化学原料药及医药中间体生产成本
《药物合成技术》课程标准
《药物合成技术》课程标准课程代码：B0301430 课程类别：专业核心课程授课学院：药品与环境工程学院学分学时：96一、课程定位与作用1.课程定位：《药物合成技术》属高等有机化学范畴，是药学专业、制药工程专业的专业基础必修课。
本课程从药物结构出发，通过反应试剂、反应条件等因素的相互作用，揭示化学转化的规律。
使学生掌握药物结构的本质和一般规律，对各种单元反应过程有系统的了解，具备必需的药物合成理论知识。
同时培养学生独立思考能力，以及在实际工作中发现问题、分析问题和解决问题的能力，并具备较强的创新精神和开拓能力。
2.课程的作用：依据国家《国家职业分类大典》中有机合成工职业群的要求，贯彻以就业为导向，以能力为本位，以职业实践为主线，以项目化教学为主体的现代职教思想，按照有机合成工的工作内容来组织课程内容，以合成岗位的生产能力为核心培养学生的实践技能，以学生完成项目为教学过程，以理论与实践一体化教学模式。
增强学生的直观体验，激发学生的学习兴趣，并建立起工作任务与岗位技能、相关理论及职业知识的练习。
使学生具备高素质劳动者和中初级药物合成专门人才所必需的药物合成技术基础知识和基本技能，为学生学习相关专业知识和职业技能、提高全面素质、增强适应职业变化的能力和继续学习的能力打下一定的基础。
3.与其他课程的关系：前导课程为药学基础，药学基础化学、无机及分析化学。
二、课程目标（一）知识培养目标1.熟悉利用卤化、烷基化、酰化、缩合、氧化、还原等方法制备药物的基本原理，及其在生产中的应用。
2.掌握常用药物合成中反应物结构、反应条件、反应方向、反应产物之间的关系；能够分析其各种影响因素对产品的影响，正确选择原料、试剂、反应条件和控制方法。
3.掌握常用的药物合成反应实验（小试、放大）操作方法，以及典型药品制备、分析方法，设备清理、维护方法；具备熟练的动手操作能力，综合运用所学知识分析、解决实际问题的能力。
4.了解典型化学原料药、医药中间体生产过程所涉及的工艺、设备、操作规程等现场知识和操作技能，以及制药企业管理方式、安全生产、环保要求等行业规范。
国家食品药品监督局药品审评中心化学药品药学研究的技术要求及常见问题分析
幻灯片9.3
性状：药物特性和质量的表征
1、外观：色泽、嗅、味、结晶形状，一般稳定性情况 2、溶解度：采用药典凡例中分等级方式,溶剂可采用
极性不同与工艺相关的(尤其精制溶剂). 3、物理常数：熔 点：范围3-4℃ ，熔矩＜2℃
比旋度：光学活性化合物的固有特性及 纯度。注意：温度、浓度对测 定影响。 药典规定：200C，589um
幻灯片4.2.1
制剂辅料的要求（药监注函568号文）
1、国家标准 （中国药典、部颁）
2、进口辅料 附进口许可证、质量标准及口岸检验报告
3、习用辅料,提供依据并制订相应的质量标准 4、特殊需要、用量较小辅料：指国外药典上收载，
国外制剂上使用过的辅料，提供依据，质量标准 和检验结果。 5、食品添加剂：提供依据，质量标准。 6、国内外未使用过辅料，按新辅料与制剂同时申报。
1、按中国药典规定进行波长校正，并报告 测定数据。
2、供试品制备： ⑴ 尽量采用易溶中性溶剂； ⑵ 发色团上存在酸性或碱性基因，化合 物可增加0.1N HCL、0.1N NaOH的水溶 液以观察吸收带移动情况。
幻灯片7.3(续)
紫外—可见吸收光谱（UV-VIS）分析要求
3、制图要求： ⑴ 录制紫外可见区的全部吸收峰，不得遗 漏，不得截止，最强吸收度不得高于1.0。 ⑵ 必要时可分段以不同浓度试样溶液录制 图谱。
幻灯片1
注册分类：
1、未在国内外上市销售的药品。 2、改变给药途径尚未在国内外上市销售的制剂。 3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药
品。 4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者
金属元素）,但不改变其药理作用的原料药及其 制剂。 5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给 药途径的制剂。 6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。
【创业故事1000例(4)】药明康德李革的故事
药明康德李革的故事成立于2000年底的无锡药明康德是李革第二次创业的产物。
1993年，李革从哥伦比亚大学化学专业博士毕业。
凭借其在攻读博士期间发明的专利技术“标记的组合化学技术”，李革获得了风险投资，在美国第一次创业，创办了一家生物医药公司。
该公司于1995年在纳斯达克上市成功。
在此过程中，李革对美国新药开发的技术和市场运作掌握了第一手经验。
1999年，李革受邀回国访问考察。
此时，国内的医药研发市场还处于初级阶段，医药研发外包业务这种商业模式在国内甚至还未为人所知，国外对国内在医药领域的知识产权指控更是层出不穷。
但已经具有医药研发技术和商业运作经验的李革敏锐的感觉到，在中国开展医药研发业务外包业务，具有人力资源和技术上的很多优势。
李革说，“在美国，新药开发的成本每年都在大幅度上升。
药品每提早一年上市销售，整个美国医药行业相当于多获利5000亿美元。
但新药开发的成功率却只有0.1％，比太空技术的成功率还低。
并且，新药开发的周期越来越长。
”导致如此低的开发成功率，“关键是人力资源的限制。
新药开发需要合成大量新的化合物。
但美国医药公司的人力资源是有限的。
像我们的副总裁陈宏伟发表了200多篇论文，几十个专利，但在美国公司时，手下只有20多人的开发团队就算不错了。
而在药明康德，他手下可以有200多人的技术团队，再加上有技术和实验室条件，大大增加了合成新化合物的能力，增加了新药开发的成功概率。
”李革说。
这种人力瓶颈是李革在美国经营其医药公司时遇到的最大障碍，这种障碍正是李革回国重新创业的最大动力。
药明康德的价值在于：“以药明康德的人力资源规模，把真正能做成药的化合物都做出来，实现了很多海外大型医药企业无法实现的能力。
”正是看中了国内的人力资源优势，2000年底，药明康德在无锡注册成立。
其中，李革以自有的知识产权和入股。
创业伊始，李革就确定了医药研发外包业务的模式，更类似于一个开放的开发平台：根据不同客户的需求，主要提供实验室研发服务，以及高级中间体和原料药的研究生产服务。
2019年国内医药中间体4-AA产量和价格分析
2019年国内医药中间体4-AA产量和价格分析
1. 医药中间体4-AA的产量分析
图表1 2016-2020年国内医药中间体4-AA产量分析
资料来源：中国医药报，海翔药业高层访谈等
4-AA（4-乙酰氧基氮杂环丁酮）是一种重要的医药中间体产品，它是生产一切“碳青霉烯”类抗生素（即“培南类”）原料药的主要原料。
目前在国内市场上销售医药中间体4-AA的主要厂商及品牌有：海翔药业、九洲药业、浙江乐普药业股份有限公司官网(原浙江新东港药业股份有限公司)、富祥药业、鲁南制药集团、浙江华海药业、武汉嘉凯隆科技、上海迈瑞尔化学、上海萨恩化学、上海新先锋药业有限公司、河南贝特尔药业有限公司、辽宁美亚制药有限公司、河北沃海医药有限公司、河北世星化工有限公司、上海阿拉丁生化科技股份有限公司、梯希爱（上海）化成工业发展有限公司、Arkpharm、J&K、Alfa、Adamas、将来试剂、TRC、安耐吉等。
近年来，以4-AA为主要原料的培
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医药行业发展概述
医药行业发展概述医药行业被誉为“永不衰落胡朝阳产业”。
医药行业分为医药工业和医药商业两大组成部分，其中医药工业包括化学制药工业、中成药工业、中药饮片工业、生物制药工业、医疗器械工业、制药机械工业、医用材料及医疗用品制造工业、其他工业八个子行业。
一、医药工业发展概述（一）发展现状1、产业规模2009年，中国医药工业累计完成工业生产总值10200亿元，同比增长20%。
比2007年15.2%有大幅回升；销售收入达9723.66亿元，同比增长33.2%；利润总额达到354.75亿元，同比增长33.2%。
中国医药产业规模逐年增加，2004年中国医药行业资产总额为4798亿元，2009年达到8569亿元。
2009年中国医药工业从重点子行业来看，中成药、生物制剂、医疗器械和卫生材料工业的增长速度高于全国平均增长水平，而化学原料药和化学制剂工业增长幅度则低于全国平均水平。
图1 2004－2009年中国医药产业规模及增长率2、产业结构目前，中国的医药工业是一个独特的结合体。
从分类的角度看，化学制药领域以仿制药为主，具有良好的生产能力，但国际竞争力比较薄弱；生物制药在整个制药产业中所占比重较小，但增速明显，发展势头良好；与其他国家相比，传统中药在整个医药产业中占有相对重要的地位。
2009年中国医药市场份额，化学原料药占21.2%，化学制剂占27.5%，中成药占22.4%，中药饮片占5.0%，生物生化制品占10.0%，医疗仪器设备占9.1%，卫生材料及用品占4.8%。
中国已成为全球第五大医药市场。
图2 2009年中国医药产业结构3、产业环境近几年中国的医药行业因为受益多项国家政策而保持着良好发展的势头，而新医改贯穿了全年中国医药行业的发展进程，这不仅使中国的医药行业在金融危机大背景萧条的情况下屹立不倒，还使中国医药产业工业总产值突破万亿大关。
虽然经历金融危机，中国的医药行业依然走在世界发展的前列。
市场环境方面，目前中国民众越来越珍爱健康，提高生活质量意识越来越强；公共卫生体系建设加快，疾病预防控制体系不断完善；农村“两网”建设，新型合作医疗制度建设日益完善。
【MBA教学案例】成江药业：创始人之间的合作裂痕如何修复？
【MBA教学案例】成江药业：创始人之间的合作裂痕如何修复？(一)摘要：本案例描述了成江药业的创始人孙加明和周云龙，从最初精诚合作到后期产生冲突的过程。
孙加明和周云龙是高中同学、大学好友，在大学毕业五年后携手共同创立了成江药业，并在最初的十年中取得了很好的发展，但从2005年开始，双方逐渐在很多问题上开始产生分歧，并最终在2010年底商议公司未来三年发展规划时暴发冲突。
面对周云龙提出的授权一人全权负责经营(另一人退出管理)的提议，孙加明不知应该如何应对：是继续平等分工合作还是由一人全权负责？如果选择继续平等分工合作，那么应该怎样做才能使周云龙与自己达成一致？关键词：合作创业，冲突，协调0 引言2010年11月10日晚十一点，成江药业位于董事长和总经理室中间的小型会议室中，董事长周云龙和副董事长、总经理孙加明分坐在会议桌的两边，双方沉默不语，现场气氛紧张。
由于孙加明和周云龙在下午召开的公司发展战略研讨会上对投资发展部提出的公司三年发展规划中的发展重点、发展方式等有不同的看法，以至于会议未能就公司未来发展战略达成基本共识。
为了消除分歧，孙加明提议周云龙晚上两个人小范围再交流一下。
在没有外人在场的情况下，两人对公司的发展从晚上6点半争论到现在，依然没有能够达成共识，双方陷入了僵局。
“我看就这样吧，既然我们对公司的发展各有各的主张，谁也说服不了谁，就用最终的结果来说话：如果你能保证今后三年公司净利润平均增长20%，那就都按你的主张由你一人来管，我退出管理；如果你做不到，那就由我来做总经理，你退出管理。
无论谁负责，如果最终没有达成目标，业绩差额部分就由谁将股份折算补偿给另一方，并将管理权转交给另一方。
你好好想想，你来选择吧。
”周云龙打破沉默，说完拿起桌上只剩几支的一包烟，走回左边董事长室，关上了门。
孙加明一脸惊愕，他没有想到周云龙会提出这样的建议。
他本来以为两人只是在公司的发展重点、发展方式上有不同的看法而已，现在看来问题不是自己想象的那么简单。
中间体、医药原料药 申报审批流程
中间体、医药原料药申报审批流程下载温馨提示:该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。
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医药、农药行业,从cmo到cdmo的转型
医药、农药行业，从CMO到CDMO的转型杨熔勇1王若青2张东生21上海赫腾精细化工有限公司 2中国农药工业协会CMO (Contract Manufacture Organization ,合同 定制生产），CM〇是指接受医药或农药公司委托，提供 化学或生物合成的原料药生产、中间体制造、制剂生产(如 粉剂、针剂）以及包装等服务的企业。
CDMO(Contract Development Manufacture Organization ,合同研发定 制生产），CDMO是指根据客户提供的化学结构进行工 艺研发、质量研究、安全性研究等定制研发工作，且在 定制研发基础上进行定制生产的企业。
与CM O仅使用 客户提供的成熟工艺进行定制生产不同，CDM O模式下 定制生产企业会更深入地参与到客户研发工作中，通过 强化自身技术能力将业务由简单的'技术转移+定制生产" 提升为"定制研发+定制生产"，从研发、采购、生产等 整个供应链深度对接，为客户提供创新性的工艺研发及 规模化生产服务，以附加值较高的技术输出取代单纯的 产能输出。
简言之，CDMO是强化版本的CMO。
目前，国内在医药、农药行业的定制CM O主要对 -些专利期内小分子化合物，委托方寻找合适的制造商，对某几步中间体或原药进行产业化生产的商业模式。
通 常CM O的上游为化工原料行业，CM O企业将基础化学 原料分类生产形成专用医药、农药的中间体、原料药和 制剂。
CM O的下游为医药、农药等终端消费行业。
1 C M O和C D M O源于全球专此化分工CM O和CDMO均是全球专业化分工催生出的一种 新型服务模式。
上世纪80-90年代，随着社会分工的专 业化，在化学合成小分子医药领域的商业模式首先发生 了革命。
随着生物化学、分子生物学、生物合成学和蛋 白质组学等各个新兴交叉学科的迅猛发展，那时新的靶 点的发现层出不穷，对那些创新型的制药企业来说，更愿意把资源往致病机理的探究、小分子化合物的筛选、临床开发和市场推广上投入，对于商业化的制造包括原 料药和制剂，更加倾向于外包，从而降低开支和成本。
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深冷机组的使用，比起液氮法降温，其环保优势也是 相当明显的。国外先进国家的药厂大都采用深冷机组制冷， 而不采用液氮蒸发制冷，原因除了成本优势外，就因为深 冷机组的使用可以大大减少了溶媒的消耗，减少了对大气 及水资源的污染。
远远高于使用液氮制冷，我们以年产7-ACA 300吨
为例（批次约900批），比较了使用液氮和深冷机组
的成本。
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液氮蒸发制冷用于7-ACA生产的工艺参数： 产量： 年产300吨 年生产批次： 900批 反应温度： -50℃ 运行时间： 8 小时/批 每批需要的费用： 8,000.00 元人民币 （每立方米液氮价格： 1000元）
每批的耗水费 Cost D=160 m 3 /h×0.3 元 /m 3 ×1+160 m 3 /
h ×10%×8 小时 ×0.3 元 /m 3 =86.40 元
8
* 循环水 使用深冷机组，每生产一批 7-ACA 的费用： Cost 深冷 = Cost A+Cost B+Cost C+Cost D=4,444.00+89.00+2,496.00+86.40 =7115.40 元 使用液氮 , 每生产一批 7-ACA 的费用： Cost 液氮 =1000×8=8,000.00 元 使用深冷机组，每生产一批 7-ACA 可以节约的费用： 8000.00 元 -7115.40 元 =884.60 元
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其它半合抗产品使用深冷机组也有相似的结论， 比如华北制药厂通过对规模为 1200吨/年的阿莫西林实际生
产过程的统计分析，得出的深冷机组与液氮降温相比：
1、 在产品收率和消耗方面，收率提高1.88%，生产溶 媒消耗降低36.1%；
2、 质量上，产品含量提高0.43%，在产品稳定性和其 他杂质等指标方面也都好于液氮降温；
业内恶性竞争短期内无法缓解。近几年外 资、民资纷纷跻身原料药生产行业,加之重 复建设,造成原料药市场特别是抗生素市场 供求严重失衡,这些更加加剧了原料药生产 企业间的恶性竞争。那么，原料药企业如 何面对这样的挑战呢？除了国家在宏观上 的调控和行业的自律外，企业自身如何建 立成本优势，仍然会是一个企业生存发展 的关键.
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根据上述的计算方法，随着深冷设备实际使用年限 的增加，如下列图表所示，深冷机组的费用逐年下降。
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可见，即使深冷机组只使用二年即报废， 所需费用仍然低于使用液氮的费用 ,每生产 一批7-ACA即可降低生产成本884.60元， 两年（生产1800批）生产7-ACA的总成本 可以降低1,592,280.00元。如果使用深冷 机组十年，总成本的节约可达4000万元， 是非常可观的。
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以 7-ACA生产（年产300吨）为例，讨论如何降 低化学原料药及医药中间体生产的成本
化学原料药及医药中间体的生产中许多合成反应
是需要在低温下进行的，将反应物料降温到要求的特 定低温，通常采用的降温方法有液氮法或使用深冷设 备降温法。
对于一些液氮使用量较大的低温反应，如 7-
ACA的低温反应，使用深冷的所产生的经济效益要
化学原料药及医药中间体生产的 成本及环保压力应对策略
------深冷机组的应用
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中国是世界上第二大原料药生产国和主 要出口国，目前我国医药企业生产的化学 原料药及中间体达 1300多个品种，年产总 量超过80万吨，产量约占世界原料药市场 份额的22%，其中近50%的产量是出口到 国外市场的，占全球原料药贸易额四分之 一左右。2003年，我国原料药的出口额达 到近30亿美元。应该说医药化学原料药生 产是当前我国医药工业中最具活力和国际 竞争力的行业。
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深冷机组用于 7-ACA生产的工艺参数： 单台深冷机组的制冷量： 24万大卡/时 蒸发温度： -70℃ 单台机组的装机功率： 520kw 单台机组的循环水量： 160m 3 /h 运行时间： 8 小时 需要的深冷机组： 2台0 元 人民币 7
1． 暂且假定深冷机组的使用年限为二年，即生产1800批7ACA即报废 （实际深 冷机组的使用年限远不止两年），每生产一批7ACA，使用深冷机组的费用由 以下组成： 每批所承担的设备折旧费用（ 2 年折旧） CostA=4,000,000.00×2÷1800=4,444.00 元 机组维护费用 年维护费用（设备总价的 2% ）： 4,000,000.00×2×2%=160,000.00 元 每批的维护费用 Cost B=160,000.00÷1800=89.00 元 每批的耗电费 Cost C=520KW×2×8 小时 ×0.5 元 / 度 ×60%=2,496.00 元
参考自《中国行业研究网》的《化学原料药及医药中间体生产环保压力应对策略》研究报告 14
谢谢参阅
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然而， 2004年对中国的原料药生产企业 而言，却是压力重重、极不平常的一年。 在这一年里，原料药生产企业面临的困难 接踵而来，原材料价格在上升，能源交通 成本不断上扬，出口退税率下调，环保成 本逐渐加大，印度政府对中国青霉素工业 盐一度发出进口禁令，国内市场价格不断 走低。
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放眼未来，行业竞争的加剧仍然将使 原料药产品的价格大战硝烟滚滚 ,传统优势 原料药的产品价格 很可能将会继续下降，