原料药中的杂质研究
原料药中杂质的控制与案例分析--中国药品生物制品检定所
药品质控RP-HPLC方法
上市后（仿制）药品
– 分析方法的有效性 – 分析方法的最优化 – 分析方法的耐用性 新药研发 – 如何确定分离对象
抗生素室
基于实验设计理念的HPLC方法优化理论
JPBA，2009, 49(5): 1192–1202
抗生素室
洛伐他定和辛伐他定有关物质HPLC分析方法的优化
抗生素室
杂质分析方法的选择
方法互补原则
– 了解不同方法间的相关性
所有的分析方法必须进行验证
（validation)
抗生素室
药品质控RP-HPLC方法
上市后（仿制）药品
– 分析方法的有效性 – 分析方法的最优化 – 分析方法的耐用性 新药研发 – 如何确定分离对象
抗生素室
所有的杂质在所选择的RP-HPLC
抗生素室
5. 发生在R3取代基的反应
O R1 HN N O O S CH2OCOCH3 COOH R1 HN N O S CH2OH COOH O R1 HN N O O S CH2 O
当3位碳上的取代基为乙酰氧甲基时，易脱去乙酰基，形成 脱乙酰基降解物。在加热、酸性等条件下，可进一步进行分 子内部环和，此时生成的主要降解产物为内酯。
8
0.100%
U2 9 10 8 U2 9 10
0.050%
杂质2、杂质4是与光照稳定性密切相关的杂质
抗生素室
如何合理的对原料药中的杂质 进行报告和控制？
依据合成/降解反应机理，鉴别可能杂质！
全过程跟踪杂质在合成工艺中的变化！
抗生素室
杂质控制方法
直接测定
– 色谱法 »HPLC »TLC »HPCE »GC 间接测定 »溶液的颜色检查
原料药杂质研究思路和方法
原料药杂质研究思路和方法咱就说这原料药杂质研究啊，那可真是个大学问呢！就好像咱过日子，家里边儿总会有些边边角角的小零碎要收拾。
这原料药里的杂质不就是那些小零碎嘛！你想想看，原料药那可是要做成药去治病救人的呀。
要是杂质没研究清楚，那不就跟做饭盐放多了或者放少了一样，那做出来的药能靠谱吗？咱可不能让病人吃了不靠谱的药呀，那不是害人嘛！研究这原料药杂质，首先咱得搞清楚都有啥杂质。
这就好比你去一个新地方，得先知道那地方都有啥人啥景儿。
咱得用各种办法，把那些隐藏起来的杂质都给揪出来。
这可不是件容易事儿啊，得细心再细心。
然后呢，还得搞清楚这些杂质是咋来的。
是生产过程中不小心混进去的呀，还是原料药自己就带着的呀。
这就像你家里的灰尘，你得知道是从窗户缝里进来的，还是你自己从外面带回来的。
只有知道了来源，才能想办法去解决呀。
再说说这杂质的量，多了少了都不行。
就跟做菜放调料一样，多一点太咸，少一点没味。
咱得精确地去测量，看看这杂质到底有多少，是不是在安全范围内。
还有啊，这些杂质对原料药的性质和药效有没有影响呢？这可太重要啦！要是有影响，那可不得了，得赶紧想办法解决掉。
不然这药做出来，效果不好，那不就白瞎了嘛。
咱研究杂质的时候，就像是个侦探，一点点去寻找线索，去解开谜团。
有时候可能会遇到很难搞的杂质，就跟遇到一个狡猾的小偷一样，得费好大的劲儿才能抓住它。
你说要是不重视这原料药杂质研究，那后果得多严重啊！咱不能拿病人的生命开玩笑呀。
所以啊，咱得好好对待这个事儿，认真研究，把杂质都搞清楚，让原料药干干净净的，做出的药才能让人放心。
总之，原料药杂质研究可不是闹着玩的，这是关乎人命的大事儿。
咱得认真对待，不能马虎。
只有这样，咱才能做出安全有效的药，让病人能快快好起来呀！这就是我对原料药杂质研究的看法，大家觉得呢？。
新原料药中的杂质研究指南
新原料药中的杂质1. PREAMBLE 序言本文件旨在为化学合成的新原料药（这些新原料药尚未在任何地区或成员国注册）在注册申请时，对其杂质的含量和界定的申报提供指导。
本报导原则不适用于临床研究期间所用的新原料药。
本文件不涵盖生物／生物制品、肽、寡聚核苷酸。
放射性药物、发酵和半合成产品、草药以及来源于动、植物的粗制品。
新原料药中的杂质分两个方面阐述：化学方面：包括对杂质的分类和鉴定、杂质生成、规范中杂质的检查项目以及对分析方法的简要讨论。
安全性方面：对用于安全性研究和临床研究的新原料药批次中不存在或含量很低的那些杂质的界定的指南。
2. CLASSIFICATION OF IMPURITIES 杂质的分类杂质可分为下列类型:•有机杂质（与工艺和药物有关的）•无机杂质•残留溶剂有机杂质可能会在新原料药的生产过程和（或）储存期间有所增加。
这些杂质可能是已确定的或者是未确定的、挥发性的或者非挥发性的。
它包括：•起始物•副产物•中间体•降解产物•试剂、配位体、催化剂无机杂质可能来源于生产过程，它们一般是已知的和确定的。
包括：•试剂、配位体、催化剂•重金属或其他残留金属•无机盐•其他物质（例如：过滤介质、活性炭等）溶剂是在新原料药合成过程中用于制备溶液或混悬液的有机或无机液体，由于它们一般具有已知毒性，故容易选择控制方法（见ICH指导原则Q3C残留溶剂项下）。
不包括在本文件中的杂质为：（1）外源性污染物（不应该存在于新原料药中，可以用GMP来控制）；（2）多晶型；（3）对映体杂质。
3. RATIONALE FOR THE REPORTING AND CONTROL OF IMPURITIES杂质报告和控制的说明3.1 Organic Impurities 有机杂质申报者应对新原料药在合成、精制和储存过程中最可能产生的那些实际存在的和潜在的杂质进行概述。
该描述应建立在对合成所涉及的化学反应、由原材料引入的杂质及可能的降解产物进行合理地、科学地评估的基础上。
ICHQ3导读：杂质研究
ICHQ3导读：杂质研究ICH Q3 是⼀个⾮常重要的章节，主题关于杂质研究，在⼯艺研究中恐怕也是被穷根究底熟读千遍的指南之⼀。
本篇作为ICH导读序列之⼀，仅对其进⾏笼统的概括，正如我们反复强调的'每⼀个指南都需要结合具体实例去深⼊学习'。
⼀、⾸先，我们来明确⼏个名词解释：1、杂质（Impurity）：存在于新原料药中，但其化学结构与新原料药不⼀样的任何⼀种成分。
新药制剂中除了原料药或赋形剂以外的任何其他成分。
杂质可分为下列类型：（1）有机杂质（与⼯艺和药物结构有关的）有机杂质可能会在新原料药的⽣产过程和/或储存期间有所增加。
这些杂质可能是结构已鉴定的或者是未鉴定的、挥发性的或者⾮挥发性的。
包括：起始物、副产物、中间体、降解产物、试剂、配位体、催化剂（2）⽆机杂质⽆机杂质可能来源于⽣产过程，它们通常是已知的和结构已鉴定的，包括：试剂、配位体、催化剂重⾦属或其他残留⾦属⽆机盐其他物质（例如：过滤介质、活性炭等）（3）残留溶剂溶剂是在新原料药合成过程中⽤于制备溶液或混悬液的有机或⽆机液体，由于他们⼀般具有已知毒性，故较易选择控制⽅法（见ICH指导原则Q3C残留溶剂项下）。
（4）不包括在本⽂件中的杂质为：外源性污染物：不应该存在于新原料药中，可以⽤GMP来控制的；多晶型；对映异构体杂质。
2、杂质的限度（1）报告限度（reportingthreshold）：为⼀限度，⾼于此限度的杂质需报告其含量。
即Q2B中的“报告⽔平”（reportinglevel）。
（2）鉴定限度（Identified threshold）:为⼀限度，⾼于此限度的杂质需鉴定其结构。
（3）界定限度（Qualificatedthreshold）：为⼀限度，⾼于此限度的降解产物需界定其安全性。
***报告限、鉴定限和界定限的异同之处：相同：都是表⽰杂质限量的数据。
不同：（1）对应的本质不⼀样，报告限的含义是需要报告超限杂质的含量以及总杂含量，鉴定限的含义是需要鉴定超限杂质的结构，界定限的含义是需要界定超限杂质的安全性。
原料药质量研究的一般内容
原料药质量研究的一般内容前言原料药是药品生产中最重要的环节之一，其质量影响着最终药品的质量和安全性，因此原料药质量研究显得极为重要。
本文将介绍原料药质量研究的一般内容。
原料药质量研究的内容原料药质量研究主要包括以下方面：物理性状物理性状指的是原料药的外观、形状、颜色、气味、味道、相对密度、熔点、沸点等性质。
对于不同的原料药，其物理性状也有所不同。
研究物理性状可以为原料药的制定质量标准提供参考，并为质量控制提供依据。
纯度检测纯度是指原料药中所含的目标化合物在总量中所占的比例。
纯度检测方法包括色谱法、比较法、光谱法等。
纯度检测是衡量原料药质量的重要指标之一，其结果对于制定质量标准和质量控制都至关重要。
含量测定含量测定是指测定原料药中的目标化合物含量的方法。
含量测定较为常用的方法包括滴定法、重量法、吸收光度法、荧光法等。
含量测定是判定原料药质量的重要内容之一，它直接影响到药品的有效性和安全性。
杂质检测杂质是指原料药中除目标化合物外的其他化合物。
杂质对药品的质量和安全性都有着深刻的影响。
常用的杂质检测方法包括色谱法、荧光法等。
杂质检测是保证原料药质量的重要手段之一。
剂型特性研究原料药在药品生产过程中与其他药物和辅料混合，形成了药品的剂型。
剂型特性包括药品的外观、PH值、颗粒度、溶解度等，对于保证药品的有效性和安全性都具有重要的意义。
剂型特性研究需要根据不同的药品，进行针对性的研究和测试。
原料药质量研究是药品生产过程中至关重要的一部分，各项研究内容都具有重要的意义。
通过对原料药质量的研究，可以为制定药品的质量标准、确保药品的有效性和安全性、提高药品生产的效率等方面带来极大的帮助。
对原料药中杂质的研究
对原料药中杂质的研究在新药研究过程中，对杂质的研究愈发引起国内外的高度重视。
ICH及国家食品药品监督管理局均颁布了相应的指导原则，国内外的药典也从专业角度对杂质进行界定。
故杂质研究在药物药品研究中所占的比例日益增大。
文章在概述了原料药中杂质的基础上，重点阐述了杂质的分类及其合理的限度、分析方法与建立标准，旨在阐述其在原料药质量控制中的重要性。
标签：原料药；杂质；分类；限度药物杂质关乎药物在临床使用的安全性以及药品特性的稳定性。
为确保其安全，必须对药物中所存在的杂质进行充分的分析和研究，并加以控制。
1 杂质概述原料药（化学药物）中所含的杂质，按照《化学药物杂质研究技术指导原则》定义是指任何影响药物纯度的物质，是药物中存在的无治疗作用、或影响药物的稳定性和疗效、甚至对人体健康有害的物质，从其化学结构来分析是与新原料药存在差异的某种成分。
简言之，它是存在于某一新原料药中任何影响药品纯度的物质。
药品在其生产和储存过程中都会产生杂质，主要有工艺杂质、降解产物、异构体和残留溶剂等，一定要对这些杂质进行量的控制和质的研究。
同时，理应具体问题具体分析，结合实际分析厘定出能如实反映新药品中所含杂质的检查控制条目，以保证药品的安全有效。
一般来讲，普通的原料药检查项目通常应从其安全性、有效性和纯度三个方面来考虑。
对药物所含杂质进行检查既可保证用药的安全、有效，同时也为生产、流通过程的质量保证和企业管理的考核提供依据。
2 杂质的分类2.1 无机杂质无机杂质主要来源于原料药制备的过程中，具有已知性和确定性。
具体包括试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐、其它杂质。
2.2 有机杂质有机杂质，也叫做有关物质。
它主要涉及生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，试剂、配位体、催化剂以及贮藏过程中的降解产物等。
这是药品质量研究中至关重要的一项，其中它的含量是直接体现药品纯净度的衡量指标。
基于药品本身安全性及后期药品生产实际情况的考虑，必须对药品的纯度进行高规格的要求，在药品研制过程中允许可控范围内的无害的或低毒的共存物，但有毒杂质必须有个严格的控制。
苯巴比妥原料药中的两个杂质及其含量测定
Ａｂ ｔ ａ ｔ ｗｏ ｉ ｕ ｉ ｅ ｅ ｅ ｉｏ ａｅ ｙ ｓ ｐ ｒｔｏ ｈ ｏ ａ ｏ ｒ ｐ ， ｈ ｓｓｒ ｔ ｒ ｅｅ ｉ ｅ ｔ ｅ ｈ ｏ ｇ Ｓ ａ ｄ Ｉ ｓ ｒ ｃ ：Ｔ ｍｐ ｒｔ ｓｗ ｒ ｓ ｌｔｄ ｂ ｅ ａａ ｉ ｎ ｃ ｒ ｍ ｔ ｇ ａ ｈ ｔ ｉ ｔ ｉ ｕｃｕ ｅ ｗ ｒ ｄ ｎ ｉ ｄ ｔ ｒ ｕ ｈ Ｍ ｎ Ｒ Ｔ ｅ ｉ ｕ ｉ ｅ ｎ ｐ ｅ ｏ ａｂｉ ｌ ｅ ｅ ｉ ｆ ｈ ｍｐ ｒｔ ｓ ｉ ｈ ｎ ｂ ｒ ｔ ｒ ｉ ａｗ
２１ ０ ０年 第 ７期
第 ３ 卷 总第 ２ ７ ７ ０ 期
“ ｊｄｈ ｍ． １ ｗ ｃ ｅ Ｃ Ｔ ｇ ＯＩ
９ ５
厘霍
苯 巴 比妥原 料 药 中的 两个 杂质 及 其 含 量 测定
孙 艳 华 ，徐 英 ’， 韩勇 一 。 ，黄桂华 （ ．山东 大 学 药学 院 ， 山东 济 南 ２ ０ １ ；２．山东新 华 制 药研 究院 ，山东 淄 博 ２ ５０ ） １ ５０ ４ ５０ ５
苯 巴 比妥 是 一 种 非常 重 要 的 丙 二 酰 脲 类 药 物 ， 床 上 主 要 临 用 于 镇 静 催 眠 、 抗 惊 厥 ，最 近 也 有 更 多 应 用 报 道 Ｊ 化 学 原 。 料 药 中 的杂 质 研 究 对 于 药 物 质 量 控 制 的 意 义 是 非 常 重 大 的Ｉ 。 气相 色 谱法 是 测 定 苯 巴比 妥药 物 的常 用 方法 。实验 采 用 Ｊ Ｇ — Ｓ方 法对 苯 巴 比妥 Ｉ ＣＭ ｐ的杂 质 进 行 研 究 ， 发 现 其 含 有 两 个 杂 质 。 通 过 ＭＳ检 索 、柱 色 谱 分 离 制 备 、Ｊ 分 析检 索 确 定 其 Ｒ 结 构 。试 验 还 通 过 ＧＣ法 对 这 两 个 杂 质 进 行 定 量 测 定 。关 于 苯 巴比 妥 中杂 质 的 研 究 未 见 文 献 报 道 。
药物中的杂质分析-杂质的来源和分类
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 药物中的杂质分析-杂质的来源和分类药物中的杂质分析- - 杂质的来源和分类为了保证 APIs 及制剂的质量，必须在工艺开发、优化和工艺转化中必须仔细监控杂质。
法规和国际指导原则更加关注原料药中杂质的分离、鉴定和控制。
在本文的第一节，作者以具体实例列举了不同类型杂质和不同来源杂质的情况。
Definitionand sources of impurities 杂质的定义和来源不纯物可定义为目标成分与外来物的混合物或本身劣质的物质。
往往是最终的制备工艺对原料药的成本具有重大影响。
产量、物理特性、化学纯度是 API 生产、制剂处方、制剂生产中需要重点考虑的地方。
作为新药申请的一部分，申请人必须向 FDA 提交原料药和制剂的生产和过程控制。
如果生产批次不符合纯度和杂质质量标准要求，制造商必须进行返工，这不但会消耗原料药和其他资源，还会耽误其他批次原料药的生产，代价很高。
杂质的来源和类型可以通过原料药的生产工艺流程图来进行分析。
杂质的形成与生产工艺的每个阶段相互关联，如图 1 所示。
简而言之，任何影响原料药或成品纯度的物质都被可认为是杂质。
1/ 11杂质有各种来源，通常包括：起始原料（S）、中间体，倒数第二步中间体、副产物、转化产品、相互作用产物，有关物质、降解产物和互变异构体。
Startingmaterial(s) 起始物料图图 1 1 ：s APIs 和成品杂质形成路径的示意图监管机构一直期望对用于生产 APIs 的起始物料中的杂质进行控制(1)。
API的起始物料可以是原料、中间体、或用于生产 API 及作为 API 重要结构部分的 API。
API的起始物料通常有确定的化学性质和结构(2)。
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原料药中的杂质研究
摘要：本文概述了原料药中杂质，重点阐述了杂质的分类，并制定合理的限度，分析方法与建立标准指出了其在原料药质量控制中的重要性。
关键词：原料药杂质分类限度
在新药研究中，国内外对杂质的研究越来越被重视，ICH及国家食品药品监督管理局都相继发布了杂质研究的指导原则[1，2]，国外药典及中国药典[3]也对杂质进行了相应专门的规定，对于企业来讲，报批新药中杂质研究也越来越被重视，杂质研究的越透彻，被审评通过的几率就相对增加，因此杂质研究在药品药品研究中的比重也越来越大。
一、杂质概述
杂质指其化学结构与新原料药不一样的任何一种成分，也即对存在于某一新原料药中的已知或未知杂质情况的描述任何影响药品纯度的物质均称为杂质。
一般来讲普通的原料药检查项目通常应考虑安全性、有效性和纯度三个方面的内容。
药品按既定的工艺生产和正常贮藏过程中可能产生需要控制的杂质，包括工艺杂质、降解产物、异构体和残留溶剂等，因此要进行质量研究，并结合实际制订出能真实反映药品质量的杂质控制项目，以保证药品的安全有效。
二、杂质的分类
1.无机杂质[3]
无机杂质主要来源于生产过程，它们一般是已知的和确定的。
包括：试剂、配位体、催化剂，重金属或其他残留金属，无机盐及其他物质（例如：过滤介质、活性炭等）。
此项检查一般为重金属检查，灼烧残渣，阴离子检查。
2.有机杂质（也称有关物质）：
主要是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，试剂、配位体、催化剂以及贮藏过程中的降解产物等。
有关物质研究是药品质量研究中关键性的项目之一，其含量是反映药品纯度的直接指标。
对药品的纯度要求，应基于安全性和生产实际情况两方面的考虑，因此，允许含限定量无害的或低毒的共存物，但对有毒杂质则应严格控制。
毒性杂质的确认主要依据安全性试验资料或文献资料，与已知毒性杂质结构相似的杂质，亦被认为是毒性杂质。
3.有机溶剂残留，干燥失重和水分
此三项为原料药常规的检查项目。
由于某些有机溶剂具有致癌、致突变、有害健康、以及危害环境等特性，而且有机溶剂残留亦在一定程度上反映精制等后处理工艺的可行性，故应对生产工艺中使用的有机溶剂在药品中的残留量进行研究，进行方法学研究并控制限度。
含结晶水的药物通常测定水分，再结合其他试验研究确定所含结晶水的数目。
质量研究中一般应同时进行干燥失重检查和水分测定，并将二者的测定结果进行比较。
4.晶型
许多药物具有多晶型现象。
因物质的晶型不同，其物理性质会有不同，并可能对生物利用度和稳定性产生影响，故应对结晶性药物的晶型进行考察研究，确定是否存在多晶型现象；尤其对难溶性药物，其晶型如果有可能影响药品的有效性、安全性及稳定性时，则必须进行晶型的研究；对于具有多晶型现象的药物，应确定其有效晶型，并对无效晶型进行控制。
5.异构体
异构体包括顺反异构体和光学异构体等。
由于不同的异构体可能具有不同的药效或生物有效性，甚至产生相反的药理活性，因此，必须作不同异构体的检查。
具有顺、反异构现象的原料药应检查其异构体。
单一光学活性的药物应检查其光学异构体，如对映体杂质检查。
6.微生物限度
供注射用的原料药（无菌粉末直接分装），必要时检查异常毒性、细菌内毒素或热原、降压物质、无菌等。
三、杂质控制的限度
杂质控制是化学药品质量控制的一项重要内容，杂质控制是化学药品质量控制的一项重要内容，研究的总体原则是在分析杂质谱的基础上，建立有效控制方法并制定合理限度。
杂质谱的分析主要是基于药物的合成工艺及可能的降解途径；分析方法的建立要重点关注方法的专属性和定量的准确性；杂质限度的确定主要是基于安全性和生产可行性。
1.杂质限度
杂质限度的确定主要是基于安全性和生产可行性来考虑，单个的或某些已明确的杂质含量在这个限度水平下是可以确保生物安全性的。
企业应对所选定的杂质限度提供包括安全性研究在内的理由，对于一个通过充分的安全性研究和临床研究的新原料药，其中任何一个杂质的水平即被认为是已经通过界定了的。
对于是动物和/或人体中的重要代谢物的那些杂质，也认为已通过界定。
杂质的界定限量（水平）如果高于药物实际所含的杂质量，则同样可以根据对已完成的安全性研究中使用药物中的实际杂质量来判断其合理性。
建立认可标准不能高于经安全资料界定合理的水平，并且必须与生产工艺和分析能力所能达到的水平一致。
如果没有安全性方面的问题，杂质认可标准应根据拟上市生产的新原料药批次测定的数据来建立，并应为常规生产和分析上的正常变异及药物的稳定性特性留有足够的余地。
如果可获得的数据不能界定某一杂质拟定的认可标准，而且当该认可标准超过了ICH所列的界定限度时，则必须进行进一步的研究，临床研究去获得必要的数据。
2.杂质限度的说明
对于那些具有特殊功效或产生毒性或为预料到的药理作用的杂质，其分析方法的定量限或检测限度必须与该杂质应被控制的量相当，并力求鉴定他们。
对于未鉴定的杂质，所使用的检测方法和确定杂质量时所采用的假设应予明确说明。
特定的未鉴定的杂质应采用适当的方法描述标记
3.分析方法
可用各种技术测定有机杂质的含量，现在一般采用HPLC法。
并且该方法是经过论证并适用于杂质的检测和定量。
如果只需经过验证和论证，可以使用较低精度的技术（如薄层色谱法）。
4.对于某些药物，可以根据科学原理并考虑药物的类别和临床经验，对其杂质界定限度进行适当调整。
例如，某些杂质在一些药物中或治疗类别中已证明与病人的不良反应有关，则该杂质的界定是非常重要的。
在这种情况下，应制订更低的界定限度；反之，对安全性的顾虑比通常情况小，那么这些药物的界定限度可以高一些；如果杂质具有特殊毒性，可以采用较低的限度，对限度的改变应具体情况具体对待。
四、小结
杂质研究是药品研究的一项重要内容，贯穿于药品研发的始终，伴随着对药品研发规律的认知、质量源于设计理念的不断拓展及新技术、新方法的不断涌现，杂质研究必将会有新的突破。
在进行药物研发时，应根据实际情况采取合理的方法对杂质进行考察，在考察过程中，应考虑来源、生产工艺等因素对药物安全性、有效性的影响，并有针对的进行控制。
参考文献
[1]国家食品药品监督管理局. 药物研究技术指导原则（2006年）[S]. 2006年版. 北京：中国医药科技出版社，2006：17- 28.
[2]国家药典委员会.中华人民共和国药典[S]. 2010年版.二部.北京：中国医药科技出版社，2010：204-206
[3]ICH杂质指导原则《Q3a新原料药中杂质的要求》。