杂质研究及案例分析
SFDA化学药物杂质研究的技术指导原则
在药品的研发、生产和储运过程中，应采取有效的控制措施，确保杂质的产生和存在符 合限量标准要求。
03
杂质研究技术指导原则
杂质检测方法择与验证
总结词
杂质检测方法应选择灵敏度高、专属性 强、操作简便的方法，并经过验证确保 准确可靠。
VS
详细描述
根据待测杂质的性质和含量，选择合适的 检测方法，如高效液相色谱法、气相色谱 法、质谱法等。验证方法时应考虑方法的 线性、灵敏度、特异性、重现性、稳定性 等因素，确保其能够准确测定杂质含量。
通过文献调研、生产过程分析等手段，确定 可能存在的杂质。
杂质分离与纯化
采用合适的分离与纯化技术，如色谱法、沉 淀法等，将杂质从主成分中分离出来。
杂质鉴定
通过理化性质、光谱分析等方法，对杂质的 化学结构进行鉴定。
杂质安全性评估
根据杂质的结构和性质，进行毒理学、药理 学等方面的安全性评估。
研究数据记录与报告撰写规范
SFDA化学药物杂质研究的技 术指导原则
• 引言 • 化学药物杂质概述 • 杂质研究技术指导原则 • 杂质研究流程与规范 • 案例分析与实践应用 • 总结与展望
01
引言
背景介绍
化学药物杂质研究是药品研发和生产 过程中的重要环节，对于保证药品质 量和安全性具有重要意义。
随着制药行业的发展和监管要求的提 高，对化学药物杂质研究的规范化和 标准化需求日益凸显。
案例二：某抗生素药物杂质研究
总结词
多角度探究，综合评估
详细描述
针对某抗生素药物，对其杂质进行了多角度探究，包括 杂质的结构、性质、分离分析方法等。同时，结合临床 用药安全性和生产质量控制要求，对杂质的限量进行了 综合评估，为药品注册和生产提供了科学依据。
CDE培训课件杂质研究及案例分析课程
限度实验：至少应关注和验证专属性、检测限、耐用性
充分的方法验证
专属性研究
原料药合成中间体、粗品等的分离度考察 原料药及其制剂的强制破坏实验 制剂的辅料干扰实验 杂质加入实验 和药典方法或经论证的其它方法进行比较 峰纯度检查（二极管阵列检测、质谱检测）
前提：被仿品的杂质已得到充分研究，安全性已得到
论证
仿制药杂质研究的特点
杂质对比研究结果分析
杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定 限度的新杂质；各杂质含量不超过被仿品
——试制品的杂质控制达到了研究目标 杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定
限度的新杂质；但已知杂质含量超过了被仿品 ——改进工艺，降低杂质含量
..\..\化学药品指导原则\化学药物杂质研究技术指导原则.pdf
例：盐酸帕罗西汀
F
O
O
N , HCl , 1/2H2O
O
EP、USP收载，列出7个已知杂质A-G
HPLC法：控制杂质A（去氟物）0.3％，其它单一杂 质0.1%，总杂质不得过0.5％
手性HPLC控制杂质D（对映异构体）不得过0.2％
以EP标准中的检验方法及限度为参考依据，进行必要的方法 验证
试制样品杂质检查结果符合EP标准要求，无超过鉴定限度的 其它杂质——达到研究目标
若杂质谱与EP标准一致，但杂质量超过限度要求——完善工 艺（精制：优化工艺参数；控制起始原料及中间体质量）
出现超过鉴定限度（0.1％）的新杂质——鉴定结构，分析原 因，修改完善工艺，降低杂质量至0.1％以下。
HPLC法实验结果
杂质达7％以上
方法的比较研究显示，TLC法不适于本品的有关物质检查
ICHM7致突变杂质专题上：分类、控制策略、调查案例
ICHM7致突变杂质专题上：分类、控制策略、调查案例杂质分类2006年文献报道的杂质分类2017年ICH M7文件杂质分类ICH M7文件翻译稿两个文件非常相似：把需要评估的杂质分成5类，ICH M7翻译稿更直观，包含了拟定的控制策略。
两个文件的最大区别是（红色方框）：早期采用Genotoxic（遗传毒性），后期ICH M7采用Mutagenic（致突变性）。
细读上述分类，随着毒性杂质的研究，一些分类的细节问题随之暴露，例如：有致突变性无致癌性？有致癌性无致突变性？无警示结构，致突变性未知，致癌性未知，定为5类有风险吗？1：遗传毒性杂质（GTIs）和致突变杂质（MI）有什么区别？遗传毒性杂质（Genotoxic Impurities，GTIs），包含致突变杂质和致染色体畸变的非致突变杂质。
致突变杂质（Mutagenic Impurities）指在较低水平时也能直接引起DNA损伤，导致DNA突变，从而可能引发癌症的遗传毒性杂质。
致突变性(Mutagenicity)通常由标准的细菌回复突变试验（Ames试验）结果判定。
一般非致突变机制的遗传毒性杂质以一般杂质水平存在时，通常可忽略其致癌风险。
ICH M7文件关注的是致突变杂质，不是遗传毒性杂质。
2：有警示结构的杂质就一定是致癌性或者致突变杂质吗？ICH M7文件杂质分类第五类，有警示结构但是有数据证明无致突变性和无致癌性。
以香芹酮（α,β-unsaturated ketone，CAS：2244-16-8）为例：含有警示结构，其致突变性测试是阴性，致染色体畸变性测试是阳性，无致癌活性。
属于Class 5分类。
3：没有警示结构的杂质就不是致癌性或者致突变杂质吗？以二乙醇胺（CAS：111-42-2）为例：无警示结构，但有致癌数据，属于Class 1。
硼酸酯类和硼酸类，无警示结构，无致癌数据，但是部分化合物致突变性显示阳性，属于Class 2。
无警示结构，致突变性未知，致癌性未知，定为5类是有风险的，需要进行(Q)SAR预测或者Ames测试去降低风险。
药物(原料药和制剂)开发不同阶段杂质研究和控制策略
药物（原料药和制剂）开发不同阶段杂质研究和控制策略全面地了解和控制杂质是药品研发注册的一项重要期望。
在药物开发过程中，为获得确保患者暴露于杂质时的安全性的必要信息，对杂质（实际存在或潜在）的研究通常是阶段性的。
本文讨论了药物开发过程中杂质研究的阶段性目标、监管机构对于各阶段研究内容的期望以及各药企的常规做法。
化学合成原料药的杂质研究主要包括工艺杂质，如中间体、副产物、遗传毒性杂质、残留溶剂和元素杂质。
强制降解试验常用于研究原料药和制剂的降解杂质。
本文讨论了药物开发不同阶段开展强制降解研究的目的和程度。
1、化学原料药—工艺杂质1.1 有关物质在临床试验前首先需进行安全性研究，在这种情况下，有关物质（即与药物结构相关的工艺杂质或降解产物）通常可以控制在毒理学关注的最低阈值以下，或确认毒理学合格。
早期临床试验暴露时间短，并且试验过程中对受试者或患者监控严密，均降低了杂质引起安全性问题的风险。
早期临床试验阶段的杂质限度，通常根据毒理学研究过程中在受试对象上观察到的安全水平制定。
随着临床试验暴露量的持续发展和变更，杂质限度可能会随之变化。
一些公司在早期研究阶段选择使用ICH鉴定限和质控限。
Teasdale等人最近基于药物暴露于患者的总体毒性考虑，提出了更宽泛的限度要求。
药物开发创新与质量国际联盟(International Consortium for Innovation and Quality in Pharmaceutical Development,简称IQ Consortium)工作组提出的鉴定限和质控限是ICH Q3的三倍，该限度可作为早期阶段质量标准的限度或作为内部警报限度。
对于提交注册或开发到3期临床阶段的药物，务必需符合ICH限度要求。
原料药合成过程中使用的起始原料、中间体、试剂、催化剂和溶剂均是明显的潜在杂质。
在合成路线中距终产品的距离（即步骤数）通常与潜在杂质被清除的可能性相关。
商业化的合成路线被确认后，需开展杂质清除和衍生研究，以确定工艺控制的关键点。
质量事故案例分析
质量事故案例分析1、[异常情况]:A胶囊在充填好质量部门检验时,发现胶囊中混有性状不同的药粉,经检验为另外品种的药粉..[调查结果]:胶囊填充时，胶囊充填机附属吸尘器出了故障，维修人员检修后能运转便交付操作人员使用，操作人员用了一段时间发现没有吸尘效果，原来是吸尘器反转，且将一些积累在吸尘器中的别的品种的药粉吹入充填的胶囊中，操作人员让维修人员反转的吸尘器改正后，继续生产，未能发现对产品质量的影响[分析改进]:1.维修人员未能正确履行维修职责,修理完后没有进行认真检查,虽然吸尘器能动,却是反转!所以说并没修好.2.机器维修之后没有验收程序,或者说有这个程序没有执行.机器的维修哪怕只是换一个插头(本案例就是插头接线反了)也应该有严谨的验收程序.3.机器维修好以后,重新开机时,监控的频次和范围应相当于新开机时.2、[异常情况]:某药液pH不均匀，且有色差现象。
[调查结果]:配药过程中NaOH未按要求配置成10％溶液后加入，操作工直接将NaOH投入调节pH，导致底部药液pH偏高，颜色发黄。
[分析改进]:加强工艺监督，按照工艺需要调节pH的品种由QA监督调节。
3、[异常情况]:某颗粒剂铝塑复合袋密闭不严,稍加挤压即开口。
[调查结果]:热封过程中前一卷铝塑复合膜用完后,更换同一厂家的复合膜后未重新调整热封压力及温度,结果因两卷复合膜厚度有差异导致未完全热封。
[分析改进]:国产的铝塑复合膜质量的均匀性还不是很好,以后每换一卷都要重新检查热封压力及温度是否符合要求。
另外，除了定时检查外，每换一卷都要重新检查热封压力及温度是否符合要求。
4、[异常情况]:放错了说明书，把其它品种的说明书放到了该品种。
[调查结果]:做完前面一个品种后没有没有彻底清或没有按要求管理好说明书。
[分析改进]:清场后要认真检查，做到清场后应无上批遗留物。
说明书应做到专人发放。
5、[异常情况]:输液盐、糖花盖[调查结果]:灭菌温度异常[分析改进]:将F0值修正后结果满意6、[异常情况]:某颗粒剂两批颗粒颜色有明显差异[调查结果]:有一批干燥箱的控温突然失灵,致使温度过高所制.[分析改进]:操作前要认真检查设备情况,并严格监视,如有异常情况,及时处理!质量是企业的生命啊,每一个环节都要做到质量第一!一般的批记录在生产前的确认时，要求检查并填写所用设备是否正常。
10.化药注射剂元素杂质研究
2μg/ml→3μg/ml • 纠正Ni吸入途径PDE
• 2017.06 加入ICH • 2020.01 发布第7号公告
*幻灯片中Q3D均指R1版本
3
一、前言
安全性评估
风险评估和 风险控制
2
二、风险评估
风
险
1 识别药品中已知和潜在元素杂质来源
100kg 8kg 0.2kg
1.44kg
0.24kg 1L 980L
单剂量处方 （1ml） 100mg 8mg 0.2mg
1.44mg
0.24mg 0.001ml 0.98ml
19
来源：ICH Q3D Training Package Module 8-2
六、案例-药品组分评估
风险评估
原料药
原料药由3个起始物料（SM）经五步反应合成
包装系统可能迁移至原料药和药品中的元素
• 直接接触药液容器/ 组件相容性研究
• 使用符合药典标 准的注射用水可 以降低风险
水
生产设备
原料药 • 有意添加的催化剂或无机试剂
• 包装系统相 容性研究
• 可能存在的元素
药品中 元素杂质
包装系统
辅料 • 同原料药
6
来源：ICH Q3D；参考：《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》
• 对于一些具有固有变异性的组分（如矿物来源辅料），还需要额外数据
风险评估总结
• 以表格和文字形式对评估考虑和结论进行总结
10
来源：ICH Q3D
三、风险控制
药品中元素杂质水平超过控制阈值，需采 取额外措施
变更生产工艺，通过纯化步骤，降低至控制阈值之下
基因毒性杂质
由LD50推算PDE值建议
《原料药工厂中清洁验证指南》一文中的NOEL 的单位是mg/天，而不是上文公式中的 mg/kg/天 LD50计算NOEL的公式：NOEL=LD50×70/2000，公式中的70是欧洲人的评价体重 如果需要用LD50计算NOEL用于计算PDE，推荐公式应该是NOEL=LD50/2000 （见参考文献） 不推荐在基因毒物质研究中使用
4.药品杂质毒性判别方法 5.药品杂质研究限度策略 6.药品杂质风险评估的分析方法建立策略
1.药品杂质研究的法规依据
杂质是指药物中存在的无治疗作用或者影响药物的稳定性、疗效，甚至对人体的健康有害的物质 产品质量重点关注杂质：工艺杂质、 降解杂质 安全性重点关注高毒性杂质：致癌、致突变类杂杂质 中国药典、美国药典、欧洲药典、日本药典等各国药典
在检索剂量数据前需要全面检索该物质是否有致癌致畸性，例如氯乙酸CPDB数据TD50显示阴性 盐酸盐的药物在重结晶过程中的接触醇类容易产生氯代烷烃，单一卤代物在M7中有36ug/day指导规则 关注环氧丙醇、环氧氯丙烷、3-氯-1,2-丙二醇三者之间的转化关系 毒性数据会被不断的更新，更多的研究数据会被不断的上传
已知杂质研究策略讨论 结构已知的杂质研究：起始物料及其已知杂质、中间体、试剂、反应副产物、降解产物
根据工艺路线梳理出产品待研究的杂质清单 进行毒性杂质评估分类：文献报道、软件预测 根据各国药典及ICH Q A\B\C规则分别建立有关物质和溶剂残留方法 建立满足专属性和灵敏度的方法（LOQ<30%限度浓度），收集多批次API中目标杂质含量 基于已有的有关物质方法和溶剂残留方法，增加供试品浓度或改变检测器 基于杂质检出情况制定杂质添加实验，考察工艺的杂质的去除能力 基于杂质分类、毒性评估、产品检出情况制定方法学验证策略及产品控制策略
化药注射剂元素杂质研究---刘丽鹤
六、案例-药品组分评估
➢风险评估
原料药
✓ 原料药由3个起始物料（SM）经五步反应合成
✓ SM1合成倒数第二步使用了Rh催化剂
• SM1质量标准中规定Rh≤100μg/g • 清除研究表明原料药合成工艺第二步对Rh清除倍数为100倍 • 假设有1μg/g被带入原料药中，根据日剂量，制剂中Rh为0.1μg/day，低于控制阈值，
18
来源：ICH Q3D Training Package Module 8-2
六、案例-药品组分评估
✓ 采用经过验证的分析方法（ICP-OES和ICP-MS），在原料药放行 检查中积累元素杂质数据
包括催化剂（Rh、Pd）、1类元素（As、Cd、Hg、Pb）、2A类元素（Co、V、Ni）及不锈钢 生产设备可能引入的其他元素（Cr）
➢潜在来源
在原辅料等药品组分生产中有意添加元素
非有意添加但在药品生产所用原辅料及水中可能存在的元素
生产设备可能引入到原料药和/或药品中的元素
包装系统可能迁移至原料药和药品中的元素
• 直接接触药液容器/ 组件相容性研究
• 使用符合药典标 准的注射用水可 以降低风险
水
生产设备
原料药 • 有意添加的催化剂或无机试剂
制定辅料或物料（如合成中间体）的控制标准 制定原料药的控制标准 制定药品的控制标准
选择合适的包装系统
9
来源：ICH Q3D
三、风险控制
➢根据ICH Q6A原则对元素杂质进行定期检查
• 当风险评估表明不用进行常规检查，但需要额外保证措施时，可 以对药品或药品组分进行定期检查
• 例：原料药合成最后步骤使用钯碳催化剂，三批生产规模样品中 钯为24%、19%、22%PDE（Option 2b）
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
研究建立检查方法
★基础和经验
明确杂质检查的目标（基于杂质分析） 了解常用方法（例如HPLC、TLC、GC等）的特点 了解杂质和药物的特性 充分的文献调研 既往杂质分析的研究经验 方法的优化和调整 多种方法的相互比较、相互补充
研究建立检查方法
例：氟哌利多注射液
F N O N N O
BP及USP均采用HPLC法检查有关物质 BP限度：单一杂质0.25％，总杂质0.5％ 原料药原国家标准，TLC法（除主斑点外不得有其它杂质斑点）
三、案例分析
阿托伐她汀钙杂质研究 罗库溴铵杂质研究 盐酸艾司洛尔注射液杂质分析
阿托伐他汀钙杂质研究
基本情况 阿托伐他汀钙（Atorvastatin Calcium）是一种人工合成的 HMG-CoA还原酶抑制剂，是临床常用降血脂药 原研发企业为辉瑞公司（Pfizer） 目前国内有原研发企业产品及仿制药上市 原料药及其制剂质量标准收载于国家新药转正标准 USP33、EP7.1收载原料药
二、杂质研究的基本要求及研 究思路
●相关技术指导原则 ●杂质谱分析 ●研究建立检查方法 ●进行充分的方法验证 ●确定合理的杂质限度 ●超过目标限度时的考虑 ●仿制药杂质研究的特点 ●杂质研究与其它研究工作的关系
相关技术指导原则
化学药物杂质研究的技术指导原则 化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 已有国家标准化学药品研究技术指导原则 ANDAs：Impurities in Drug Substances，FDA ANDAs：Impurities in Drug Products，FDA Q2A Text on Validation of Analytical Procedures Q2B Validation of Analytical Procedures：Methodology Q3A (R) Impurities in New Drug Substances Q3B (R) Impurities in New Drug Products
杂质对比研究结果分析
杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质；但已 知杂质含量不超过被仿品 ——鉴定新杂质结构 ——分析其产生原因，改进工艺，降低杂质含量至鉴定限 度以下 ——若通过改进工艺，杂质含量不能降低至鉴定限度以下， 应根据杂质研究决策树，进行后续研究。Fra bibliotek
仿制药杂质研究的特点
阿托伐他汀钙杂质研究
本品常用制备工艺为先分别合成主环和侧链，然后缩合、脱保 护、成盐。在常规条件下前述8个杂质均可能出现可作为杂质 研究的重要参考依据 需要注意存在的杂质并不限于前述8个已知杂质
H3C O
+
CH3 OH N
CO2
-
N
Ca2
OH , 3H2O
2
F
阿托伐他汀钙杂质研究
TLC法实验结果
光照10天含量（UV法）下降10％，未检出杂质斑点 影响因素、加速和长期实验，样品均未检出杂质斑点
HPLC法实验结果
杂质达7％以上
方法的比较研究显示，TLC法不适于本品的有关物质检查
CP2010版，改用HPLC法
例：盐酸舍曲林
NH
有7个已知杂质A-G
, HCl
Cl
Cl
杂质A:非对映异构体 杂质B、C、D：工艺杂质 杂质E（扁桃酸）：拆分试剂 杂质F：降解产物 杂质G：对映异构体
充分的方法验证
线性、定量限、检测限等
采用杂质进行相关试验
关注杂质紫外吸收特征，确定适宜的检测波长 关注杂质相应因子
例：盐酸左布比卡因注射液
CH3 N CHO 3 N CH3 H3C NH2 CH3
2,6-二甲基苯胺为毒性降解产物 BP（布比卡因注射液）：对照品比色法，400ppm 上市同品种：采用HPLC杂质对照品法 研制产品：方法学研究未针对该已知杂质进行验证
若新杂质不超过质控限度（0.15％），且经鉴定结构明确不是毒性 杂质， 可订入质量标准中进行控制
杂质研究及案例分析
主讲人：张玉琥 讲习组成员：于红 成海平 药品审评中心 2011.5
提纲
一、前言 二、杂质研究的基本要求及研究思路 三、案例分析 四、小结
一、前言
一、杂质研究在药品研发中的地位 二、存在的主要问题和差距
杂质研究的重要地位
杂质—任何影响药物纯度的物质 包括有机杂质、无机杂质、残留溶剂 本讲主要讨论有机杂质 杂质来源—工艺杂质、降解产物等
总杂质2.0％
杂质ABCD均0.3％，其 它0.1％，总杂质1.5％。 对映体杂质E0.3％
未收载
同EP7.1
制剂
方法同上，总杂质3.0％
未收载
阿托伐他汀钙杂质研究
杂质谱分析 工艺杂质：杂质A（去氟阿托伐他汀） 杂质C（双氟阿托伐他汀）、杂质F、杂质G 工艺杂质及降解产物 杂质B（非对映异构体） 杂质E（对映异构体） 降解产物：杂质D（环氧化物） 杂质H（内酯化降解产物） EP中8个已知杂质结构
杂质研究与其它研究之间关系
与原料药制备工艺研究
制备工艺决定杂质水平（杂质种类、杂质含量） 杂质研究结果验证制备工艺的可行性 杂质结构结果为优化制备工艺提供重要信息 杂质检查方法的验证需制备工艺相关信息的支持
杂质研究与其它研究之间关系
与制剂处方工艺研究
处方工艺对杂质水平有重要影响
超过目标限度时的考虑
采取措施降低杂质至目标限度以下（首选）
完善精制方法 优化合成工艺 控制原料及中间体的纯度 变更合成路线 完善包装及贮藏条件（针对降解产物） 完善制剂处方工艺（针对降解产物）
进行杂质安全性研究
采用含有杂质的原料药或制剂 采用分离的杂质单体
超过目标限度时的考虑
杂质结构决策树
..\..\化学药品指导原则\化学药物杂质研究技术指导原则.pdf
仿制药杂质研究的特点
参考信息：被仿产品的相关信息（质量标准、实 测结果等） 目标：杂质水平不超过被仿产品 杂质对比研究：重要的研究手段
前提：被仿品的杂质已得到充分研究，安全性已得到
论证
仿制药杂质研究的特点
药理活性或毒性杂质—安全性 普通杂质，控制纯度—有效性
存在的主要问题和差距
★杂质谱未分析或分析不到位； ★杂质分析检查方法缺乏针对性； ★杂质限度的确定依据不足； ★忽视杂质研究与其它研究工作联系； ★……
质量研究主要问题分析
有关物质 抗氧剂 有机溶剂残留 含量测定 其它
源自过渡期集中审评品种（2000个）
杂质对比研究结果分析
杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定 限度的新杂质；各杂质含量不超过被仿品 ——试制品的杂质控制达到了研究目标 杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定 限度的新杂质；但已知杂质含量超过了被仿品 ——改进工艺，降低杂质含量
仿制药杂质研究的特点
例：盐酸舍曲林
采用一种方法不能有效控制所有杂质 针对不同杂质，采用不同方法进行控制 HPLC法：杂质E（拆分试剂）0.2％ GC法：杂质C和D总量0.8％ 杂质A、B、F均0.2％ 其它单一杂质0.1％，总杂质1.5% 手性HPLC，杂质G（对映异构体）1.5％
充分的方法验证
灵敏度（检测限）、专属性、定量限、线性、耐用性等
杂质谱分析
★基于结构特征，分析可能的降解产物
例：罗库溴铵中杂质C
O O O N HO N
+
OH O OHN N
+
HO
杂质谱分析
★通过强降解实验，分析研究降解产物
考察样品在酸、碱、高温、光照、氧化等因素影响下的降解产 物。 必要时，可根据情况进行以上因素综合存在时的强制降解实验。
★与理论分析结果进行对比
杂质谱分析
★研发过程中检测到的实际存在的杂质 对超过鉴定限度的杂质鉴定结构，分析研究其来源 工艺杂质？ 降解产物？ 其它来源？
杂质谱分析
★参考信息：
通过被仿药品质量标准（仿制药） 国家标准中的已知杂质 EP、BP、USP、JP等标准中的已知杂质
杂质谱分析
★参考信息：
通过被仿药品实际测定结果获取杂质信息（仿制药） 采用适当的检查方法（LC/MS等），对被仿药品进行实际测定， 对其杂质情况（杂质种类、杂质含量）进行研究分析 应关注被仿药品是否有良好的研究基础
工艺杂质：工艺过程中引入的杂质，包括起始原料及可能 带入的杂质、中间体、副产物等
降解产物：药物降解产生，如水解、氧化、开环、聚合等 反应产物，与药物的结构特征密切相关
杂质研究的重要地位
★保证药品安全有效是研发及评价所要遵循的基 本原则 ★杂质研究是药学研究（CMC）的重要内容，同 时也直接涉及到药品的安全有效性
定量实验：关注和验证准确度、精密度、专属性、定量限、线性、范 围、耐用性 限度实验：至少应关注和验证专属性、检测限、耐用性
充分的方法验证
专属性研究
原料药合成中间体、粗品等的分离度考察 原料药及其制剂的强制破坏实验 制剂的辅料干扰实验 杂质加入实验 和药典方法或经论证的其它方法进行比较 峰纯度检查（二极管阵列检测、质谱检测）
例：盐酸帕罗西汀
F
O O
O
N
, HCl , 1/2H2O
EP、USP收载，列出7个已知杂质A-G HPLC法：控制杂质A（去氟物）0.3％，其它单一杂 质0.1%，总杂质不得过0.5％ 手性HPLC控制杂质D（对映异构体）不得过0.2％