原料药中的杂质
原料药中杂质的控制与案例分析--中国药品生物制品检定所
药品质控RP-HPLC方法
上市后（仿制）药品
– 分析方法的有效性 – 分析方法的最优化 – 分析方法的耐用性 新药研发 – 如何确定分离对象
抗生素室
基于实验设计理念的HPLC方法优化理论
JPBA，2009, 49(5): 1192–1202
抗生素室
洛伐他定和辛伐他定有关物质HPLC分析方法的优化
抗生素室
杂质分析方法的选择
方法互补原则
– 了解不同方法间的相关性
所有的分析方法必须进行验证
（validation)
抗生素室
药品质控RP-HPLC方法
上市后（仿制）药品
– 分析方法的有效性 – 分析方法的最优化 – 分析方法的耐用性 新药研发 – 如何确定分离对象
抗生素室
所有的杂质在所选择的RP-HPLC
抗生素室
5. 发生在R3取代基的反应
O R1 HN N O O S CH2OCOCH3 COOH R1 HN N O S CH2OH COOH O R1 HN N O O S CH2 O
当3位碳上的取代基为乙酰氧甲基时，易脱去乙酰基，形成 脱乙酰基降解物。在加热、酸性等条件下，可进一步进行分 子内部环和，此时生成的主要降解产物为内酯。
8
0.100%
U2 9 10 8 U2 9 10
0.050%
杂质2、杂质4是与光照稳定性密切相关的杂质
抗生素室
如何合理的对原料药中的杂质 进行报告和控制？
依据合成/降解反应机理，鉴别可能杂质！
全过程跟踪杂质在合成工艺中的变化！
抗生素室
杂质控制方法
直接测定
– 色谱法 »HPLC »TLC »HPCE »GC 间接测定 »溶液的颜色检查
药物(原料药和制剂)开发不同阶段杂质研究和控制策略
药物（原料药和制剂）开发不同阶段杂质研究和控制策略全面地了解和控制杂质是药品研发注册的一项重要期望。
在药物开发过程中，为获得确保患者暴露于杂质时的安全性的必要信息，对杂质（实际存在或潜在）的研究通常是阶段性的。
本文讨论了药物开发过程中杂质研究的阶段性目标、监管机构对于各阶段研究内容的期望以及各药企的常规做法。
化学合成原料药的杂质研究主要包括工艺杂质，如中间体、副产物、遗传毒性杂质、残留溶剂和元素杂质。
强制降解试验常用于研究原料药和制剂的降解杂质。
本文讨论了药物开发不同阶段开展强制降解研究的目的和程度。
1、化学原料药—工艺杂质1.1 有关物质在临床试验前首先需进行安全性研究，在这种情况下，有关物质（即与药物结构相关的工艺杂质或降解产物）通常可以控制在毒理学关注的最低阈值以下，或确认毒理学合格。
早期临床试验暴露时间短，并且试验过程中对受试者或患者监控严密，均降低了杂质引起安全性问题的风险。
早期临床试验阶段的杂质限度，通常根据毒理学研究过程中在受试对象上观察到的安全水平制定。
随着临床试验暴露量的持续发展和变更，杂质限度可能会随之变化。
一些公司在早期研究阶段选择使用ICH鉴定限和质控限。
Teasdale等人最近基于药物暴露于患者的总体毒性考虑，提出了更宽泛的限度要求。
药物开发创新与质量国际联盟(International Consortium for Innovation and Quality in Pharmaceutical Development,简称IQ Consortium)工作组提出的鉴定限和质控限是ICH Q3的三倍，该限度可作为早期阶段质量标准的限度或作为内部警报限度。
对于提交注册或开发到3期临床阶段的药物，务必需符合ICH限度要求。
原料药合成过程中使用的起始原料、中间体、试剂、催化剂和溶剂均是明显的潜在杂质。
在合成路线中距终产品的距离（即步骤数）通常与潜在杂质被清除的可能性相关。
商业化的合成路线被确认后，需开展杂质清除和衍生研究，以确定工艺控制的关键点。
维生素AE原料药的杂质检查报告
维生素AE原料药的杂质检查报告维生素A特殊杂质的检查第四组一、实验原理维生素分子结构中含有共轭双键，易被氧化生成过氧化物杂质。
该杂质在酸性溶液中可将碘化钾氧化为碘，碘遇淀粉溶液显蓝色。
二、仪器与试剂1.仪器滴定管、锥形瓶、碘瓶、烧杯、铁架台、电子天平、量杯2.试剂.酚酞指示液：取酚酞1g，加乙醇100ml使溶解，即得，变色范围pH8.3～10.0。
.氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）：取澄清的氢氧化钠饱和溶液5.6ml，加新沸过的冷水使成1000ml，摇匀。
氢氧化钠滴定液的标定标定：取在105干燥至恒重的基准KHP约0.6g，精密称定，加新沸过的冷水50ml，振摇，使其尽量溶解，加酚酞指示液2滴，用本液滴定；在接近终点时，应使KHP完全溶解，滴定至溶液显粉红色，每1ml氢氧化钠滴定液相当于20.42mgKHP。
根据本液的消耗量与KHP的取用量，算出本液的浓度。
.硫代硫酸钠滴定液（0.01mol/L）：取硫代硫酸钠13g与无水碳酸钠0.10g，加新沸过的冷水适量使溶解并稀释至5000ml，摇匀，放置1个月后过滤。
硫代硫酸钠滴定液的标定标定：取在120干燥至恒重的基准重铬酸钾0.015g，精密称定，置碘瓶中，加水50ml溶解，加碘化钾0.2g，轻轻振摇使溶解，加稀硫酸40ml，摇匀，密塞；在暗处放置10分钟后，加水250ml稀释，用本液滴定至近终点时，加淀粉指示液3ml，继续滴定至蓝色消失而显亮绿色，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml硫代硫酸钠滴定液（0.01mol/L）相当于4.903mg的重铬酸钾。
根据本液的消耗量与重铬酸钾的取用量，算出本液的浓度。
.淀粉指示液：取可溶性淀粉0.5g加水5ml搅匀后，缓缓倾入100ml沸水中，随加随搅拌，继续煮沸2.碘化钾饱和溶液.乙醇.乙醚.冰醋酸.三氯甲烷.稀硫酸三、杂质检查酸值：系指中和脂肪、脂肪油或其他类似物质1g 中含有的游离脂肪酸所需氢氧化钾的重量（mg），但在测定时可采用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）进行滴定。
食品药品原料中元素杂质的法规要求与控制方法
原料药中元素杂质的法规要求及控制方法张再奇元素杂质又称重金属，重金属原义指比重大于5的金属，元素杂质包括可能存在于原料、辅料或制剂中，来源于合成中催化剂残留、药品生产制备过程中引入或辅料中存在的、生产设备引入、或容器密闭系统引入。
某些元素杂质不仅对药品的稳定性、保质期产生不利影响，还可能因为潜在的毒性引发药物副反应。
因此欧盟、美国对杂质的控制越来越严格，对此项不断修订，中国在加入ICH后对此项检测应该也会向国际靠拢，因此了解法规对元素杂质的要求、建立有效的检测方法变得尤为重要。
一、各国法规变更史（1）EMA、EP关于元素杂质的修订EP最新版为9.0版，其中保留了2.4.8金属测试方法A-H；2.4.20章节金属催化剂和金属试剂残留检测；5.20金属催化剂或金属试剂残留。
但在9.3增补版（2018年1月1日实施）中5.20项下规定，元素杂质限度遵循ICH要求。
EMA对元素杂质的修订如下表1。
（2）ICH对元素杂质的修订历程ICH于2009年10月批准了Q3D，经多方讨论后，修订版本的Q3D step4于2014年12月16日生效，其中列出了24种元素杂质的三种给药途径的PDE 值，确定实施日期为：新上市许可为2016年6月生效，已上市品种为2017年12月生效。
（3）USP对元素杂质的修订历程FDA规定在2018年1月1日之后，针对USP药典品种，提交新的NDA、ANDA 应该符合USP<232>、<233>。
针对非USP药典品种，申请人提交新的NDA、ANDA时，应该遵循Q3D。
美国对元素杂质的规定与ICH规定在不同时期，内容不一致，但从2017年12月之后，USP对元素种类和限量均与ICH保持一致。
修订历程详见下表2。
（4）中国药典对重金属检测的修订中国药典对重金属检测的修订主要体现在表3中，名称仍然为重金属，方法仍采用比色法，2017年中国成为了ICH成员国，未来中国的药政监管将遵循ICH指南规定，元素杂质与国际接轨也是大势所趋。
FDA仿制药(原料药)中的杂质研究(中文版)
- 各特定确定杂质
- 各特定未确定杂质
- 可接受标准超过Q3A(R)附件1中鉴定限度的任意非特定杂质
- 总杂质
残留溶剂
无机杂质
B. 为杂质设定可接受标准
在建立杂质可接受标准时，首先关键考虑该杂质是否在美国药典（USP ）中详细说明。如
A. 确认限度
Q3A(R)中被推荐的确认限度 是基于原料药的最大日剂量。当超过这些确认限度，我们建
议杂质限度水平要经确认。在某种情况下，增加或降低确认杂质的限度是适宜的。比如：
当有证据事先已表明在特定药物分类或治疗分类中的一个杂质是与病人的副作用有关的
果USP中某个专论含有一个特定杂质的限度时，我们建议该可接受标准不要设定的高于其
官方药典限度。
然而，如果一个特定杂质的限度水平高于USP中所指定的限度时，我们建议进行确认，然
后，如果得到了适当的确认，申请人可以请求USP修订可接受标准。
如果一个特定杂质的限度不存在于USP中，我们建议你通过与仿制药参比药物制剂（RLD ）
杂质的观测限度水平和确定的可接受标准已被毒性研究充分评价的。
d
如适合，应进行最小量（如：潜在基因毒性）筛选。体外检测点突变和染色体畸变被认为
是适宜的最小量筛选。
e
如果一般毒性研究是适合的，设计一项或多项研究以提供对未确定和确定物质的对比。该
项研究持续时间应基于可获得的相关信息并采用最可能使杂质毒性检测出的物种进行试
面是对确认杂质的方法的描述。
1. 对比分析研究
ANDA含盖的原料药中所存的杂质可以采用同一经验证的稳定性指示分析方法（如：对比
HPLC研究）与RLD中原料药进行对比分析而确认。
(医疗药品管理)Q新原料药中的杂质
（医疗药品管理）Q新原料药中的杂质新原料药中的杂质Q3a1．序言本文件旨于为化学合成的新原料药(这些新原料药尚未于任何地区或成员国注册)于注册申请时，对其杂质的含量和确认的申报提供指导。
本报导原则不适用于临床研究期间所用的新原料药。
本文件不涵盖生物／生物制品、肽、寡聚核苷酸、放射性药物、发酵和半合成产品、草药以及来源于动、植物的粗制品。
新原料药中的杂质分俩个方面阐述：·化学方面：包括对杂质的分类和确认、杂质产生的方案、建立规范以及对分析方法的简要讨论。
'安全性方面：某些杂质，他们于用于安全性研究和临床研究的新药批次中不存于和(或)实际水平高于那些批次，对这些杂质的确认进行专门指导。
杂质的阈值应确定，低于阈值的，则不需要确认。
2．杂质的分类杂质可分为下列类型：·有机杂质(和工艺和药物有关的)·无机杂质·残留溶剂有机杂质可能会于新原料药的生产过程和(或)储存期问有所增加。
这些杂质可能是确定的或者是未确定的、挥发性的或者非挥发性的。
它包括：·起始物·副产物·中间体·降解产物．试剂、配位体、催化剂无机杂质可能来源于生产过程，它们壹般是已知的和确定的。
它包括：．试剂、配位体、催化剂·重金属·无机盐．其他物质(例如：过滤介质、活性炭等)溶剂是生产过程中使用的有机或无机液体，由于它们壹般具有已知毒性，故容易选择控制方法。
不包括于本文件中的杂质为：(1)外源性污染物(不应该存于于新原料药中，能够用GMP来控制)；(2)多晶型(壹种新原料药的固态性质)；(3)对映体杂质。
3．杂质控制和方案的说明3.1有机杂质．申报者应对新原料药于合成、精制和储存过程中最可能产生的那些实际存于和潜于的的杂质进行概述。
该描述应对合成中的化学反应、由原材料引起的杂质及可能的降解产物进行合理的科学的评估，这些讨论限制于那些根据化学反应以及关联条件下可能会产生的杂质。
【要点解析】原料药中杂质分析技巧
【要点解析】原料药中杂质分析技巧杂质作为药品的一项关键质量属性，其研究是一项重要系统工程。
杂质谱分析对指引药品制备工艺的研发和优化具有指导意义，只有在全面杂质谱分析基础上，药品质量控制才能有的放矢；杂质谱分析也是杂质检查工作和建立合理可行检查方法的前提。
本文对化学合成原料药的杂质分析的一般原则、研究思路和实际工作情况进行梳理。
一杂质分析的法规要求CTD 格式申报资料要求药品研发企业对杂质分析必须具备以下分析研究：（1）列出产品中可能的杂质列表，分析杂质的来源；（2）对已知杂质给出化学结构并提供结构确证研究资料；（3）杂质情况分析：杂质名称、杂质结构、杂质来源、杂质控制限度、是否定入质量标准。
二杂质分类及应对策略1、有机杂质分析有机杂质分析是研究产品中实际存在的杂质和潜在杂质。
有机杂质潜在来源为工艺杂质及降解产物。
（1）工艺杂质工艺杂质包括起始原料、中间体、试剂、配位体、催化剂等。
原料引入的杂质（根据其合成工艺分析杂质情况，重点关注可引入后续反应的潜在杂质）；副产物（结合工艺分析可能的副产物，清楚或了解及后续工艺中的去向，后续反应情况，重点关注可引入后续反应的副产物）；合成过程中产生的降解产物（通过对药物中的活性基团和不稳定基团进行分析推测，药物的降解途径和降解产物）。
对原料药合成过程和储存过程中最可能产生的实际存在和潜在的杂质进行综述分析，评估原料引入的杂质情况，深入理解制备工艺，掌握杂质的由来、去向，科学分析工艺杂质。
（2）降解产物研究方法研究方法包括结构特征分析、稳定性试验、强制降解试验。
强制降解试验的目的强制降解试验的目的如下：①了解待测药品对氧化、光照、酸、碱、湿、热等的敏感程度，潜在的降解途径和降解产物情况；②验证分析方法是否可行，是否为专属性的检查方法；③为药品的长期试验和加速试验放置条件提供依据；④为选择包装材料提供依据。
强制降解试验内容固体原料药样品应取适量放在适宜的开口容器中，分散放置，厚度≤3 mm；必要时加透明盖子保护（如挥发、升华等）。
原料药中有机杂质研究与控制
原料药中有机杂质研究与控制——综述1.1 前言随着公众和媒体对药物安全性的日益关注，控制药物中的杂质已成为药品质量控制中的重要问题。
人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)已经制定了与杂质控制相关的切实可行的指导原则[1]，其基本理念已经逐步被国际社会接受。
目前，英国药典(BP)[2]、欧洲药典(EP)[3]和美国药典(USP)[4]均在附录中设有专门的杂质检查通则；中国药典(ChP)[5]二部从ChP(2005)开始，附录中开始设有“药物杂质研究指导原则”；2005年国家食品药品监督管理局(SFDA)发布了《化学药物杂质研究的技术指导原则》[6]；之后，2007年又颁布了《药品注册管理办法》，在药品注册审评过程中，对药品中的杂质评价都予以高度重视，极大地促进了药品质量的提高。
1.2 原料药中杂质控制理念的变迁原料药(化学药物)中所含有的杂质，按照《化学药物杂质研究技术指导原则》定义是指任何影响药物纯度的物质。
其杂质一般分为三类：有机杂质、无机杂质和残留溶剂，是包括工艺中引入的杂质和降解产物。
无机杂质是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐等。
残留溶剂是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂。
对于无机杂质和残留溶剂，各国药典都收载了经典、简便、有效的检测方法，故可采用药典的相关方法对其进行控制。
而有机杂质因其化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故又称为有关物质。
由于有机杂质其产生的途径与工艺流程密切相关，且可能产生毒副作用，从而给原料药本身在药物使用的安全性和有效性方面带来诸多影响，所以各国药品监督部门在对原料药的质量标准制定上，均对有机杂质的控制予以高度重视，并随着新测试仪器的开发利用、分析技术水平的提高，不断地对有机杂质的分析与控制提出更高的要求。
下文中所提“杂质控制”均指有机杂质的控制。
追溯人们对药品中杂质控制理念的变迁，可概括为三个主要阶段：主成分纯度控制阶段、非确定性杂质限度控制阶段和确定性杂质定量限度控制阶段。
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工业指南简化新药申请: 原料药中的杂质美国健康与人类服务部食品药品管理局药品评价与研究中心(CDER)2009年6月仿制药办公室第1次修订工业指南简化新药申请: 原料药中的杂质从以下部门可得到额外的副本：Office of CommunicationDivision of Drug Information, WO51, Room 2201Center for Drug Evaluation and ResearchFood and Drug Administration10903 New Hampshire Ave.Silver Spring, MD 20993-0002Phone: 301-796-3400; Fax: 301-847-8715druginfo@/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm美国健康与人类服务部食品药品管理局药品评价与研究中心(CDER)2009年6月仿制药办公室第1次修订目录I．介绍 (4)II．背景 (4)III．原料药标准中杂质名单及对其设定的可接受标准 (5)A. 原料药标准中杂质名单 (5)B. 为杂质设定可接受标准 (6)IV．杂质的确认限度 (6)A. 确认限度 (7)B. 确认程序 (7)1. 对比分析研究 (7)2. 科学文献和重要代谢物 (7)3. 毒性研究 (7)附件：原料药中杂质的鉴定限度和确认限度 (8)工业指南1ANDAs：原料药中的杂质该指南代表食品药品管理局（FDA）对该主题目前的想法和思考。
它并不产生或授予任何人任何的权力，并不对FDA或公众产生约束。
你可以使用另外的方法，如果这种方法可以满足所适用法规的要求。
如果你想讨论这种方法，可以与FDA负责执行该指南的人员联系。
如果你不能确认与适合的FDA人员联系的话，请拨打该指南扉页上所列的适合的号码I．介绍该指南提供关于使用化学合成生产的原料药中杂质的包括相关报告、鉴定和质控的化学、制造和控制（CMC）信息的修订的建议，适用于下列申请的提交2：z首次简化新药申请（ANDAs）z药物主文件（DMF）（含II类DMF）z原料药的工艺或合成变更的ANDA补充该指南也提供建立原料药杂质可接受标准的建议。
下列类型的原料药不包含在该指南中：z生物/生物技术产品z肽z寡核苷酸z放射性药物z发酵产品z来自发酵产品的半合成产品z植物药z动物或植物来源的粗品FDA 的指南文件，包括本指南在内，没有法定的强制执行的责任。
相反地，指南描述的是官方目前对这个问题的思考与观点，应仅视为建议，除非引用了具体的药政或法定要求。
官方指南中所用的应当一词意味着建议或推荐什么事情，但并不是必需的。
II．背景在1999年11月，FDA首次出版了该指南的第1版。
因为ICH的工业指南Q3A：原料药中的杂1该指南系食品药品管理局药品评价和研究中心制药科学办公室和仿制药办公室起草。
质（修订本1）(Q3A(R)，2003年) 变更了对于新药申请（NDAs）的原料药中有关杂质的推荐内容，我们就开始努力修订针对于ANDAs3的该指南。
在2005年1月31日（70 FR 4857），FDA向公从发布可获得修订稿草案以评价。
该评价期于2005年6月6日结束。
当局收到了大量的注解，在开始处理该指南定案时进行了认真的考虑。
FDA相信Q3A(R)指南的大部分内容适合于ANDAs，特别见I-V部分和附件，限度4。
III．原料药标准中杂质名单及对其设定的可接受标准申请人在提交ANDAs、DMFs（含II类DMF）和原料药的工艺或合成变更的ANDA补充时，需提交必要的标准以保证原料药的特性、规格、质量和纯度5。
提交的资料应在原料药标准中列出杂质并为这些杂质设定可接受标准。
A. 原料药标准中杂质名单我们建议原料药标准中包含杂质的名单。
稳定性研究、化学开发研究和例行批分析可以用于帮助预测可能存在于工业化产品中的这些杂质。
根据采用所确定的工业化生产工艺生产的批次中发现的杂质而制定的原料药标准中的杂质名单是非常重要的。
申请人同样应将原料药标准中对于杂质的纳入和排除的基本原则包含于提交资料中。
该基本原则中含有对于所考虑批次中观察到的杂质谱连同采用所确定的工业化生产工艺生产的批次中的观察到杂质谱的讨论是非常重要的。
在该指南中，包含在原料药标准中的具有确定的可接受标准的单个杂质被称为特定杂质。
特定杂质可以是确定的或未确定的。
我们建议被估计高于Q3A(R)中的鉴别限度所存在的特定确定杂质连同特定未确定杂质应包含于杂质名单中。
对于已知具有不同寻常效能的或产生毒性或非期望的药理作用的杂质，我们建议分析规程的定量和/或检测限应符合该杂质所期望控制的限度水平。
当特定未确定杂质被列入原料药标准中，我们建议申请人同样描述在建立该杂质的限度水平时试图鉴别的努力并清楚地陈述所用的程序和所做的假设。
采用适当的定性分析说明标识（如：未确定A，相对保留时间为0.9的未确定）与特定非确定杂质相关联是非常重要的。
我们建议你同样包含未超过鉴别限度的任何非特定杂质的一般可接受标准和总杂质的可接受标准（见Q3A(R)附件1）。
在适合情况下，原料药标准应包含下列类型杂质的名单：z有机杂质-各特定确定杂质-各特定未确定杂质3 CDER 指南文件可以在互联网上找到：/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm. 我们定期更新指南，为了保证你获得指南的最新版本，请检查CDER指南网站。
4请注意在2008年6月，FDA出版了ICH Q3A(R)的第2个修订本，更新了一个在ANDA指南中没有要求的附件。
-可接受标准超过Q3A(R)附件1中鉴定限度的任意非特定杂质-总杂质z残留溶剂z无机杂质B. 为杂质设定可接受标准在建立杂质可接受标准时，首先关键考虑该杂质是否在美国药典（USP）中详细说明。
如果USP中某个专论含有一个特定杂质的限度时，我们建议该可接受标准不要设定的高于其官方药典限度。
然而，如果一个特定杂质的限度水平高于USP中所指定的限度时，我们建议进行确认，然后，如果得到了适当的确认，申请人可以请求USP修订可接受标准。
如果一个特定杂质的限度不存在于USP中，我们建议你通过与仿制药参比药物制剂（RLD）中杂质的观测量比较来确认杂质。
你的可接受标准应小于RLD中观测到的限度水平。
或者，该可接受标准也可以根据通过科学文献、代谢物数据或毒性研究所确认的限度水平来设定。
在某种情况下，可接受标准可能需要设定得比确认限度低以确保制剂质量。
比如，如果一个代谢物杂质的限度太高，其他质量特性，如效能可能会受到严重的影响。
在此情况下，我们建议该杂质可接受标准设定的比确认限度低。
即使USP专论中所列的非特定（其他）杂质的可接受标准较高，ANDAs中非特定杂质的可接受标准也应设定不超过Q3A(R)附件1中的鉴别限度。
如果USP专论中所列的非特定（其他）杂质的可接受标准低于Q3A(R)附件1中的鉴别限度，那么该非特定杂质的可接受标准应按USP限度设定。
IV．杂质的确认限度确认是确定在对被考虑限度水平的单个杂质或给定杂质谱的生物学安全性所获取和评价数据的过程。
在适用情况下，我们建议申请人提交包含安全性考虑在内的建立杂质可接受标准的基本原则。
当符合下列一个或多个条件时，一个杂质被认为是确认的。
z杂质的观测限度水平和确定的可接受标准未超过仿制药参比药物制剂中的观测限度水平。
z杂质是原料药的一个重要代谢物。
z杂质的观测限度水平和确定的可接受标准被科学文献充分证明。
z杂质的观测限度水平和确定的可接受标准已被毒性研究充分评价的。
尽管定量结构活性关系（QSAR）程序可以用于推测单个杂质或给定杂质谱的毒性，但结果通常不认为对确认目的是决定性的。
A. 确认限度Q3A(R)中被推荐的确认限度6是基于原料药的最大日剂量。
当超过这些确认限度，我们建议杂质限度水平要经确认。
在某种情况下，增加或降低确认杂质的限度是适宜的。
比如：当有证据事先已表明在特定药物分类或治疗分类中的一个杂质是与病人的副作用有关的时候，建立一个较低的确认限度是非常重要的。
相反地，与安全性相关较低时，对确认杂质设定一个较高的限度可能是适宜的。
因此，我们将考虑在鉴于所出版的诸如发病人群、药物类效应和历史安全性数据后可根据情况而选择另一个确认限度的申请。
B. 确认程序该指南附件中的决策树描述了当超过了Q3A(R)推荐的通常的确认限度时一个杂质的确认应考虑什么。
在某些情况下，相对于提交额外的数据，将杂质水平降到限度以下可能是最简单的行动方针。
也可选择从科学文献中获得的足够的数据来确认杂质，所考虑的研究是否适合于确认杂质将依赖于大量的参数，包括发病人群、日剂量和给药途径及给药持续时间。
这些研究可以采用含控制量杂质的原料药进行，也可以使用分离的杂质进行研究。
下面是对确认杂质的方法的描述。
1. 对比分析研究ANDA含盖的原料药中所存的杂质可以采用同一经验证的稳定性指示分析方法（如：对比HPLC研究）与RLD中原料药进行对比分析而确认。
如果ANDA原料药中存在的特定杂质的量与RLD中观测到的水平相似，则可以认为该特定杂质是确认的。
2. 科学文献和重要代谢物如果特定未确定杂质的限度水平被科学文献充分的证明，则更多的确认是认为不必要的。
另外，杂质又是原料药的重要代谢药，通常则认为杂质是确认的。
3. 毒性研究毒性试验是确认杂质最后选择的方法。
我们建议该试验仅在杂质不能使用上述程序（IV部分，B，1或2）中任意一种方法确认时才使用。
该试验是设计用于检测在试验系统中诱发一般毒性或基因毒作用的化合物。
实施时，该试验应采用原料药或含控制量杂质的原料药进行试验，也可以采用分离的杂质进行试验。
附件：原料药中杂质的鉴定限度和确认限度附件注释a如果杂质具有不寻常毒性则较低的限度是适宜的。
b比如，该杂质的已知安全性数据和其结构分类需要在其观测水平进行暴露吗？c与Q3A(R)附件3不同，对于ANDA，当符合下列一个或多个条件时，杂质是认为确认的：z杂质的观测限度水平和确定的可接受标准未超过仿制药参比药物制剂制剂中的观测限度水平。
z杂质是原料药的一个重要代谢物。
z杂质的观测限度水平和确定的可接受标准被科学文献充分证明。
z杂质的观测限度水平和确定的可接受标准已被毒性研究充分评价的。
d如适合，应进行最小量（如：潜在基因毒性）筛选。
体外检测点突变和染色体畸变被认为是适宜的最小量筛选。
e如果一般毒性研究是适合的，设计一项或多项研究以提供对未确定和确定物质的对比。
该项研究持续时间应基于可获得的相关信息并采用最可能使杂质毒性检测出的物种进行试验。