仿制药研发中杂质研究与控制专题.
新药临床各个阶段杂质的控制策略
新药临床各个阶段杂质的控制策略在药物开发过程中，新药的杂质控制策略对于确保药物的安全性和有效性至关重要。
下面我们将探讨在新药临床各个阶段中，如何控制杂质的方法。
1. 原料药质量控制在临床试验初期，需要对原料药进行全面的杂质分析，建立杂质控制策略。
此阶段，需要特别关注原料药的稳定性、纯度和杂质谱。
采用合适的分析方法，如高效液相色谱法、气相色谱法、质谱法等，进行定性定量分析，以确保原料药的纯度和杂质含量符合要求。
2. 合成过程控制在合成过程中，需要严格控制反应条件，如温度、压力、时间等，以及原料药的品质和投料比。
同时，需要不断对中间体和半成品进行质量检测，以防止杂质生成。
通过优化合成工艺，可以提高产品的纯度和收率，降低杂质的产生。
3. 制剂过程控制制剂过程中，应选择合适的辅料和制药设备，确保制剂的稳定性和纯度。
在制备过程中，需对每一环节进行严格的质量控制，如配制、过滤、灌装、包装等。
同时，需要定期对生产线进行清洁和维护，以防止污染和交叉污染。
4. 临床试验样品检测在临床试验阶段，需要对试验样品进行全面的杂质检测和分析。
此时，除了对原料药和制剂的常规杂质进行分析外，还需对临床试验过程中产生的杂质进行深入的研究和分析。
通过收集和分析临床试验数据，进一步优化药物质量和杂质控制策略。
5. 上市后监督在新药上市后，需要对药品的质量进行持续的监督和管理。
此时，除了对药品进行定期的质量检测外，还需对药品生产过程中的关键控制点进行监控。
同时，需要关注药品在储存和使用过程中可能产生的杂质和降解产物，以确保药品的安全性和有效性。
总结：在新药临床各个阶段中，杂质控制策略的制定和实施是非常重要的。
通过对原料药、合成过程、制剂过程、临床试验样品以及上市后药品的全面监控和管理，可以有效地控制杂质的产生和存在，确保新药的安全性和有效性。
同时，持续优化和完善杂质控制策略，可以提高药品的质量和生产效率，保障公众的健康和安全。
仿制药申请原料药杂质研究指导原则
杂质的特性（毒性、生物活性）
安全性实验和临床研究用样品的杂质情
况及其表现
药品本身的稳定性
适当考虑大生产的可行性及批间的正常
波动（GMP控制）
检测方法的重现性
化学药物中杂质控制及测定方法
➢杂质限度的确定
考虑的基本因素：
杂质的特性（毒性、生物活性）
安全性实验和临床研究用样品的杂质情
况及其表现
某些情况下，已知杂质限度可超出原研药物的实际检
测水平。特别是当已经有充分的质控数据时，例如杂
质是活性代谢产物（杂质A）。
如果未能提供充分的质控数据，预期的限度通常不应
超过控制限度。
对于药物制剂，仅需要对潜在的降解产物进行监控，
而无需对原料药工艺杂质进行监控。
药物标准研究的几个重要指导原则
几个重要考虑要点－非药典收载制剂
不合 适（如，缺少专属性），开发可接受的替代分析
方法以监 测原料药和药物制剂中的杂质。
二、化学药物中杂质控制及测定方法
1.杂质控制的方法
2.杂质对照品的使用
3.药品质量标准中杂质的命名
4.复方制剂杂质控制
化学药物中杂质控制及测定方法
1.杂质控制的方法
➢杂质的分类
➢杂质的检测方法
➢杂质限度的确定
化学药物中杂质控制及测定方法
如因生产规模放大产生了新的杂质，或已有杂质含量超出
原有限度时，应根据表中规定来判断该杂质含量是否合理，
如不合理，应考虑进一步的研究工作。
化学药物中杂质控制及测定方法
小
结
药品杂质能否被全面准确地控制，直接关系到药品
的质量可控与安全有效。
①关注杂质检测方法的选择与验证。
我国仿制药杂质研究中常见问题分析_李雪梅
Analysis of common problems in the impurity research of chemical generics in China
LI Xue-mei，ZHANG Zhe-feng （ Center for Drug Evaluation，State of Food and Drug Administration，Beijing 100038，China）
［Abstract］ Impurity research is the important content of generics research． Impurity research and control of chemical generics are one of the most important elements of drug safety and Ｒ＆D risk control． In this paper，we analyzed the impurity problems in chemical generics，and put forward some suggestions for reference．
例 1：某一仿制药参照国家标准中有关物质检 查方法，规定 “记录色谱图至主成分保留时间的 2 倍”，但提供的质量研究和稳定性研究图谱均显示， 申报样品在主成分相对保留时间 2． 6 倍处有一大杂 质峰，说明其参照的国家标准中有关物质检测方法 不能有效控制申报产品的杂质。
另外，虽然有些申请人关注调节了记录仪的量程， 使所有杂质峰能显示，而未要求色谱峰的积分阈，会出 现微量杂质峰不被积分、灵敏度不符合要求等情况。
头孢菌素类仿制药的杂质谱研究共3篇
头孢菌素类仿制药的杂质谱研究共3篇头孢菌素类仿制药的杂质谱研究1头孢菌素类仿制药的杂质谱研究随着国内外药品市场的竞争日益激烈，仿制药的研发和生产已逐渐成为一种重要的药品开发途径。
头孢菌素类仿制药作为一种广泛使用的抗生素，在临床上应用广泛。
然而，在生产过程中可能会产生一些不纯的杂质，这些杂质可能对药物质量和药效产生影响。
因此，对头孢菌素类仿制药的杂质进行研究是非常重要的。
本文结合国内外相关研究，对头孢菌素类仿制药的杂质谱进行研究。
一、头孢菌素类仿制药的杂质头孢菌素类抗生素是一种广泛使用的药物类别，包括头孢菌素、头孢克洛、头孢唑林、头孢西丁等。
这些药物的结构特点为：它们的化学结构中含有3,4-二氧代呋咱环（β内酰胺环），又称为头孢菌素核心结构，具有较广的抗菌谱，对革兰阳性菌和革兰阴性菌均有一定的杀菌作用。
在头孢菌素类抗生素的生产中，可能会产生一些杂质。
常见的杂质有：对羟基苯甲酸酯、苯甲酸、脲酸、头孢西丁胺、3-acetylthioacetone、亚硝基头孢菌素、头孢菌素-S等。
其中，对羟基苯甲酸酯是一种比较常见的持久性有机污染物，因此在头孢菌素类仿制药中受到广泛关注。
二、头孢菌素类仿制药的杂质谱杂质谱对药物质量的控制有着非常重要的作用。
通过对药物中杂质的检测和分析，可以大大提高药品的质量和药效。
在头孢菌素类仿制药的杂质谱中，常用的检测技术包括高效液相色谱（HPLC）、毛细管电泳和质谱分析等。
其中，HPLC检测技术是最为常用的一种，它可以检测出头孢菌素类药物中的多种杂质，如对羟基苯甲酸酯、头孢西丁胺等。
同时，在HPLC检测中，还可以采用紫外检测器和荧光检测器等不同的检测方法。
另外，质谱分析技术也是一种非常有效的检测手段。
通过质谱分析技术，可以准确地分析出药物中的各种杂质，如3-acetylthioacetone、亚硝基头孢菌素等。
常用的质谱技术包括高分辨质谱（HRMS）、电喷雾质谱（ESI-MS）和飞行时间质谱（TOF-MS）等。
再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见
再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见自2013年11月在本刊发表“仿制药研发中有关物质研究思路之我见”后[1]，收到大量同仁来电来函交流。
积累1年多心得，撰写此续篇，希冀能将某些观点阐述得更为清楚明了，进而为我国仿制药研发中杂质研究思路与控制策略提供1种更为客观理性的认知，为将有限的资源用到研发关键之处提供一些参考。
1 从宏观上解读杂质1.1 杂质与药物不良反应的关系很多同仁都认为杂质与药物的不良反应息息相关，认为杂质越小或越少、临床不良反应发生几率也就越小或越少，进而在进行杂质研究与控制时，力求面面俱到、尽善尽美。
殊不知，引起药物不良反应的原因是多方面的，并不仅仅是药物中的杂质。
人用药品注册技术要求国际协调会(ICH )于2002年9月12日颁布了《疗效--M4E (R1) 人用药品注册的通用技术文档：模块2的临床回顾和临床概述与模块5：临床研究报告》[2]，其中阐述道：关于再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见Re-discussion on the Studies of Related Substances in Generic Drugs谢沐风(上海市食品药品检验所，上海 201203)XIE Mufeng(Shanghai Institute for Food and Drug Control, Shanghai 201203)摘要：本文阐述了仿制药研发中如何根据原研制剂杂质谱剖析测得结果，来科学合理地制订仿制原料药与仿制制剂中杂质控制策略，并从临床用药的宏观角度和具体杂质研究的微观思路上阐明杂质研究中应把握的“度”，为仿制药杂质的理性研究提供一些借鉴。
关键词：仿制药研发；杂质研究；控制策略中图分类号：R95 文献标志码：C 文章编号：1001-8255(2015)05-0538-09DOI ：10.16522//doc/713160991.html,ki.cjph.20 15.05.024收稿日期：2015-01-10作者简介：谢沐风(1972-)，男，副主任药师，从事药品品质评价与研发。
仿制药研发中杂质研究与控制专题
3) 必要时针对自身特点，拟定个性化的注册标准更好地控
制产品质量。所谓“仿品种而不是仿标准”原则。
4) 也绝非将自我仿制做到皆0.10%以下。此乃“自断后
路”!!!
对原研制剂有关物质的“剖析”
★ 综合分析既有质量标准，色谱条件可酌情改变，如：
(1) 尽可能使用25cm长色谱柱。
解决办法：从原料药合成路径和制剂工艺入手；或提取
原料药等手段。（交给制剂员或原料厂工作）
对比仿制制剂与原研制剂的要求
★ 针对原研制剂中不断增加的杂质
(1) 借鉴既有质量限度值（因是共有降解杂质）。
(2) 购买来对照品，验证校正因子。
(3)只要仿制制剂未超出质量标准中所规定限度值，即便超出原研制剂
量亦可（通过缩短有效期）。但现今仿制品效期不允许短于原研品，
超出该限度时，要么同原研制剂、要么通过动物的药
理毒理试验，确证出该杂质限度值】
18
对比仿制制剂与仿制原料药的要求
★ 针对原研制剂中不增加的未知杂质
(1) 杂质含量在鉴定限0.2%以上
仿制品中该杂质可以存在，含量不超出原研制剂即可，
且 6个月考核结果该杂质量无变化/不增加。
结论：质量标准中无需单独控制，笼统要求即可。
(2) 适当减少有机相比例，使各峰分离度增加。
(3) 主成分出峰时间至少12min以后（流速1.0ml/min时） (4) (4)梯度
洗脱流动相配制：
•最科学为“你中有我，我中有你”——A相为高比例水相-低比例 有
机相、B相为低比例水相-高比例有机相（建议至少为10%水相）
•其次是A 相为高比例水相-低比例有机相、B 相为纯有机相。
对比仿制制剂与原研制剂的要求
仿制制剂杂质研究及控制方法
仿制制剂杂质研究及控制方法高丽;沈丽萍;李艳翠【摘要】@@ 药品作为特殊商品,安全性具有重要意义,其杂质的研究是药品研究的重要项目,它贯穿于药品研究的全过程,对其合理有效的控制,直接关系到药品的安全性和质量的可控性.目前,全球仿制药的生产向中国和印度两个国家转移和集中.在仿制制剂的生产方面,中国还远不如印度,全球仿制药的市场有近上千亿美金的空间,而且每年都以10%的速度增加.【期刊名称】《黑龙江医药科学》【年(卷),期】2011(034)003【总页数】3页(P34-36)【关键词】仿制制剂;杂质;控制方法【作者】高丽;沈丽萍;李艳翠【作者单位】北京科信必成医药科技发展有限公司哈尔滨分公司,黑龙江,哈尔滨,154000;北京科信必成医药科技发展有限公司哈尔滨分公司,黑龙江,哈尔滨,154000;佳木斯大学附属第一医院,黑龙江,佳木斯,154003【正文语种】中文【中图分类】R927药品作为特殊商品,安全性具有重要意义,其杂质的研究是药品研究的重要项目,它贯穿于药品研究的全过程,对其合理有效的控制,直接关系到药品的安全性和质量的可控性。
目前,全球仿制药的生产向中国和印度两个国家转移和集中。
在仿制制剂的生产方面,中国还远不如印度,全球仿制药的市场有近上千亿美金的空间,而且每年都以10%的速度增加。
面对这样的一个巨大的空间,加快我国的仿制药研究势在必行,不但保证国民的临床用药的成本降低,疗效确切,改善生活质量,而且中国在原料药出口上占据优势的基础上,发展仿制制剂的研究和出口,必将有广阔的市场前景。
1 仿制制剂杂质研究的基本原则和思路仿制制剂杂质的研究,首先了解被仿产品的相关信息,通过质量对比研究,保证研究项目的全面性,方法的科学性和可行性,与已上市产品或原研剂型质量的一致性。
重点包括制剂的有关物质。
被仿产品的选择首选原研产品,其次是ICH成员国的上市产品,以上两种无法获得的情况下,则要按照新药的杂质研究的技术指导原则,进行全面研究。
周立春仿制药杂质研究探讨精品PPT课件
有关物质控制
有关物质——关于分离及检测方法 ➢ 流动相 ➢ 在保证灵敏度的前提下，一般采用等度洗脱；必要时可
加速试验
强制破坏的研究
❖ 解决问题：杂质的降解途径
❖
分离条件的确定
❖
检测手段合理性
杂质的识别、定性和控制
杂质的识别、定性和控制
❖ 理论上讲，应该根据杂质的毒性、用药量等多种因素综合考 虑，但由于缺乏对杂质的基础性研究，故一般国内产品质量 能达到欧美标准要求的，基本上与仿制药保持一致。
❖ 根据文献检索和质量研究确定的已知杂质和未知杂质现状 ❖ 另结合样品稳定性考察情况综合制定。
C18为最常用； ➢ 目前C18色谱柱类型也很多，不同基质、不同载碳量、不同封端
处理方式、不同纯度、不同粒径、孔径、柱长等，影响因素较 多，方法研究时应注意粗放度考察；
色谱柱的差异
Symmetry® C18 Al conc.< 10 ppm TF USP = 1.9
低金属不纯物的含量
Nova-Pak® C18 Amitriptyline
与原研药物的比较
❖ 溶出曲线的比较（大概率事件） ❖ 杂质谱的比较（注意比较的有效性） ❖ 稳定性的比较（趋势） ❖ 其他（包装等）
文献的梳理
❖ 各国药典的收载情况 ❖ 美国药典论坛的测定方法 ❖ 原研药物的进口注册标准 ❖ 中国药典及国家注册标准 ❖ 相关的学术文章
杂质谱分析的意义
❖ 产品中可能存在的杂质 ❖ 杂质的来源 ❖ 工艺中和储存中如何控制 ❖ 实际样品中的杂质情况 ❖ 新产品的情况 ❖ 加速试验的结果 ❖ 长期稳定性试验的结果
Al conc.= ~375 ppm
TF USP = 6.45 Nhomakorabea15
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质不是高科技，生物利用度才是高科技”。
• 全世界都公开的技术指标就一定不是高科技，
看不到的才是高科技。
6
质量标准中制订有关物质检查项的原则
★ 阐述原料药质量标准中必须拟定有关物质的原理
★ 阐述制剂质量标准中可不拟定有关物质的情形 当原料药 → 0天制剂 → 至效期，两个环节有关物质 皆未变化，则可不拟定。因制剂质量标准仅关注降解 杂质。 ▲ 但注射剂必须拟定。（因前几年的“药害事件”） 。
• 杂B：B. R1 = CHO, R2 = Cl • 杂C：C. R1 = CH2OH, R2 = Cl • 杂D：D. R1 = CH2-CO2H, R2 = Br • 杂E：
9
知己知彼、百战不殆
★立项后即刻派人购买原研品，至少购买来不同时间段的
3个批号，以知晓该时间点时杂质的降解情况和含量。 ★ 随后，取最新批号样品进行加速或长期试验（至少6个 月考察），进一步观测杂质降解情况和增长速率，同市 场流通样品做综合比较分析。
6个月。
(3) 测定技巧：最终一并进行（样品置于冰箱冷藏）。 (4) 获得原研制剂“杂质谱”。 (5) 顺便采用DAD检测器测定一下主成分纯度。
ICH对制剂中杂质研究的限度要求
• 【报告限（即杂质积分限） —— 解读为最小峰面积的设定】
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ICH对制剂中杂质研究的限度要求
• 【鉴定限（需定性、知晓结构式的杂质量） —— 解读为合成人员的“技术瓶颈”】
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六类仿制药的研发—— “解读” 既有质量标准……
(1) 查询所有制剂与原料药的质量标准。（着重看制剂质量 标准，解读试验条件、杂质种类、杂质限度；至于原料 药，着重看与制剂相同降解杂质） (2) 根据剖析结果购买杂质对照品。 (3) 必要时针对自身特点，拟定个性化的注册标准更好地控 制产品质量。所谓“仿品种而不是仿标准”原则。 (4) 也绝非将自我仿制做到皆0.10%以下。此乃“自断后路
• 一般的物理或化学方法
• 光谱法 • 色谱法
3
杂质研究是一项系统工程
• 与工艺研究、质量研究其他项目、稳定性研 究
、药理毒理及临床研究间存在着密切关 系，直
接关系到上市药品的质量及安全性。 ������
• 药理活性或毒性杂质 —安全性
• 普通杂质，控制纯度—有效性
• 杂质产生的原因—优化工艺，提高生产水平
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ICH对制剂中杂质研究的限度要求
• 【质控限（即质量标准中一般允许的杂质限度，如制 订的限度高于此限度，则应有充分依据）—— 解读为 超出该限度时，要么同原研制剂、要么通过动物的药 理毒理试验，确证出该杂质限度值】
18
Байду номын сангаас
对比仿制制剂与仿制原料药的要求
★ 针对原研制剂中不增加的未知杂质 (1) 杂质含量在鉴定限0.2%以上 仿制品中该杂质可以存在，含量不超出原研制剂即可 ，且 6个月考核结果该杂质量无变化/不增加。 结论：质量标准中无需单独控制，笼统要求即可。
杂质谱研究思路
• 原研制剂杂质谱→ 仿制原料药杂质谱→ 仿制 制剂杂质谱。 • 切记与原研原料药杂质谱无任何关系！所以， 重点关注各国药典原料质量标准中与制剂相同的 降解杂质即可，免得劳民伤财！ • 仿制制剂剂型与原研制剂剂型不同时，也可参照 该思路。
8
举例——双氯芬酸钠
• 双氯芬酸钠：
• 杂A
”!!!
对原研制剂有关物质的“剖析”
★ 综合分析既有质量标准，色谱条件可酌情改变，如：
(1) 尽可能使用25cm长色谱柱。 (2) 适当减少有机相比例，使各峰分离度增加。
(3) 主成分出峰时间至少12min以后（流速1.0ml/min时） (4) (4)梯度
洗脱流动相配制： •最科学为“你中有我，我中有你”——A相为高比例水相-低比例
有机相、B相为低比例水相-高比例有机相（建议至少为10%水相）
•其次是A 相为高比例水相-低比例有机相、B 相为纯有机相。 •最不科学的配制方式：A 相为纯水相、B 相为纯有机相。
流动相举例——左氧氟沙星
13
• 其他：如认为既有质量标准拟定的供试品浓度、波长 、进样量等参数不合理，欲进行更改，可对它优化。
对比仿制制剂与原研制剂的要求
★ 针对原研制剂中不增加的未知杂质
(2) 仿制品可超出原研品，但只要小于原料药鉴定限 0.10%以 下即可。且 6个月考核结果，该杂质量无变化/不增加。 注；但考虑到最终临床使用的是制剂，故可再根据制剂要求， 放宽至0.2%。 或是原研品中特有，仿制品中无，故无需研究。 结论：质量标准中无需单独控制，笼统要求即可。
仿制药研发中杂质研究与控制 专题
1
杂质的分类
• 无机杂质—在原料药及制剂生产过程中带入的 无机物。（药物降解产生无机杂质的可能性小 ，稳定性研究一般不考察） • 残留溶剂—是指在原料药及制剂生产过程中使 用的有机溶剂的残留。 • 有机杂质—包括工艺中引入的杂质和降解产物 ，通常称为有关物质。
2
杂质检测方法
对比仿制制剂与原研制剂的要求
★ 针对原研制剂中不存在的杂质
仿制品存在的特有杂质，必须在0.10%~0.20%以下，即 便在加速试验时增加，但只要6个月不超过0.2%也可。 强烈不建议：因杂质量大于上述限度，去进行杂质结构 确认与定量，甚至药理毒理研究，推算出其限度，证明自 身产品杂质量小于该限度的“钻牛角尖”作法！ 解决办法：从原料药合成路径和制剂工艺入手；或提
������
4
要做到宏观与微观结合，理论与实践齐飞，才能
大开大合、融会贯通。即：
(1)针对仿制药与原研制剂共有的降解杂质谱，要“
厘清思路”。
(2)针对仿制品中存在的特有杂质，要把握好研究与
控制的“度”。
5
从宏观讲述杂质对于临床的意义
• 若主成分尚未吸收，未能达到目标血药浓度，
成为了“安全无效”或“安全不怎么有效”的
但是，要记住，基于既有质量标准测定法的系统优化
与改进过程应在申报资料中予以呈现，而非仅陈述最 终结果。
14
获得 原 研 制 剂杂质谱
(1) 分别测定原研制剂有关物质情况（核心：积分限度 0.05%，引申至原料药积分0.03%。小数点保留2位即可， 切不可过多，如0.25%、0.08%） (2) 取原研制剂的最新批号，分别进行长期试验和加速试验