多肽类药物的研究进展与发展方向
多肽药物的研究进展
（ｎｔｕ ｉｏｙ，ｈ ｎｏｇＡａｅ ｙｏ Ｓｉ ｃｓ Ｊｎｎ ２０ １ ， ｈｎ ） Ｉ ｉ ｔ ｏ ｏ ｇ Ｓ ａｄ ｎ ｃｄ ｍ ｃ ｎｅ ，ｉ ５ ０ ４ Ｃ ｉ ｓ ｔｅ ｆＢ ｌ ｆ ｅ ａ ａ
多 肽药 物 的研 究 进 展
陈贯 虹 ， 建 国 ， 维 忠 ， 迟 邱 王加 宁 ， 孙元 军
（ 山东省科 学院生物研究 所 ， 山东 济 南 ２０ １ ） ５０４
摘要 ： 功能肽 目前 已经越来越广泛地应用于临床诊断和治疗 中。本文分 ７个大类介绍 了多肽类药物的主要研
究内容 、 现状和发展方 向， 简要介绍 了多肽药 物的非注射给药 途径 的研 究成果 。多肽 类药物 的主要特点是 并
ｌ 多肽 类药 物的研 究
主要包 括 多肽疫 苗 、 肿 瘤多肽 、 肽导 向药物 、 抗 多 细胞 因子 模 拟肽 、 菌 性 活性 肽 、 断 用 多肽 及 其 它药 抗 诊
用 小 肽等 ７大类 。
收 稿 日期 ：０ １－０ ２叩一０２ 作 者 简 介 ： 贯 虹 （９０一）女 ， 士 ， 要 从 事 生 物 化工 研 究 。Ｅ ｍ ｉ ｓｈ ＠ｋｙａ ．ｅ 陈 １７ ， 硕 主 ． ａ ．ｗ ｇ ｅｌｂ ｎｔ ｌ
Ａｂ ｔａ ｔ ｓｒ ｃ ：Ｆｕ ｃ ｉｎ ｌ ｅ ｔｄ ｈ ｓ ｏ ｎ ｔ ａ ｐ ｐ ｉ ｅ ａ ｎ ｗ ｂ ｅ ｒ ｇ ｒ ｅ ａ ａ ｅ ｏ ｅ ｎ ｅａｄ ｄ ｓ ｎ ｗ ｋ ｎ ｏ ｄ ａ ｎ ｓｉ ａ ｄ ｈ ｒｐ ｕ ｉ ｉ ｄ ｆ ｉｇ ｏ ｔ ｃ ｎ ｔ ｅａ ｅ ｔｃ ｍｅ ｉｉｅ． ｅ ｉｔｏ ｕ ｅ ｔｅ ｒ ｓａ ｃ ｄ ｄ ｖ ｌｐ ｎ ｆｓ ｖ ｎ ｋｎ ｓｏ ｅ ｔｄ ｒ ｇ ｎ ｅ ｅ ｎ ｎ ｄ ｃｎ Ｗ ｎ ｒｄ ｃ ｈ ｅ ｅ ｒ ｈ ａ ｅ ｅｏ ｍｅ ｔｏ ｅ ｅ ｉｄ ｆｐ ｐｉ ｅ ｄ ｕ ｓ ａ ｄ ｔ ｎ ｔ ｏ — ｎ ｈ ｈ ｐ ｒｎ ｅａ ｒ ｐ ｒ ｔ ｎ ｆ ｔ ｍ． Ｐ ｐ ｉｅ ｒ ｇ ｈ ｂ ｅ ｗ ｄ ｌ ｅ ｌｙ ｄ ｎ ｕ ｈ ｌｎｃ ｌ ｒａ ａ ａｅ ｔｒ ｌｐ ｅ ａａｉ ｓ ｏ ｈｅ ｏ ｅ ｔｄ ｄ ｕ ｓ ａ ｅ ｎ ｉ ｅｙ ｍｐ ｏ ｅ ｉ ｓ ｃ ｃｉ ｉａ ａ ｅ ｓ ｓ ｓ ｖ ｃ ｉｅ，ａ ｔ ｉｔ ａ ｃｎ ｎ ｉ ｏｉ ｎ ｔ ｕ ｒａ ｄ ｄ ａ ｏ ｉ ｕ ｏ ｉ ｏ ｄ ｓ ｇ ｄ ｓ ｐ ｒｏ ｒ ａｍｅ ｔｒｓ ｌｓ ｂ ｃ，ａ ｉ ｍｏ ｉｇ ｓｓ ｄ ｅ ｔ ｔ ｌｗ ｏ ａ ｅ ａ ｕ ｅｉｒｔｅ ｔ ｎ ｅ ｕ ｔ． ｔ ｎ ｎ ｓ ｎ Ｋｅ ｙ ｗｏｒ ｓ ｆ ｎ ｔ ｎ ｅ ｔｄ ｄ ：ｕ ｃｉ ａ ｐ ｐ ｉｅ；ｐ ｐｉ ｅ ｍｅ ｉｉ ｅ ｉｇ ｏ ｔ ａ ｅ ｔ ｏｌ ｅ ｔ ｄ ｃｎ ；ｄ ａ ｓｉ ｒ ｇ ｎ ｄ ｎ ｃｅ
多肽类药物制剂研究现状
Technosphere 技术制备降钙素的口服制剂，在狗 体内的绝对生物利用度达 26%。
近年来对多肽的非注射途径给药研究虽取 得一些进展，但面临的困难仍很多。几乎所有多 肽药物的粘膜传递都需要渗透促进剂，而其种类 繁杂，存在的问题是如何降低其剌激作用以及长
级，这次她有了冠冕堂皇的理由，所以木子便没有那么害羞了。书很容易借到了
期使用是否影响上皮完整性。用微粒代替渗透促 进剂也许是很有前景的口服给药方法。目前，在 克服渗透障和酶障方面虽取得了一些成绩，但尚 无突破性进展。另外，多肽的肝清除问题应该受 到重视，弄清肝清除机制、结构与清除之间的关 系将有助于实现多肽口服给药的梦想。
随着生物技术的发展，多肽作为药物在临床 上的应用越来越广泛，相应的制剂学研究也日益 受到重视。与传统的小分子有机药物相比，多肽 具有稳定性差，本文从稳定性、缓释系统、非注 射途径给药三方面对多肽类药物制剂的研究概 况进行介绍。1 多肽的稳定性研究 1.1 引起多肽 不稳定的原因
在注射液中加入高分子聚合物，提高粘度、 延缓药物扩散速度；将多肽包裹在脂质体中，使 多肽从脂质体中缓慢释放出来；将多肽包裹在固
鼻腔部位存在丰富的毛细血管和淋巴管，鼻
级，这次她有了冠冕堂皇的理由，所以木子便没有那么害羞了。书很容易借到了
腔上皮与血管壁紧密相连，上皮细胞间间隙较 大，具有较高的渗透性，能避免肝脏的首过效应， 鼻腔部位蛋白酶含量也比胃肠中少。低分子量的 药物极易被吸收进入血液循环。对分子量较大的 多肽，如降钙素、胰岛素、G-CSF、EPO 等，在合 适的吸收促进剂帮助下，也可被吸收，但生物利 用度较低。鼻腔给药的方式有滴鼻给药发和喷雾 给药法，采用后一方 *** 及美国上市，尽管其绝对生物利用度不足 1%。 1990 年在美国上市的 Nafarelin 鼻腔喷雾剂，其
生物学中的多肽研究
生物学中的多肽研究生物学中的多肽研究是一项非常受欢迎的研究领域，它涉及到了人体健康和疾病防治等诸多重要方面，也为生物技术的发展提供了新的思路和方法。
多肽是由2-50个氨基酸分子组成的生物化合物，它们较小，具有特异性、功能多样性和低毒性等优点，因此在药物、食品和化妆品等领域中有着广泛的应用。
在生物学中，多肽主要涉及蛋白质与氨基酸相互作用的机制研究，以及在代谢和免疫系统中的功能调节。
1.多肽的合成与应用多肽的合成是多肽研究的重要方面，近年来，化学合成、基于核酸技术、点对点合成和固相合成等多种方法被广泛应用，为多肽的研究和应用提供了有效途径。
同时，基于生物合成方法或生物体内合成方法，也成为生物制剂开发的新趋势。
在药物研发中，多肽作为药物的优点在于结构简单，中心作用明确，作用时间短，不易耐受性产生等，它具备抗肿瘤、抗病毒、抗感染、减轻炎症等多种作用。
目前，多肽药物已经在临床上取得了不少成功应用，比如：塞品立、沙其马唑和吉非替尼等都是常见的多肽药物。
2.多肽的分子机制和功能研究多肽的分子机制，在生物学研究中是一个重要的方向，多年的研究表明，多肽的分子机制是与蛋白质和氨基酸相互作用有关的。
在蛋白质相互作用中，多肽的作用主要体现在其与目标蛋白质中的同源序列结合，进而激活或抑制蛋白质的活性。
例如：免疫系统的生理功能包括细胞免疫、体液免疫和炎症等多个方面，T淋巴细胞和B淋巴细胞就是其中的重要细胞类型。
在这些细胞的活动过程中，多肽可以调节它们的活性，从而影响它们的生理功能。
多肽和免疫细胞的相互作用研究为我们解决了一些传染病、自身免疫病等疾病的防治问题提供了一些思路和途径。
3.多肽在生物工程中的应用多肽在生物工程中的应用已经开始逐渐受到重视，比如：利用多肽在表面上的独特相互作用性质，可以制成具有多肽特异性识别分子的生物传感器，这些传感器具有高灵敏度、高选择性等优点，因此在化学分析和生物医学等领域得到了广泛的应用。
同时，多肽还可以结合在介孔材料中，将介孔材料的功能与多肽分子的特异性能相结合，形成多肽-介孔材料复合物，实现对更多目标分子的选择性识别。
生物活性多肽的研究进展
生物活性多肽的研究进展生物活性多肽是一种能够在生物体内发挥独特功能的短链氨基酸序列，具有广泛的生物活性和生物学效应，例如调节免疫系统、抗炎抗菌、抗氧化、促进生长发育等。
由于其良好的生物相容性和生物可降解性，生物活性多肽已经成为目前医药领域极具潜力的新型生物制剂。
本文介绍了生物活性多肽的研究进展，并展望了其未来的发展方向。
一、生物活性多肽的类型生物活性多肽按其作用机制可分为各种不同类型。
生长因子和神经肽是其中两个最常见的类型。
生长因子是在生长和细胞分化中发挥重要作用的蛋白类物质，如胰岛素样生长因子、表皮生长因子等。
神经肽具有调节中枢神经系统、调节内分泌等生物学效应，如计钩菌素、多肽P等。
二、生物活性多肽的制备方法生物活性多肽的制备方法比较简单，主要分为生化合成法、固相合成法和基因工程技术法。
生化合成法是将天然多肽从生物体中提取，然后经过适当的处理制备多肽制品。
但是，生化合成法的制备成本较高，而且多肽种类比较有限。
固相合成法则是根据多肽氨基酸序列设计合成多肽，具有多肽种类多、制备成本低等特点。
基因工程技术法是将编码生物活性多肽的基因重组到表达系统中进行大规模制备，具有易于扩大生产规模的优势。
三、生物活性多肽的应用生物活性多肽在医药领域具有广泛的应用前景。
例如，生长因子和神经肽被用作治疗骨质疏松和伤口愈合的生物制剂；多肽P 则被用于治疗胃溃疡和肠炎等胃肠道疾病；针对某些肿瘤细胞分泌的神经肽如生殖腺激素释放激素被用于对抗癌症细胞，抑制其分裂和生长。
此外，生物活性多肽还可应用于食品、农业和环境等领域。
例如，天然抗菌肽被用于食品防腐和提高生产水平；植物源活性多肽被应用于农业，增加作物产量；环境修复中，具有某些酶活性和生物降解能力的多肽可被用于处理废水和废气。
四、生物活性多肽的未来发展方向随着生物技术的不断进步和人们对健康需求的不断增长，生物活性多肽被赋予了更广泛的应用前景。
现在，越来越多的生物活性多肽正在被开发和研究，如pVAX-1/β-amyloid融合多肽被用于治疗阿尔茨海默病的实验研究。
多肽药物的合成和研究进展
多肽药物的合成和研究进展多肽药物是指由两个或者两个以上的氨基酸通过肽键结合形成的化合物。
这种药物具有良好的稳定性和高效性，可以针对性地调节体内的生理活动，因此在药物研发领域具有广泛的应用前景。
然而，多肽药物存在着易被酶降解、生物利用度低等问题，这些限制了它们的临床应用。
针对这些问题，学者们不断地探索新的合成方法，研究新的载体和修饰方法，以提高多肽药物的疗效和安全性。
一、多肽药物的合成方法多肽药物的合成方法主要有两种：化学合成和生物合成。
其中，化学合成是指利用化学反应方法，在实验室内将氨基酸分子通过肽键连接成为一条链的过程。
这种合成方法可以得到高纯度的产品，但其产量较低，合成过程中需要耗费大量的时间和人力物力成本。
而生物合成则是通过生物技术手段，利用生物体内的自然合成过程，由生物体内的纤维蛋白聚合酶（PPS）引导氨基酸聚合成为肽链的过程。
这种方法生产效率高，但产品的纯度有待进一步提高。
二、多肽药物的载体和修饰为了克服多肽药物易被酶降解、生物利用度低等问题，学者们开展了大量的载体和修饰研究。
载体是指将多肽药物和一种或者多种物质结合，以提高药物在体内的生物利用度和靶向效果。
目前常用的载体有脂质体、微球体和聚合物等。
此外，还有一种叫做水溶性载体的新型载体，能够有效地控制多肽药物的释放。
修饰是指在多肽药物的分子结构中引入一定程度的化学改变，以提高其疗效和生物利用度。
目前，很多学者都在研究一些小分子修饰剂，但是这些剂量往往很难控制，有些还会引起不良的副作用。
因此，目前研究的技术主要集中在底物依赖性修饰、外部范围限制修饰和蛋白质融合等方面。
这些技术能够降低药品出现副作用的风险，并提高了其生物利用度和靶向效果。
三、多肽药物的研究进展自20世纪以来，多肽药物在医学领域中得到了广泛的应用，特别是在肿瘤治疗、免疫调节和新型降糖药物等方面。
目前，多肽药物的研究主要包括三个方面：第一，对多肽药物的合成、载体和修饰进行持续性的优化和改进，以提高药物的安全性和疗效。
多肽和蛋白质药物口服吸收机制及策略的研究进展
在研究方法上，多肽和蛋白质药物口服吸收机制及策略的分析主要依赖于体 外实验、体内实验和数学模型等手段。体外实验包括对药物理化性质的分析、药 物在模拟胃肠道环境中的稳定性评估等；体内实验包括药代动力学分析、药物分 布和排泄等；数学模型则可以对药物吸收过程中的各种因素进行量化分析，有助 于深入理解吸收机制。
（1）调节细胞功能：多肽类药物可以调节细胞生长、分化、凋亡等过程， 从而达到治疗疾病的目的。
（2）抑制酶活性：一些多肽类药物可以抑制特定酶的活性，从而降低疾病 的发生和发展。
（3）调节免疫反应：多肽类药物可以调节免疫反应，包括细胞免疫和体液 免疫，从而达到治疗免疫相关疾病的目的。
3、多肽类药物的临床应用
在吸收机制分析方面，研究者们已明确了多种吸收途径，如淋巴途径、细胞 旁路途径和跨细胞途径等。这些途径在药物的吸收速度和程度上有着不同的影响。 例如，淋巴途径可以提高药物的生物利用度，而细胞旁路途径则可以迅速地将药 物分布到组织中。对于跨细胞途径，研究者们正在深入探讨其具体机制，以便为 药物设计和优化提供更多指导。
为确保口服蛋白多肽类药物制剂的稳定性，需在制剂制备过程中建立严格的 质量控制体系。一方面，要原料药的选取，保证原料药的质量和稳定性；另一方 面，要采用合适的制剂工艺和稳定剂，以延缓药物在储存和使用过程中的降解。 同时，应重视杂质的排除，防止其对药物疗效和安全性的影响。
临床试验是评价口服蛋白多肽类药物制剂疗效和安全性的关键环节。应遵循 国际通用的GCP（药物临床试验质量管理规范）原则，设立合理的试验方案，明 确评价标准，并采用适当的统计学方法进行分析。在试验过程中，要确保受试者 的权益和安全，同时密切不良反应的发生情况，以便对药物进行全面评估。
多肽类药物可根据其来源、功能和结构进行分类。根据来源，多肽类药物可 分为天然多肽、合成多肽和重组多肽。根据功能，多肽类药物可分为细胞因子抑 制剂、神经递质抑制剂、酶抑制剂等。根据结构，多肽类药物可分为环状多肽、 线状多肽和嵌合多肽。
多肽药物在临床应用中的发展前景
多肽药物在临床应用中的发展前景多肽药物是指分子量在5000道尔顿以下的蛋白质片段，其具有与蛋白质相似的结构和功能，但是其生产成本较低，且其生物活性可以通过蛋白质工程技术精确调控。
由于其生物活性和特定化学结构，多肽药物被广泛应用于临床治疗中。
本文将介绍多肽药物在临床应用中的发展前景。
一、多肽药物的应用现状目前，多肽药物已经被广泛应用于临床治疗中。
例如，降糖药物利拉鲁肽、格列酮、阿利吉特等，可以有效地降低血糖水平；抗皮肤过敏药物倍他司汀可以缓解皮肤过敏反应；因素VIII替代药物利巴韦林等可以用于治疗血友病。
此外，多肽药物还可以用于癌症治疗。
例如，TCR-T细胞治疗利用多肽肽段与癌细胞表面抗原结合，识别并杀死癌细胞。
这种技术在抗癌症治疗中具有广阔的应用前景。
二、多肽药物的优势相对于传统的小分子药物，多肽药物具有以下优势：1. 高度特异性多肽药物的生物特性可以通过蛋白质工程技术进行调控，使其具有高度特异性。
这可以减少多肽药物与非目标细胞或组织的结合，从而减少不良反应的发生。
2. 高度选择性多肽药物可以通过改变其分子结构或序列，使其更加选择性地结合目标细胞或蛋白质。
这可以提高多肽药物的药效，并减少不良反应。
3. 生产成本低相对于蛋白质药物，多肽药物的生产成本较低。
这主要是由于多肽药物的生产可以采用化学合成方法，而蛋白质药物的生产需要进行复杂的基因工程和生物发酵过程。
三、多肽药物的发展前景随着蛋白质工程技术和生物学研究的不断深入，多肽药物在临床应用中的发展前景越来越广阔。
未来多肽药物的发展趋势主要包括以下方向：1. 更精准的药物设计随着蛋白质工程技术的不断发展，研究人员可以更加精准地设计多肽药物。
这可以减少不良反应的发生，并提高药效。
2. 更广泛的应用领域多肽药物已经被广泛应用于降糖、抗肿瘤、抗病毒和免疫治疗等领域。
在未来，随着多肽药物的进一步研究，其在其他领域的应用也将不断拓展。
3. 更高的生产效率和成本优势随着化学合成和农杆菌表达等技术的不断发展，多肽药物的生产效率和成本优势将不断提高。
多肽药物的研发与应用
多肽药物的研发与应用随着现代医学科技的不断发展，疾病诊疗也变得越来越先进。
其中，多肽药物的研发和应用成为了一个备受瞩目的研究领域。
多肽药物因其高效、低毒副作用等优点，成为了治疗多种疾病的新方向。
本文将简要介绍多肽药物的研发和应用。
一、多肽药物的研发多肽是由若干个氨基酸组成的生物分子，其分子量低于蛋白质。
多肽药物的研发与普通化学药物有不同之处，因为多肽药物分子结构复杂，生产难度大。
多肽药物的研发需要从以下几个方面着手：1. Peptide Library多肽药物从研发到应用，需要进行大量的试验和筛选。
Peptide Library就是利用固相合成技术制备大量多肽化合物的化学库。
Peptide Library是多肽药物筛选和研究的重要方法之一。
2. 分子设计多肽药物的研发需要从基础的分子设计开始。
研究人员运用计算机软件，设计出具有活性的多肽药物结构，在此基础上进一步合成优化。
3. 合成多肽药物在体内活性极高，但其结构复杂，合成难度较大。
研究人员往往需要使用固相合成技术，结合手动合成方法，合成出具有目的性的多肽药物。
二、多肽药物的应用多肽药物的应用与研究范围非常广泛，包括肿瘤治疗、感染病治疗、代谢性疾病治疗等多个领域。
1. 肿瘤治疗近年来，多肽药物在肿瘤化学治疗领域引起了广泛的应用。
多肽药物可以发挥针对肿瘤细胞的作用，而不影响身体正常细胞的生长。
同时，多肽药物的活性靶点可以通过肿瘤的特殊信号识别，能够有效地对抗肿瘤。
2. 感染病治疗某些病原体感染疾病仍然是医学领域的巨大挑战。
多肽药物的应用可以有效地对抗这些病原体。
例如，许多多肽药物已经证明在广谱抗生素治疗后仍然有效，而且也更安全。
3. 代谢性疾病治疗代谢性疾病是许多人面临的全球性健康问题。
例如，糖尿病患者数量不断增加，但是市场上现有的治疗方式却往往有很大的不足。
多肽药物可以在代谢顺畅而|>—时，改变体内的激素调节，从而对糖尿病等代谢性疾病发挥作用。
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多肽类激素是机体的特定腺体合成并释放的一种物质，
通过与远程敏感细胞内或细胞表面的受体相互作用而
使靶细胞发生变化。 主要包括垂体多肽激素、下丘脑多肽激素、甲状腺多 肽激素、胰岛多肽激素、肠胃道多肽激素和胸腺多肽 激素等。
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多肽类生化药物功能特性
调节各种各样的生理活动和生化反应；
只对原核生物细胞产生特异性的溶菌活性，对最低等 的真核生物及某些植物的原生质体、某些肿瘤细胞等 也有一定的杀伤力，而对人体正常的细胞无损伤作用。
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3 多肽药物的合成方法
多肽的合成主要有两条途径:化学合成和生物合成。化 学合成主要通过氨基酸缩合反应来实现。多肽的化学 合成有固相合成和液相合成之分,其主要的区别在于是 否使用固相载体。
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3.4 酶解法
用酶解法合成多肽,又称酶法多肽,就是用生物酶降解 蛋白质,将动植物大分子蛋白质降解成小分子活性多肽。 酶解蛋白质所用的酶,大多数是肽酶类。近年来，人们 运用酸、碱降解蛋白质获得多肽收获甚微,固定投资大, 周期长,污染严重,风险大,未能实现工业化生产。
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酶法多肽具有以下优点: 酶解不降低蛋白质的营养价 值,可获得比原食品蛋白质更多的功能; 可保持多肽营 养纯天然绿色属性,不含任何化学物质等。但酶解得到 的是一系列多肽, 分离纯化难度较大, 因此不适于合成 单一的多肽。另外,肽酶的催化具有专一性,因此,寻找 合适的肽酶也是该方法的一个难点。
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4.4 多肽导向药物
传统的抗癌药物在肿瘤治疗过程中通过血液循环，化 学药物在体内扩散后分布于身体各个脏器，并且药物 的选择性差，在杀死病变细胞同时也攻击正常细胞， 产生很大的毒副作用。很多毒素(如绿脓杆菌外毒素)、 细胞因子(如白细胞介素系列)等均有较强的肿瘤细胞 毒性，如果长期或大量使用时，它亦可以损伤正常细 胞，给机体带来了很大的副作用，影响对肿瘤的治疗 效果。针对上述缺点，科学家开展了靶向药物的研究。 利用特异性作用于肿瘤组织或器官的结合分子能解决 这个问题，从而改善抗癌药物的传递系统，提高药物 导向的特异性，实现治疗的针对性和安全性。
生物活性高；
分子小，结构易于改造；
许多活性多肽都是由无活性的蛋白质前体经酶加工 剪 切转化而来
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2.2 基因工程药物
激素类及神经递质类药物：人生长激素释放抑制因子， 人胰岛素，人生长激素 细胞因子类药物：人干扰素，人白细胞介素，集落刺 激因子，促红细胞生成素 酶类及凝血因子类药物：单克隆抗体、疫苗、基因治 疗药物、白介素、生长因子、内啡肽、反义药物、人 生长激素、促红细胞生成素、肿瘤坏死因子等。
分子量较小，可部分降低抗体的鼠源性，更有利于
穿透血管壁，进入病灶核心部位； 可制备新型抗体； 可采用多种表达形式，大量表达抗体分子，从而降 低生产成本。
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2.3 多肽抗生素
多肽抗生素是指分子量在10kDa以下，具有某种抗菌 活性的多肽类物质。特点： 以物理的方式作用于细菌细胞膜，使细胞膜穿孔，细 胞质外溢而达到杀菌的目的。膜通道的形成能力对抗 菌肽的活性起决定性作用。
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脂肽疫苗( lipopeptide vaccines) 是最近10多年来才开发 出的一种多肽疫苗, 它是将具有佐剂活性的脂质分子 共价连接于抗原多肽链而制备成的。这种疫苗不需其 它佐剂就能诱导机体产生广泛的免疫应答,而且没有佐 剂的副作用, 是一种很有应用前景的疫苗设计方法。 例如, 用脂肽 P3C核心作为内源性佐剂, 将蛋白的T 细 胞表位和 B 细胞表位与水溶性的脂肽P3C 通过肟键连 接制成四分枝的聚肟疫苗( polyoxime vaccine) ,在没有 任何外源性佐剂的情况下即具有良好的免疫原性。
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2 多肽类药物的分类
按来源分
生化药物
ห้องสมุดไป่ตู้基因工程药物
来源于动植物有机体
来源于基因工程菌表达生产的药物
习惯分法
多肽生化药物、细胞生长因子、抗体药物、抗菌肽、
酶类药物
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2.1 生化类药物
多肽类激素、多肽抗生素：消化道多肽、下丘脑多肽、 脑多肽、激肽等；动、植物蛋白。
酶类与辅酶类药物：蛋白水解酶类、凝血酶及抗栓酶，
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自1953年人工合成了第一个有生物活性的多肽 催产 素以后，20世纪50年代都集中于脑垂体所分泌的各种多 肽激素的研究。 60年代，研究的重点转移到控制脑垂体激素分泌的各种 多肽激素的研究。 70年代，神经肽的研究进入高潮。生物胚层的发育渊源 关系表明，很多脑活性肽也存在于肠胃组织中，从而推 动了肠胃激素研究的进展。
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4.5 细胞因子模拟肽
细胞因子是由免疫系统细胞以及其他类型细胞主动分 泌的一类小分子量的可溶性蛋白质，包括淋巴因子、 干扰素、白介素、肿瘤坏死因子、趋势化因子和集落 刺激因子等。它是免疫系统细胞间以及免疫系统细胞 与其他类型细胞间联络的核心，能改变分泌细胞自身 或其他细胞的行为或性质，通过与细胞特异的膜受体 而起作用。利用已知细胞因子的受体从肽库内筛选细 胞因子模拟肽，成为近年来国内外研究的热点。现已 经筛选出的肽类小分子模拟物主要包括竞争性结合受 体和非竞争性结合受体2种类型的模拟肽。国外已筛 选到人促红细胞生成素、人促血小板生成素、人生长 激素等多种生长因子的模拟肽。
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3.2 液相分段合成法
液相分段合成法是多肽片段在溶液中依据其化学专一 性或化学选择性,自发连接成长肽的合成方法,其优点 是能得到长肽,但技术还不完善。常用的连接技术主要 有: 天然化学连接、化学区域选择连接、可去除辅助 基连接、光敏感辅助基连接、施陶丁格连接和正交化 学连接。
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3.3 组合化学法
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4 多肽药物研究的主要类型
对于多肽药物的研究依据不同用途或靶向目标，可分 为9大类，主要包括多肽疫苗、抗肿瘤多肽、抗病毒 多肽、多肽导向药物、细胞因子模拟肽、抗菌性活性 肽、用于心血管疾病的多肽、其他药用小肽、诊断用 多肽等。
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4.1多肽疫苗
和核酸疫苗一样，多肽疫苗是目前疫苗研究领域内备 受关注的研究方向之一。这里主要介绍合成多肽疫苗、 多抗原肽疫苗、脂肽疫苗。
组合化学法是20世纪80年代在固相多肽合成的基础上 发展起来的。它将氨基酸的构建单元按某种组合方式 连接起来,合成出包含大量化合物的化学库, 并从中筛 选出具有某种物理、 化学或药理活性化合物的一套合 成策略和筛选方案。与传统合成方法不同的是, 传统 合成方法一次只合成一种化合物,而组合化学法可同时 合成多种化合物。
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4.2 抗肿瘤多肽
肿瘤的发生是多种原因综合作用的结果，但最终都要 涉及到癌基因的表达调控。不同的肿瘤产生时所需要 的酶等调控因子不同。现在已发现很多肿瘤相关基因 及肿瘤产生调控因子，筛选与这些靶点特异结合的多 肽，已成为寻找抗癌药物的新热点。小分子多肽不仅 广泛存在于自然界，也可通过人工方法合成，在肿瘤 的临床治疗上有重要的价值。美国科学家发现了一种 含6个氨基酸的小肽能在体内显著抑制包括肺、胃及 在大肠腺癌等腺癌的生长，为治疗这一死亡率很高的 恶性肿瘤开辟了一条新的途径。
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2.2.1 细胞生长因子
细胞因子是多种细胞所分泌的能调节细胞生长分化、 调节免疫功能、参与炎症发生和创伤愈合等小分子多 肽的统称。 大多数细胞因子作用于或产生于构成免疫与炎症系统 的白细胞。白细胞包括所有的有核血细胞，是免疫细 胞的基本构成。通过灭活或者破坏异源物质而发挥保 护机体的功能。某些白细胞也具有识别和破坏自身变 异细胞的能力。
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作用特点
绝大多数细胞因子是低分子量（15～30kDa）的蛋白或 糖蛋白。 高效能作用：细胞因子可以自分泌、旁分泌、或内分泌 的方式发挥作用。一种细胞可产生多种细胞因子，不同类 型的细胞也可产生一种或几种相同的细胞因子。 多重调节作用（多效性/重叠性）：主要与调节机体的 免疫应答、造血功能和炎症反应有关，还具有其他调节功 能。与激素、神经肽、神经递质共同组成细胞间信号分子 系统。
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3.1 氨基酸的羧内酸酐法
氨基酸的羧内酸酐是氨基酸的一种衍生物,它的氨基保 护基也活化羧基。NCA法属于阴离子开环聚合机理,其 引发剂可选用多种亲核试剂或碱类。采用NCA法合成多 肽的基本反应包括:在碱性条件下, 氨基酸阴离子进攻 NCA形成较为稳定的氨基甲酸根离子,在酸化时该离子 失去二氧化碳生成二肽。生成的二肽又进攻其它的NCA, 如此反复进行下去。NCA法具有合成周期短、操作简单、 成本较低、产物分子量高等优点, 在目前多肽合成中所 占比例较大,技术也较为通用。但是, 采用NCA逐步法只 能合成短链多肽片段。
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多肽液相合成主要有逐步合成和片段组合两种策略,逐 步合成简洁迅速,被用于各种生物活性多肽片段的合成; 片段组合法为合成含100个以上氨基酸的多肽提供了 最有前途的路线,并已成功地合成了多种有生物活性的 多肽,其最大的特点是易于纯制。
在生物合成多肽方面,除了常用的发酵法、 酶解法外, 随着生物工程技术的发展, DNA 重组技术也被应用于 合成多肽。
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1 多肽药物的主要功能及重要性
肽具有极强的活性和多样性。 肽在生物体内作为神经递质，传递信息。 肽在生物体内作为载体和运输工具，将人们平常所食的 营养物质输送到人体各个部位，充分发挥营养物质功能。
肽不仅能提供人体生长发育所需的营养物质，而且具有 特殊的生物学功能，可防治血栓、高血脂、高血压，延 缓衰老，抗疲劳，提高机体免疫力，促进人体对蛋白质、 维生素、氨基酸等营养物质和钙、铁、锌、镁、铜等多 种有益的微量元素的吸收。
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4.3 抗病毒多肽
病毒感染后一般要经过吸附(宿主细胞)、穿入、脱壳、 核酸复制、转录翻译、包装等多个阶段。阻止以上任 意过程的进行均可防止病毒复制，而最有效的抗病毒 药物是作用在病毒吸附及核酸复制2个阶段，因此筛 选抗病毒药物主要考察药物的抗病毒吸附和复制能力。 病毒通过与宿主细胞上的特异受体结合吸附细胞，依 赖其自身的特异蛋白酶进行蛋白加工及核酸复制。因 此可从肽库内筛选与宿主细胞受体结合的多肽或能与 病毒蛋白酶等活性位点结合的多肽，用于抗病毒的治 疗。