多肽类药物研究及应用进展
我国多肽类药物研究进展
我国多肽类药物研究进展近年来，随着多肽合成技术的发展和成熟，多肽药物已成为全球药物研发的热点之一，我国多肽药物研发也在稳步推进，多肽、多肽偶联物更被列入国家“十四五”医药工业发展规划的重点发展领域。
多肽通常是指10-100个氨基酸通过肽键链接而成的化合物，从发现至今已有超过百年的历史，作为药物应用也已超过70年。
多肽药物是介于小分子和蛋白质药物之间的一种特殊药物，具有活性强、安全性高、特异性强、成药性好等优势，在临床上普遍使用、前景广阔。
多肽药物包含用于疾病预防、诊断和治疗的多肽或其修饰物，根据功能可以分为多肽疫苗、抗肿瘤多肽、抗病毒多肽、多肽导向药物、细胞因子模拟肽、抗菌性活性肽、诊断用多肽等。
其中胰岛素是最常见的、也是目前市场规模最大的多肽药物。
目前多肽药物以慢病治疗为主，国际上的多肽药物主要分布在7大疾病治疗领域，包括罕见病、肿瘤、糖尿病、胃肠道、骨科、免疫、心血管疾病等，其中罕见病、肿瘤和糖尿病是拉动多肽药物市场的三驾马车。
与全球市场不同，我国上市的多肽药物主要集中在免疫调节、消化系统、抗肿瘤三大领域，占比将近90%左右，其中免疫调节用药占总市场的一半以上。
我国市场较好的产品主要有胸腺五肽、谷胱甘肽、胸腺法新、奥曲肽、生长抑素和亮丙瑞林等，其中胸腺五肽和谷胱甘肽是我国的特色产品。
近年来，全球医药行业稳健发展，根据弗若斯特沙利文的预测，全球肽类药物市场预计于2025年进一步增加332亿美元至960亿美元，2020年至2025年的复合年增长率为8.8%。
而我国肽类药物市场2020年仅占全球肽类药物市场的13.6%，但增长速度高于美国及欧洲市场。
预计中国的肽类药物市场将由2020年的85亿美元增至2025年的182亿美元，复合年增长率为16.3%，并进一步增至2030年的3 28亿美元，2025年至2030年的复合年增长率为12.5%。
根据Cortellis数据库显示，截至目前，全球多肽药物临床试验1176项，已上市药物71个，已注册7个、预登记6个、处于临床Ⅲ期21个、临床Ⅱ期43个、临床Ⅰ期49个、临床6个、临床前139个、发现阶段61个。
多肽药物设计与应用研究综述
多肽药物设计与应用研究综述概述：随着生物技术的迅猛发展，多肽药物的研究和应用也越来越受到关注。
多肽药物是指由2-100个氨基酸残基组成的生物分子，具有高度的生物活性和选择性。
由于其较小的体积、较低的毒副作用以及较短的半衰期等特点，多肽药物在治疗疾病方面具有巨大的潜力。
本文将综述多肽药物的设计与应用研究进展，包括多肽药物的合成方法、设计策略以及不同疾病领域的应用。
一、多肽药物的合成方法1.1 固相合成法固相合成法是多肽药物合成的主要方法之一。
它采用的是将第一个氨基酸残基与固相载体连接，在反应中依次加入其他氨基酸残基，形成多肽链。
固相合成法具有高效、可控性强、操作简便等优点，是多肽药物合成中被广泛应用的技术。
1.2 液相合成法液相合成法是将氨基酸残基溶于溶剂中，依靠化学反应逐步构建多肽链结构的方法。
相比固相合成法，液相合成法需要在每一步反应中添加保护基团，增加了合成的复杂性，但其合成的多肽产物纯度较高，适用于一些特定的多肽药物。
二、多肽药物的设计策略2.1 结构设计策略多肽药物的结构设计是实现高活性和选择性的关键。
一种常用的策略是基于已有的肽药物分子结构进行修饰和优化，通过引入特定的化学基团和非天然氨基酸残基来增强药物的活性和稳定性。
另外，分子对接和模拟也是一种常用的策略，通过计算机辅助设计，预测和模拟药物与靶点之间的相互作用，优化多肽药物的结构。
2.2 靶点选择策略合理的靶点选择对于多肽药物的研究和应用至关重要。
目前，多肽药物领域的研究主要集中在探索肿瘤、神经系统疾病和免疫系统等领域的靶点。
通过深入研究这些靶点的表达和功能，可以发现新的治疗靶点，并设计具有更高活性和选择性的多肽药物。
三、多肽药物在不同疾病领域的应用3.1 肿瘤治疗多肽药物在肿瘤治疗中有重要的应用价值。
例如，RLT101（somatostatin receptor 2拮抗剂）通过抑制肿瘤细胞的生长和增殖，已成功用于胰腺神经内分泌肿瘤的治疗。
多肽药物的研究现状与应用前景
多肽药物的研究现状与应用前景多肽药物就是指由氨基酸序列组成、分子量小于10 kDa、具有生物学活性的化合物。
相比较其他的药物，多肽药物具有独特的优点，比如更精准的效果、更快的作用、更少的副作用等。
由于这些优点，多肽药物在医药领域展现出了广阔的应用前景。
一、多肽药物的研究现状多肽药物的研究始于20世纪50年代，起初主要应用于生殖激素和甲状腺激素。
近年来，随着技术的不断发展，多肽药物研究得到了迅速发展。
其中最重要的发现是利用化学合成技术合成多肽。
化学合成技术使得多肽的产量大幅提高，分子结构稳定，药物活性更易确定。
同时，研究人员还开发了多种新的研究手段，例如基于DNA的方法、鉴定切割点的方法等。
目前，多肽药物研究领域有很多激动人心的进展。
比如，多肽药物的组合使用已经成为研究热点之一。
此外，研究人员还成功制备了一些高效的转化酶蛋白，用于清除多肽药物中的切割产物，提高其活性。
二、多肽药物的应用前景尽管多肽药物的研究历史并不长，但其应用前景却不容小觑。
多肽药物具有很多其他药物所没有的优点，比如极短的半衰期、高度特异性等。
这使得多肽药物在各种疾病治疗方面具有很大的潜力。
目前，多肽药物已经被应用在以下几个领域：1. 肿瘤学多肽药物在肿瘤学领域的应用有着很大的前景。
研究人员已经成功地利用多肽技术开发出一些可靶向诊断、治疗肿瘤的药物。
比如，莲座菌多肽、Tyr3-octreotide（Tyr3-OC）等药物，通过与肿瘤细胞表面的靶区结合，实现对癌细胞的治疗。
2. 神经学多肽药物在神经学领域应用较为广泛。
比如，利用人血管内皮生长因子（VEGF）结合肝素的多肽，可通过神经干细胞使用，用于创伤性神经退化症的治疗。
3. 消化学多肽药物在消化学领域的应用主要集中于胰岛素的应用。
研究人员已经开发出了一些新型的胰岛素和糖皮质激素合成蛋白，用于糖尿病的治疗。
4. 心血管学多肽药物在心血管学领域的应用也很广泛。
目前已经成功开发出了一些可用于心脏病的药物。
多肽药物的研究及应用
多肽药物的研究及应用多肽药物是目前生物医学领域中备受瞩目的一种疗法。
它们拥有许多优点，例如较高的特异性和生物活性、较好的药代动力学、较小的潜在毒性等。
因此，在过去的几十年中，多肽药物已经成为研究的热点。
本文将从多肽药物的定义、研究进展和应用的角度探讨它们在医学领域中的作用。
一、多肽药物的定义多肽药物是由2到50个氨基酸残基组成的天然或合成的生物分子，它们可以通过肽键连接在一起。
它们可以通过带电、亲水或亲疏水的特性与靶标蛋白相互作用，从而具有药物活性。
多肽药物通过特定的受体或酶的识别，达到治疗的效果。
二、多肽药物的研究进展1. 多肽药物合成技术的进步多肽药物的研究进展和应用，无法离开多肽的合成技术。
近年来，针对多肽药物的合成技术不断发展，合成成本得到了降低，合成效率也得到了提升。
目前，多肽合成技术的常用方法有化学合成、生物合成、分子印迹法、固相合成等。
2. 多肽药物的设计与筛选多肽药物的接受性受到许多因素影响，例如口服可及性、生物稳定性和免疫原型。
因此，多肽药物的设计和优化显得尤为重要。
利用计算机辅助设计和评估技术，可以调整多肽药物的特征，例如亲水性和电性等，在一定程度上预测和改善其生物利用度。
筛选优化后的多肽药物，可以使用现代的技术和设备进行验证活性和特异性，例如生物传感器、生物成像、活细胞学等。
三、多肽药物的应用多肽药物在疾病治疗等方面有着广泛的应用。
下面分别介绍几种常见的多肽药物应用。
1. 降糖药现代医学中，许多人将胰岛素视为降糖药。
实际上，由于胰岛素本身并不能长时间稳定的存在于人体里，因此，现在最常用的降糖药物是胰岛素释放激素类多肽。
2. 肿瘤诊断与治疗许多肿瘤生长与表面标记物相关。
这就是为什么多肽药物可以作为肿瘤诊断和治疗的一种好方法。
例如，有一个名为Somatostatin受体的标记可以适用于神经内分泌和小细胞肺癌，同时充当治疗剂。
3. 肌无力症的治疗肌无力症是由于神经肌肉接口中可溶性蛋白质骨架上乙酰氯酶活性不足而导致的自体免疫疾病。
功能性多肽的研究进展全解
功能性多肽的研究进展全解功能性多肽（Functional peptides）是指具有特定生物功能的短链蛋白质分子。
由于其具有广泛的生物活性以及生物相容性和稳定性，功能性多肽在药物开发、食品原料和生物材料等方面具有巨大的应用潜力。
本文将探讨功能性多肽的研究进展，并分析其在各个领域的应用。
首先，功能性多肽在药物开发领域的应用受到广泛关注。
多种多肽已经成功用于治疗癌症、心血管疾病和免疫性疾病等。
例如，抗肿瘤肽RGD脚踪定位于肿瘤细胞表面上的整合素受体，从而达到抗肿瘤作用。
另外，类似素肽ACE-I能够抑制血管紧张素转化酶，从而降低血压，治疗心血管疾病。
此外，多肽也被设计为生物材料，如用于修复组织和缓解炎症反应。
其次，功能性多肽在食品原料领域的应用也逐渐展示出巨大的潜力。
多肽可以作为天然调味剂、抗氧化剂和抗菌剂等添加到食品中，以提高食品品质并丰富其功能。
例如，抗氧化多肽可抵消食品中的自由基，延长食品的保鲜期。
此外，乳制品中的生物活性肽可以通过消化道吸收，对人体健康产生积极影响。
因此，功能性多肽在食品领域的应用受到越来越多的关注和研究。
此外，功能性多肽还可以用于生物材料的开发。
它们可以通过调控细胞行为、促进组织再生和合成生物材料等方式，应用于组织工程、脱细胞生物支架和药物递送等方面。
例如，一种名为RGD的多肽可以作为细胞外基质定向重建的蛋白质片段，促进细胞附着和扩散，从而促进组织的修复。
此外，多肽还可以与药物分子结合形成纳米颗粒，实现精确的药物递送。
总的来说，功能性多肽在药物开发、食品原料和生物材料等领域具有广阔的应用前景。
随着对功能性多肽的研究不断深入，我们可以期待其在医学、食品和生物技术等方面的应用将会不断拓展，并为人类带来更多的福祉。
多肽药物研发的现状与未来发展趋势
多肽药物研发的现状与未来发展趋势随着科学技术的不断迭代进步和人们健康意识的提高，多肽药物作为一种新型的药物研发方向越来越被人们所关注。
多肽药物相比传统药物具有成分纯度高、副作用较小、靶向性好、组合应用灵活等优点，因此在临床治疗方面有着广阔的应用前景。
那么究竟多肽药物的研发现状如何？未来又有哪些发展趋势呢？本文将从多肽药物与传统药物的对比、现阶段多肽药物的研发现状、多肽药物研发面临的挑战和未来趋势等几个方面进行探讨。
一、多肽药物与传统药物的对比传统药物一般指小分子化合物，其制备方式通常是化学合成。
而多肽药物则是指由 2 到 100 个氨基酸组成的小分子蛋白质，其优点在制备过程以及药效方面与传统药物截然不同。
1. 制备：多肽药物的制备方式主要有两种，一种是化学法，即通过化学合成方法一步合成目标多肽，另一种是生物法，即通过生物技术制备多肽前体，再通过蛋白质合成机进行合成。
两者相比，化学法制备多肽药物的效率更高，但是长链多肽的合成难度较大，且产品多存在不纯、不活性等问题；生物法则具有生物活性强、纯度高等优点，但是产品的产出效率、成本等问题仍亟需解决。
2. 药效：相比传统药物，多肽药物具有更高的选择性和特异性，因为其大多具有多重靶向作用、能够通过基因工程技术进行优化，使得多肽药物的药效更加精准和安全。
但是由于多肽结构较大，短半衰期等缺点也导致多肽药物的应用面受到限制。
从以上对比可以看出，多肽药物与传统药物存在很多不同的特点，多肽药物的研发也面临着一系列的挑战。
二、多肽药物的研发现状多肽药物的研发涉及到药物设计、合成、筛选、评价等多个方面。
因此多肽药物的研发时间长、成本高，预研阶段需要涉及到大量基础研究和临床研究工作。
目前国内外多肽药物的研发现状大概可以总结如下：1. 国内多肽药物的研发进展国内的多肽药物研发工作起步较晚，但是在近年来也表现出了较为突出的进展。
首先在多肽药物的生物法合成方面，随着国内生物技术的发展，多肽药物的相关研究工作也逐渐走向了成熟阶段。
多肽药物的合成和研究进展
多肽药物的合成和研究进展多肽药物是指由两个或者两个以上的氨基酸通过肽键结合形成的化合物。
这种药物具有良好的稳定性和高效性，可以针对性地调节体内的生理活动，因此在药物研发领域具有广泛的应用前景。
然而，多肽药物存在着易被酶降解、生物利用度低等问题，这些限制了它们的临床应用。
针对这些问题，学者们不断地探索新的合成方法，研究新的载体和修饰方法，以提高多肽药物的疗效和安全性。
一、多肽药物的合成方法多肽药物的合成方法主要有两种：化学合成和生物合成。
其中，化学合成是指利用化学反应方法，在实验室内将氨基酸分子通过肽键连接成为一条链的过程。
这种合成方法可以得到高纯度的产品，但其产量较低，合成过程中需要耗费大量的时间和人力物力成本。
而生物合成则是通过生物技术手段，利用生物体内的自然合成过程，由生物体内的纤维蛋白聚合酶（PPS）引导氨基酸聚合成为肽链的过程。
这种方法生产效率高，但产品的纯度有待进一步提高。
二、多肽药物的载体和修饰为了克服多肽药物易被酶降解、生物利用度低等问题，学者们开展了大量的载体和修饰研究。
载体是指将多肽药物和一种或者多种物质结合，以提高药物在体内的生物利用度和靶向效果。
目前常用的载体有脂质体、微球体和聚合物等。
此外，还有一种叫做水溶性载体的新型载体，能够有效地控制多肽药物的释放。
修饰是指在多肽药物的分子结构中引入一定程度的化学改变，以提高其疗效和生物利用度。
目前，很多学者都在研究一些小分子修饰剂，但是这些剂量往往很难控制，有些还会引起不良的副作用。
因此，目前研究的技术主要集中在底物依赖性修饰、外部范围限制修饰和蛋白质融合等方面。
这些技术能够降低药品出现副作用的风险，并提高了其生物利用度和靶向效果。
三、多肽药物的研究进展自20世纪以来，多肽药物在医学领域中得到了广泛的应用，特别是在肿瘤治疗、免疫调节和新型降糖药物等方面。
目前，多肽药物的研究主要包括三个方面：第一，对多肽药物的合成、载体和修饰进行持续性的优化和改进，以提高药物的安全性和疗效。
多肽和蛋白质药物口服吸收机制及策略的研究进展
在研究方法上，多肽和蛋白质药物口服吸收机制及策略的分析主要依赖于体 外实验、体内实验和数学模型等手段。体外实验包括对药物理化性质的分析、药 物在模拟胃肠道环境中的稳定性评估等；体内实验包括药代动力学分析、药物分 布和排泄等；数学模型则可以对药物吸收过程中的各种因素进行量化分析，有助 于深入理解吸收机制。
（1）调节细胞功能：多肽类药物可以调节细胞生长、分化、凋亡等过程， 从而达到治疗疾病的目的。
（2）抑制酶活性：一些多肽类药物可以抑制特定酶的活性，从而降低疾病 的发生和发展。
（3）调节免疫反应：多肽类药物可以调节免疫反应，包括细胞免疫和体液 免疫，从而达到治疗免疫相关疾病的目的。
3、多肽类药物的临床应用
在吸收机制分析方面，研究者们已明确了多种吸收途径，如淋巴途径、细胞 旁路途径和跨细胞途径等。这些途径在药物的吸收速度和程度上有着不同的影响。 例如，淋巴途径可以提高药物的生物利用度，而细胞旁路途径则可以迅速地将药 物分布到组织中。对于跨细胞途径，研究者们正在深入探讨其具体机制，以便为 药物设计和优化提供更多指导。
为确保口服蛋白多肽类药物制剂的稳定性，需在制剂制备过程中建立严格的 质量控制体系。一方面，要原料药的选取，保证原料药的质量和稳定性；另一方 面，要采用合适的制剂工艺和稳定剂，以延缓药物在储存和使用过程中的降解。 同时，应重视杂质的排除，防止其对药物疗效和安全性的影响。
临床试验是评价口服蛋白多肽类药物制剂疗效和安全性的关键环节。应遵循 国际通用的GCP（药物临床试验质量管理规范）原则，设立合理的试验方案，明 确评价标准，并采用适当的统计学方法进行分析。在试验过程中，要确保受试者 的权益和安全，同时密切不良反应的发生情况，以便对药物进行全面评估。
多肽类药物可根据其来源、功能和结构进行分类。根据来源，多肽类药物可 分为天然多肽、合成多肽和重组多肽。根据功能，多肽类药物可分为细胞因子抑 制剂、神经递质抑制剂、酶抑制剂等。根据结构，多肽类药物可分为环状多肽、 线状多肽和嵌合多肽。
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多肽类药物研究及应用进展内容摘要：多肽是一类在氨基酸构成及其连接方式上与蛋白质相同,但在某些性质方面又有别于蛋白质的物质,如其空间结构较简单、免疫原性较低或无免疫原性、生理活性强等。
但多肽类物质自身固有的特点，如口服利用率较低、酶降解性高以及半衰期极短等，使其作为药物开发应用受到诸多的局限。
而导致多肽类药物不稳定的一个重要原因就是多肽特殊的分子结构。
本文重点从分子结构改造方面对多肽类药物的研究进展做一综述。
关键词：多肽药物结构改造化学修饰基因工程环肽多肽作为药物，具有生理活性强、免疫原性低、疗效高等诸多优点，随着生物技术的不断发展，其在人类疾病治疗中的地位也日趋重要，目前已成为国际药学界研究的热点之一。
但多肽类物质自身固有的特点，如口服利用率较低、酶降解性高以及半衰期极短等，使其作为药物开发应用受到诸多的局限。
而导致多肽类药物不稳定的一个重要原因就是多肽特殊的分子结构，其中多肽主链氨基酸的降解和侧链氨基酸残基的结构变化是多肽结构不稳定的主要原因，因此从多肽类药物本身的分子结构进行改造，是改变其理化性质和药代动力学性质的根本。
本文拟重点从分子结构改造方面对多肽类药物的研究进展做一综述。
1 化学修饰化学修饰不仅是多肽类药物定向改造、提高稳定性的有力工具，也是研究多肽结构与功能的一种重要手段。
对多肽的主链基团和侧链基团都可以进行化学修饰。
主链基团修饰包括氨基酸肽链的延长、切除及氨基酸定位突变等；侧链基团修饰主要集中于氨基、巯基和羧基上。
修饰剂主要有葡聚糖、多聚唾液酸、聚乙二醇、四硝基乙烷等。
根据修饰剂与多肽之间反应的性质，修饰反应可分为糖基化反应、酯化反应、酰化反应、取代反应、磷酸化反应、烷基化反应、氧化还原反应等。
由于烷基化反应和氧化还原反应对多肽的活性影响较大，实际应用较少，而磷酸化反应对多肽稳定性的影响意义不大。
现主要对前 4 种修饰反应进行重点介绍。
1.1 糖基化反应糖基化是指多肽的氨基和单糖还原端的羰基在温和的条件下经过一系列变化成为较稳定的糖肽的过程，是一种较为理想的稳定多肽类药物的方式，糖链的存在及其结构的可变性、复杂性和多样性直接影响着糖肽在组织中的降解和在体内的寿命[1]，也使得糖肽成为药学研究的新热点。
脑内的亮氨酸脑啡肽可特异性地与阿片受体结合，在机体内起着调控痛觉感受并调节心血管与胃肠功能的作用，但半衰期短。
1.2 酯化反应酯化是指多肽的羧基和醇羟基形成较稳定的酯类化合物的反应。
聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）是常用的酯化反应试剂，是一种线性、亲水、灵活而不带电的高分子聚合物。
通常选择相对分子质量大于10 000 的PEG 在温和的条件下对多肽进行修饰，选择合适的修饰类型、修饰程度以及修饰位点有利于改善多肽类药物的活性并提高其稳定性。
目前已有不少经PEG 修饰的多肽类药物如PEG-IL-2[2]、PEG-水蛭素[3]等已进入临床试验阶段。
1.3 酰化反应酰化是指在多肽分子上导入酰基使之成为酰化肽的过程。
酰化试剂多为氨甲酸、乙酸酐、酰氯等物质，经酰化反应修饰的多肽稳定性通常都有较大提高。
在痛敏肽（nociceptin）的N 端用氨甲酸修饰后，其活性和稳定性均有明显提高。
把系列磷酸酯连接在与抗凝血肽相结合的白蛋白上，经耳缘静脉注射于家兔体内，结果显示抗凝血肽的半衰期延长了近50 倍，但实验也表明，酰化肽常存在生物利用度不高等问题而影响其在多肽类药物中的推广使用。
1.4 取代反应天然多肽由L-氨基酸组成，稳定性较差。
据此可以选择结构类似而对酶不敏感的氨基酸如D-氨基酸、羟基氨基酸、甲基化氨基酸、杂环氨基酸或烷基等取代相应的L-氨基酸，通常既能减少对活性中心的影响，又能有效提高多肽类药物的稳定性。
比较D-型与L-型的α螺旋抗菌肽Ⅴ，发现二者抗菌活性一致，但D-型对胰蛋白酶不敏感，稳定性较好。
在研究黑皮质激素受体拮抗剂中的一段序列Ac-His-D-Phe-Arg-Trp 时，发现以氮杂环氨基酸取代 C 端Trp 能有效抑制酶的降解，提高代谢稳定性[4]。
而在合成一种拮抗猫免疫缺陷病毒的八肽Ac-Trp-Gln-Asp-Trp-Val-Gly-Trp-Ile 时，发现肽中Trp-rich基序用适当长度的简单烷基替换后，其抑制活性和稳定性都有较大的提高。
2 延长肽链延长肽链也称分子末端修饰。
稳定小分子线性肽链结构的驱动力主要来自主链与主链间及侧链与侧链间的静电作用，所以在一定肽链范围内从N 端或 C 端延长肽链，可加强静电作用进而提高多肽的稳定性。
例如，在酵母蛋白酶传染性因子（Sup-35）中的七肽片段Gly-Asn-Asn-Gln-Gln-Asn-Tyr 的N 端，逐级连接二肽或三肽片段，随着肽链的延长，所形成的寡聚物的稳定性也不断增强[5]。
在神经六肽Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys 的N 端和 C 端分别连接D-Phe 和Thr 后，其活性和稳定性较天然六肽均明显增强。
沿肽链骨架延长对酶不敏感或对热较稳定的氨基酸序列，从而抑制氨肽酶和羧肽酶从N 端或 C 端的降解，对多肽类药物和酶类药物稳定性的研究都有非常重要的意义。
3 基因工程改变基因工程是近30 年来发展起来的一项成熟的生物技术。
利用基因工程技术将特定目的多肽与稳定性较好的蛋白质进行融合、表达和纯化，或者借助基因工程手段消除多肽中不稳定的残基，可达到改善多肽类药物结构稳定性的效果，提供具有医药意义的优良性状的蛋白质或多肽。
基因工程技术应用于多肽药物研制,最基本的一条依据是,在机体内那些可用于医药目的的蛋白质或活性多肽都是由相应的基因决定的.它的最大好处在于,它有能力使被取出的基因在试管中剪切拼接、重新组合,进而被复制、扩增,生产出比原来要多数百倍、数千倍的相应的多肽.据报道,应用基因工程手段筛选和开发新药,成功率为70%,仅需6年时间即可批准上市,传统方法成功率为50%,批准上市时间却需10~15年.现在基因工程技术已使许多原来无法大量生产的多肽药物,如人胰岛素、人生长素、尿激素、凝血因子、干扰素、淋巴因子、白细胞介素、人红细胞生成素等,实现了工业化生产[6].3.1 融合蛋白将稳定性与活性较好的蛋白质与多肽类药物进行融合，可以有效地提高多肽类药物的稳定性和活性。
例如，酵母表达的血清白蛋白-干扰素-α融合蛋白（HSA-IFN-α）在短尾猴体内的半衰期就比单独的IFN-α延长了大约18倍，若HAS 和IFN-α间借助GGGGS 序列连接，则融合蛋白的稳定性更强，同样的HSA-CD4 融合蛋白在以家兔为动物模型的实验中半衰期比单独的CD4 也延长了约140 倍。
但利用基因工程技术制备融合蛋白时需要考虑蛋白单体彼此间的结构关系，尤其是融合蛋白对活性中心的影响程度，否则可能出现稳定性提高而活性降低甚至丧失的结果[7]。
3.2 诱变诱变是基因工程中研究基因表达、蛋白质结构和功能关系的有力工具，通过诱变技术替换多肽中不稳定的残基或引入能增加多肽稳定性的残基，提高多肽的稳定性。
诱变可分为定向诱变、随机诱变和DNA 重组。
如天蚕抗菌肽和蜂毒肽的杂种肽Pep3，具有较强的抗菌活性，在研究中发现，用Lys 和Phe 分别替代Trp 和Val 后的杂种肽Pep3 类似物具有杀菌活性更高、细胞毒性更小和对蛋白水解酶敏感性更低的优点。
但诱变前需要了解多肽的结构基序和功能基序，熟悉功能基序的变化规律，否则易导致诱变后维持多肽二级结构的各种作用力丧失而稳定性降低[8]。
4 形成环肽环肽是相对于直线肽链而言的，具有生物活性的环肽通常具有明确的限制性构象，能够与受体很好地契合。
由于分子内没有游离的N 端和 C 端，环肽对于氨肽酶和羧肽酶的敏感性大大降低。
与直线肽链相比，环肽在抗真菌和杀灭肿瘤细胞等方面都表现出天然的优势。
将直线肽链形成环肽，或者在具活性的直线肽链上连接一个环肽单元，往往可使多肽的活性和稳定性都得到明显提高。
如细胞黏附肽Arg-Gly-Asp 用于器官手术时，在促进增生方作用显著，但易降解及缺乏选择性，通过在该肽链上连接双吖乙二醇（diazaethyleneglycol）衍生物形成环状结构后，不但能同样抑制结合纤维蛋白原和纤维结合蛋白的能力，而且稳定性也有所提高。
Arg-Gly-Asp-Val-Tyr 能抑制人白血病细胞K562 与纤维结合蛋白的黏连，在该肽链的两端借助Cys 连接形成含二硫键的环七肽后，其抑制活性明显增强。
根据环合方式，环肽可分为首尾相连环肽、侧链与侧链相连环肽、侧链与端基相连环肽、含二硫桥的环肽[9]以及其他桥连结构的环肽[10]。
环合产物构象的改变，可使其活性发生较大改变。
如胸腺五肽变为环状七肽后，活性明显降低[11]。
吗啡肽的环状类似物H-Tyr-c[D-Cys-Phe-Cys]NH2 与H-Tyr-c[D-Cys-Phe-D-Cys]NH2 分别是阿片受体μ和δ的拮抗剂，用二甲基（-CH2-CH2-）或顺二亚甲基（-CH=CH-）替代二硫键形成环肽后，其类吗啡肽的活性明显减弱。
通过计算机模拟构象发现，肽链在环合前后构象变化越小，对直线肽链的生物活性保持就越有利，而应用侧链成环对肽链的构象影响最小，据此运用正交保护法合成了六元环肽，取得了理想的效果。
总之，环肽独特的结构使之在多肽类药物结构稳定性的研究中备受关注，有广阔的开发和应用前景。
5 结语目前，多肽类药物结构稳定性研究的新技术、新方法日新月异，新成果也不断涌现。
经化学修饰的多肽其分子性质发生了改变，在体内的作用时间延长，保留甚至提高了生物学活性，在很大程度上拓宽了多肽类药物的应用范围。
但是，化学修饰也存在着修饰后药物活性降低、稳定性不够理想等突出问题，因此寻找合适的修饰位点，保持持续、有效的生物活性是多肽化学修饰未来研究的主要方向。
通过延长肽链常能使小分子多肽的稳定性显著提高，所选择对象应是对酶或外界不敏感的氨基酸序列，但因其多用于小分子的多肽，所以适用围较窄。
通过基因工程表达的多肽，在稳定性和活性方面常有意外收获，是新药研发的重要方向，具有广阔的市场前景，但融合多肽的表达量以及下游纯化技术还有待成熟，而通过化学修饰与基因工程相结合，在提高多肽稳定性方面将会发挥更大的作用。
对于环肽，应多考虑成环后结构的变化对多肽类活性的影响，寻找高效的环肽合成方法，努力做到准确地进行分子设计，以确保环肽的活性和稳定性。
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