申办者如何进行研究中心的筛选课件
医疗器械临床试验培训(CRA培训课件)
按照相关法规、规章要求，结合器械特性，设计一种方案，以小 的样本量获得器械在真实世界安全性、有效性数据的过程。
任何在人体（病人或健康志愿者）进行的系统性研究，以揭示器 械的使用效果、不良反应，目的是为了确认器械的疗效与安全性。
LOGO
为什么要做临床试验？
01 实验室的安全、有效性数据不一定能 全面反映器械对人体的作用。
90mmHg。
系统 误差
随机 误差
85
90
血压计法测量舒张压值的分布
LOGO 临床试验方案设计
8、偏倚的控制 Ø随机误差：不可避免、具有规律性，重复是控制和缩小随机误差的主要方法。 Ø系统误差（偏倚）：选择偏倚、信息偏倚、混杂偏倚，应加以控制甚至消除，但加 大样本量无法减少此类误差。 （1）选择偏倚 Ø产生的原因：抽样未严格遵循随机化原则 Ø控制方法：盲法、随机化。 （2）信息偏倚 Ø定义：由于测量、诊断、询问或抄录过程中收集资料不当，使观察对象的某些特征 被错误分类而产生的误差。 Ø产生的原因：信息收集方式不当、患者提供的信息准确性不足、评价者经验不同。 Ø控制方法：试验组和对照组信息收集方法要一致，测量手段一致，客观的疗效评价 指标。
并存或仿制（疗效与对照产品类似） 等效设计或非劣效设计
（2）适用范围：适应症是否便于包含在同一个方案设计中
（3）对照产品的选择：与对照产品相同或类似？业界公认的手段或方法？
新版GCP对临床试验的指导-ppt课件
二、术语及其定义
第十一条： “核证副本，指经过审核验证，确认与原件的内容和结构等均相同的复制件，该复 制件是经审核人签署姓名和日期，或者是由已验证过的系统直接生成，可以以纸质或者电子等 形式的载体存在“
四、研究者
第十九条： “未获得伦理委员会书面同意前，不能筛选受试者”
解析：提示首例受试者筛选日期应在伦理批件日期之后，但可能不是必须在启动会之前
第二十条： “未经申办者和伦理委员会的同意，研究者不得修改或者偏离试验方案，但不包括 为了及时消除对受试者的紧急危害或者更换监查员、电话号码等仅涉及临床试验管理方面的改 动”
解析：本GCP规定了伦理委员会审核的文件，这是基本需要递交伦理资料的文件，“伦理委员会履行其职 责所需要的其他文件”提示申办方仍需要按照分中心的要求递交其他资料
三、伦理委员会
第十二条： “伦理委员会应当审查的文件包括：试验方案和试验方案修订版；知情同意书及其 更新件；招募受试者的方式和信息；提供给受试者的其他书面资料；研究者手册；现有的安全 性资料；包含受试者补偿信息的文件；研究者资格的证明文件；伦理委员会履行其职责所需要 的其他文件“
第二十一条： “研究者应当确保试验用药品按照试验方案使用，应当向受试者说明试验用药品 的正确使用方法”
解析：研究病历中应有向受试者描述试验用药品正确使用方法的描述
第二十三条： “研究者应当使用经伦理委员会同意的最新版的知情同意书和其他提供给受试者 的信息。如有必要，临床试验过程中的受试者应当再次签署知情同意书”“研究者获得可能影 响受试者继续参加试验的新信息时，应当及时告知受试者或者其监护人，并作相应记录”
多中心临床试验的分中心小结表
严重不良事件：□无□有
重要不良事件：□无□有
临床试验监查情况
委派临床试验监查员单位：□申请人□CRO
监查次数：监查质量评价：
主要研究者的评论
本中心主要研究者对本项临床试验的质量控制和试验情况作出评论，并对试验结果的真实性作出心临床试验机构办公室意见
盖章：日期：
多中心临床试验的分中心小结表
临床试验题目：
临床试验批件号
批准日期：
药品注册申请人：（申办者名称）
珠海市人民医院药物临床试验机构专业科室名称：
主要研究者姓名
职务/职称：
参加试验人员
EC批准日期
(此处为本院伦理委员会批准日期)
首例受试者
入组日期
最后一个受试者
结束随访日期
试验计划入组受试者数
筛选人数
随机入组人数
完成试验人数
未完成试验人数
受试者入选情况
（可附入选清单）
主要数据的来源情况
（说明与临床疗效、安全性相关的主要指标的设定依据。说明采集数据的仪器、检测方法、实验室和正常值范围。）
试验期间盲态保持情况
试验盲态：□双盲□单盲□非盲
如果是双盲试验，有无紧急揭盲？□无□有
如有，提供紧急揭盲受试者详细情况
严重和重要不良事件发生情况
国际多中心临床试验指南
国际多中心临床试验指南（试行）一、背景近年来，药物研发日益全球化，用于注册的国际多中心临床试验，已经从人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)区域拓展到非ICH区域。
药物全球同步研发，是一种共享全球新药研发资源的开发模式，可以减少不必要的临床试验重复，缩短国家或区域间药品上市迟缓。
境内申办者为融入国际市场，也越来越关注全球同步研发。
申办者在制定全球同步研发策略之前,一般应根据早期研究数据、种族敏感性分析和不同监管当局要求，确定在全球不同区域间应采用的临床开发方式。
如果多个区域的多个中心按照同一临床试验方案同时开展临床试验，则该试验为多区域临床试验(Multi-regional Clinical Trials，缩写为MRCT) ,又名跨区域临床试验（如亚洲和欧洲两个区域）。
如果按照同一方案开展临床试验时存在较大安全性风险，申办者可以在某区域内不同国家开展区域性多中心临床试验。
上述两种形式的临床试验均视为国际多中心临床试验。
按《药品注册管理办法》，国际多中心临床试验数据用于在中国进行药品注册申请的，应符合《药品注册管理办法》有关临床试验的规定。
二、目的与意义本指南用于指导国际多中心临床试验在我国的申请、实施及管理。
国际多中心临床试验数据用于在我国药品注册申报的，至少应涉及包括中国在内的两个国家，应符合本指南的要求。
鼓励申办者在我国危重和未被满足临床需求的疾病领域开展国际多中心临床试验；鼓励申办者早期研究在我国开展全球关键性研究和区域性研究的可行性；鼓励在我国开展关键性临床试验（Pivotal Study）和针对我国患者人群的区域性临床试验。
鼓励我国药品研发企业开展国际多中心临床试验，以加速我国药物临床研发的国际化进程，提升我国药物研发和药物治疗的整体水平，助推我国公共卫生事业健康发展。
三、总体要求申办者在开展国际多中心临床试验前，应综合考虑以下因素：（一）申报国际多中心临床试验的基本条件申办者在计划与实施国际多中心临床试验时，应遵循我国《药品管理法》和《药品注册管理办法》等相关要求，执行我国《药物临床试验质量管理规范》（GCP），并参照国际通行规则；应该针对不同国家的法规要求，在保证与各国法规不冲突的条件下满足不同国家要求。
药物临床试验文件管理培训
试验过程中文件管理的三层面
➢ TMF---项目层面 ➢ IF---SITE层面 ➢ MF---CRA层面
7 研究项目人员
7.1 客户联系人名单 7.2 诺思格联系人名单 7.3 诺思格研究人员简历
8 研究者筛选
8.1 研究中心评估一览表 8.2 研究者筛选批准 8.3 潜在研究者调查问卷
试验 CO_ADForm 前
试验 中
试验 后
RG0037
研究者文件夹
研究者文件夹（IF） 研究中心：
目录
主要研究者：
适用于本项目相关流程的SOP 按中心建立电子版监查报告
PM制定 命名：RGXXXX-MR-中心编号-监查年月日
08
质量控制
包含稽查报告，CO-M报告等
命名：RGXXXX-稽查报告-YYMMDD（项目层面） RGXXXX-稽查报告-中心编号-YYMMDD（SITE层面）
09
常用工具表
10
财务
适用于本项目的一切表格模板 本项目所有财务打款明细，差旅支出明细
例：文件夹命名：XXXX-FX 例 0037-F001（保密协议）
项目电子文件夹使用说明
文件夹编号
文件夹名称
内容
备注
01
项目关键文件
含方案，ICF，CRF，IB，研究病例，日记卡，招募广告，
所有版本 命名：RGXXXX-文件名（版本号）-批准年月日
02
相关资质证明
含R&G和申办方的资质证明，SFDA批件，委托书等
临床试验安全性评价 ppt课件
SAE发生时间： _______年 ___月 ___日
研究者获知SAE时间： _______年 ___月___日
对试验用药采取的 措施
□继续用药 □减小剂量 □药物暂停后又恢复 □停用药物
SAE转归
□症状消失（后遗症 □有 □无） □症状持续
SAE与试验药的关 系
□肯定有关 □可能有关 □可能无关 □肯定无关 □无法判定
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设盲（Blinding/Masking）：临床试验中使一方或 多方不知道受试者治疗分配的程序。单盲、双盲。
紧急破盲表：由申办方提供的一份包含受试者治疗 分配的密封文件。
下列紧急情况，研究者决定是否拆开应急信封 • 严重不良事件 • 受试者需紧急抢救 一旦揭盲，该受试者作为脱落病例。全部盲底泄密
举例：某心血管药物临床试验中，某受试者服 药后出呕吐症状
若自行缓解——AE 若需停药、并于门诊治疗——重要不良事件 若呕吐不能自已，诊为反流性食道炎，需住院治疗——严重不良事件
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几个重要概念
非期望的不良事件 即首次被发现的不良事件
重要性 一个偶发的AE，研究者可能认为与试验 药物无明显关系，当多个受试者出现或 多个试验单位报告这一AE时，就有可能 成为事实上与试验药品有关的证据，即 很可能是非预期的药品不良反应。
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严重不良事件——3
住院治疗 ✓ 导致住院的不良事件是SAE ✓ 留在住院部或急诊病房（通常指至少过夜）的
观察或治疗 ✓ 例外
在医生办公室或门诊观察室的留观 择期手术 非医疗原因（如报销、福利或疗养）造成的 住院
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几个重要概念
重要不良事件（Significiant Adverse Event） 在用药过程中发生的不良事件和血液学或其他 实验室检查明显异常,并且这些不良事件和血 液学或其他实验室检查明显异常必须采取针对 性的医疗措施才能恢复正常.
SSV中心筛选报告模板
SSV中心筛选报告模板中心筛选访视，又叫SSV(Site selection visit) 或 PSV(Pre- study Visit)，一般是CRA到研究中心第一次正式的拜访。
为了评估研究中心是否符合项目的要求，以便选择正确的中心。
筛选访视相当于对研究中心的全面评估，稍有不到位，可能会影响到后面的研究开展。
对CRA来说，需要在有限的时间内向研究团队介绍方案的实施，收集研究中心意向、研究团队信息、中心流程等并完成报告，不是一件容易的事情。
有时候，甚至只给CRA 1-2天的时间熟悉方案、准备材料，就要和研究者预约时间去做选点，非常考验CRA的能力。
【Step1 】中心筛选前的流程及准备工作在选点前，一般会先远程对研究中心进行可行性调研，有些公司会有专门的「可行性调研专员」完成，也有的是CRA自己完成这部分工作。
流程包括：联系PI（主要研究者）→简单介绍方案→收集研究者签署的保密协议→向研究者发送项目相关文件（方案、研究者手册等）→初步确定PI意向并远程收集项目问卷（一般包含入组潜力、研究团队、中心原始数据/药物管理/合同签署/伦理审批流程等，如选点前项目问卷无法收回，有些项目组也会要求SSV现场收回）→将收集的信息反馈给项目组，等待项目组评估并批准SSV。
项目组批准后，就可以着手准备onsite SSV了。
准备工作：完成SSV培训：包括方案、研究者手册、选点报告的guideline、SSV的PPT；研究的基本信息一定要熟记在心，这些研究者很可能会问道，如时间节点（什么时间开始、什么时间结束、入组期多久等）、是global项目还是仅在中国开展、是否多中心、全国一共入组多少例、组长单位是哪家、牵头PI是哪位等。
与研究中心预约访视：如果项目组没有要求一定在当周完成，一般我会预约下一周的访视，一方面避免临时拜访PI，另一方面也给自己留点准备时间。
请PI预留30分钟-1小时，并且告知PI也会拜访一下Sub-I和研究护士，以便了解更多信息。
研究中心的启动SOP知识讲解
制订人：制定日期：审核人：审核日期：批准人：批准日期：生效日期：有效期至：首次延期：再次延期：修订记录表————————————————————————————————————————1．目的研究中心的启动拜访是确保研究者，协作研究者及其他研究人员熟悉本研究方案及GCP 要求，研究中所需的数据收集和所有与本研究相关的材料和流程，符合相关法规要求，并确保研究中心做好试验前准备及获得所有GCP相关文件。
2．范围：适用于医学部各期临床试验。
3．规程：3.1根据临床试验的设计、各中心承担的任务量和临床试验进展速度、研究经费的提供与分配等与各研究中心签订临床试验协议。
3.2 在得到伦理审批后，与各研究中心协商将临床试验用药物（含对照品和安慰剂）、资料文件及其它约定用品按协议要求的时间、数量送达各研究中心，并保留运货单和各研究中心“试验物资签收单（SOP-B-001-A）”和“临床试验保存文件交接单（SOP-B-001-B）”。
如与计划供应有偏差应征得项目负责人批准。
3.3根据协议，及时将临床试验费用支付到各研究中心（索要发票/收据），以便临床试验及时开展。
3.4根据试验方案和临床试验管理计划的要求对研究中心进行启动拜访。
研究者和其他研究人员如已接受过足够的培训，例如研究者会议，可不必进行启动拜访，但应有记录保存在研究中心文件夹和公司研究者文档中，作为替代启动拜访报告。
3.4.1启动拜访时间●由项目负责人决定；●伦理委员会批准后；●试验药物运送至研究中心。
◆特例：如果研究者曾做过此类研究比较熟悉本试验用药物和研究设计，在伦理委员会批准前可以进行启动拜访。
然而在伦理委员会书面批准之前不能将试验用药物运送至研究中心。
3.4.2．职责✓项目负责人职责:⏹批准启动拜访；⏹确保监查员了解启动拜访目的；⏹参加本次访视的监查员应有一定的经验；⏹确保启动拜访以GCP原则为指导；⏹启动拜访书面报告和费用批准。
✓监查员职责：⏹获得启动拜访的批准；⏹同研究者制定拜访日程安排；⏹执行拜访；⏹记录拜访执行情况；⏹向项目负责人汇报。
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主要内容
临床研究中心的选择 初步可行性评估了解 可行性评估拜访 可行性评估
临床研究中心的选择（初步）
研究方案的设计要求（global or local）-确定中心数 招募时间的限定（global or local）-确定中心数 基地名单 行业协会成员 Lead PI – 行业公认的权威 医院同行推荐 公司内部临床研究系统的记录（如：eTrack） 公司内部市场销售部门推荐 公司内部医学事务部门推荐 同行业相类似临床研究的参考或推荐
邮件介绍，预约拜访时间－等待PI的回复 18个月原则（18个月内曾接受过可行性评估的中心可不用 再进行） 拜访详谈
可行性评估拜访
PI对研究的兴趣和参与意愿 科室参加过的临床试验 科室病区分组情况 科室病床情况 病源（如：新发卵巢癌）
手术例数/月， 一线化疗的例数/月
手术病例数：100例/年 手术月平均病例数：8例/月 病例数稳定（1、2月份病人少）
手术例数：60-80例/年 手术月平均病例数：5-6例/月 二线病人居多，新发手术和一线病人较 少
手术病例数：80例/年 手术月平均病例数：8-10例/月 病例数稳定（1、2月份病人少）
病源（新发卵巢癌） 术后一线化疗：130-160例/年（包括外院 术后前来化疗者） 术后一线化疗：70-80例/年 术后一线化疗平均病例数：12-15例/月； 术后一线化疗平均病例数：5-6例/月 每月新增病例数无显著差别。 术后一线化疗：50-60例/年 术后一线化疗平均病例数：4-5例/月 术后一线化疗：100例/年 术后一线化疗平均病例数：8-10例/月 不接收外院术后来的病人。
A中心
12
B中心
12
C中心
12
D中心
12
科室病区分组情况
3个病区，均收治各期卵巢癌患者
科室病床情况
病床总数：142， 每日约60张床正在用于卵巢癌的治疗 手术病例数：150例/年 手术月平均病例数：14例/月， 三个病区均收治卵巢癌，病例累积进度 均匀，除春节前后一月外，全年各月病 例新增数无明显疏密变化。
选择可行性的研究中心进行研究前的拜访
研究者筛选访视表
Q&A
初步可行性评估了解
电话简单介绍和沟通－了解PI的参与兴趣
例子：由AGO卵巢癌研究小组（德国，领导小组）指导，妇科癌症组织（GCIG）的 部分成员参与的国际多中心临床研究。GSK是该研究的合法发起人。 这是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、组间评价Pazopanib单药治疗与安 慰剂对照治疗晚期卵巢癌一线化疗后疾病未进展（即CR、PR和SD）的女性患者 的疗效和安全性。2010年8月27日前全球招募900名受试者（1:1）入组该研究。 Pazopanib每日服用800mg，共52周（12个月）。主要研究终点：PFS
预计入组10例的时间 提前准备病人的时间
6个月 提前3个月准备病人
6个月 提前3个月准备病人
8个月 拿到研究批件后才开始储备病人
8个月 提前3个月准备病人
优势
1.病源多 2.愿意和感兴趣参与此临床研究； 3.有国际多中心临床研究经验； 4.科室大主任，对妇瘤科各组具有较强号 召力，有利于多入组。
ห้องสมุดไป่ตู้
1.愿意和感兴趣参与此临床研究； 2.有国际多中心临床研究经验； 1.国际多中心的临床经验规范 3.科室大主任，对各组具有较强号召力， 2.愿意并有兴趣参与此临床研究 与药理基地和伦理委员会关系良好。 3.PI是业界的标竿人物 4.科室大部分医生和护士均接受过GCP培 训，有很好的临床研究意识。
预计入组（如：10例）的时间 提前准备病人的时间 本科资源 sub-investigator，是否受过GCP培训，是否有足够的 时间参与？
国际多中心研究总部的最低要求
拜访后的可行性评估
Survey
入组目标(6个月) 可行性评分（5分～1分） 重要性评分（5分～1分） 科室参加过的临床试验 1.A药物治疗国际多中心III期临床 2.B药物国际多中心III期临床 1、A药物治疗国际多中心III期临床 2、C药物疫苗试验 3、本省D药物课题研究 2个病区，6个组 任一组病人进入筛选 病床总数：70 卵巢癌组病床数：40左右 A药物治疗国际多中心III期临床(4月初接 国产某药注册临床 受FDA inpsection) 9个组，关系复杂； 1个病区，不分组 其中3个组相互竞争，很难相互推荐病人 病床总数：120 卵巢癌组病床数：60左右 病床总数：31 卵巢癌组病床数：不分组，未统计
1.愿意和感兴趣参与此临床研究； 2.有临床研究经验；
风险预测
1.PI重视的前提下，影响入组和试验质量 1、新发和一线病源较少，半年内的入组 的风险较低。 PI的临床事务太忙，不能亲自关注临床研 2.病区虽大，但PI主要分管一个病区， PI重视的前提下，影响入组和试验质量的 数量有限； 究，可能对临床进度和质量的督促监管 2、医生比较强势，可能在一些双方合作 而且事务非常繁忙，兼顾研究的时间非 风险较低。 力度不够； 常有限，病源虽多，有可能只能获得其 医生很繁忙，可能兼顾研究的时间有限 的事情上有过多要求，如：不能换 monitor，进而影响试验进展。 中1/3的病源。