关注双膦酸盐药物的严重不良反应
双膦酸盐类药物的不良反应
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双膦酸盐类药物相关性颌骨坏死的研究及进展
- 180 -[44] GUAN J，WU L，XIAO Q，et al.Levels and clinicalsignificance of serum homocysteine (Hcy), high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), vaspin, and visfatin in elderly patients with different types of coronary heart disease[J].Ann Palliat Med，2021，10（5）：5679-5686.[45] MARKOVI Ć-BORAS M，ČAU ŠEVI Ć A，ĆURLIN M.Arelation of serum homocysteine and uric acid in Bosnian diabetic patients with acute myocardial infarction[J].Journal of Medical Biochemistry，2021，40（3）：261-269.[46] NEDELCU C，IONESCU M，PANTEA-STOIAN A，et al.Correlation between plasma homocysteine and first myocardialinfarction in young patients: case-control study in Constanta County, Romania[J].Exp Ther Med，2021，21（1）：101.[47] PSOTKA M A，SCHILLER N B，WHOOLEY M A，et al.Association of change in 5-year N-terminal fragment of the prohormone brain-type natriuretic peptide with left ventricular structure and function in stable coronary disease[J].J Cardiovasc Med (Hagerstown)，2018，19（2）：67-72.[48] GEMA M，CAROLINA G，F ÁCILA L，et al.Homocysteineand long-term recurrent infarction following an acute coronary syndrome[J].Cardiology Journal，2021，28（4）：598-606.（收稿日期：2023-09-11） （本文编辑：陈韵）①德阳市人民医院口腔科 四川 德阳 618000通信作者：梁宇豪双膦酸盐类药物相关性颌骨坏死的研究及进展梁宇豪① 【摘要】 双膦酸盐类（bisphosphonates，BPs）在临床上广泛应用于预防和治疗骨质疏松症等疾病，取得了良好的治疗效果，但大量报道指出其可通过抗血管生成及抑制骨吸收等作用引发药物相关性颌骨坏死（medication-related osteonecrosis of the jaw，MRONJ）。
双膦酸盐药物临床应用要点
双瞬酸盐药物临床应用要点双瞬酸盐药物是目前临床上应用最为广泛的抗骨质疏松症药物，是焦磷酸盐的稳定类似物，其特征为含有P-C-P基团，与骨骼羟基磷灰石具有高亲和力，能够特异性结合到骨重建活跃部位，抑制破骨细胞功能，从而抑制骨吸收。
不同双瞬酸盐抑制骨吸收的效力存在明显差别，因此临床上不同双瞬酸盐药物的使用剂量及用法也有所差异。
目前用于防治骨质疏松症的双鹿酸盐类药物主要包括：阿仑瞬酸钠、哇来麟酸、利塞麟酸钠、伊班瞬酸钠和米诺瞬酸等。
一、双瞬酸盐药物临床应用特点1、阿仑瞬酸钠适应证：NMPA批准治疗绝经后骨质疏松症和男性骨质疏松症（临床用药评价公众号注：FDA还批准治疗糖皮质激素诱发的骨质疏松症）。
疗效：增加骨质疏松症患者腰椎和就部骨密度，降低椎体、非椎体和髓部骨折风险。
用法：阿仑麟酸钠素片或肠溶片，70mg∕片，每次口服1片，每周1次。
IOnIg/片，每次口服1片，每日1次。
阿仑瞬酸钠D3片（阿仑麟酸钠70mg+维生素D32800IU或560OIU的复合片剂），每次口服1片，每周1次。
服用方法：清晨空腹服用，200-30Om1白水送服，服药后30min内应保持上半身直立（站立或坐位），避免平卧；30min后再摄入食物或其他药品注意事项：胃及十二指肠溃疡、反流性食道炎、食道憩室者慎用。
禁忌证：导致排空延迟的食管疾病，例如食管狭窄或迟缓不能；不能站立或端坐30min者；对本品任何成分过敏者；肌酎清除率小于35m1∕min者。
2、嘎来麟酸适应证：NMPA批准治疗绝经后骨质疏松症和男性骨质疏松症（临床用药评价公众号注：FDA还批准治疗糖皮质激素诱发的骨质疏松症）。
疗效：增加骨质疏松症患者腰椎和就部骨密度，降低椎体、非椎体和髓部骨折风险。
用法：嗖来瞬酸静脉注射剂，5mg,静脉滴注，每年1次。
使用方法：静脉滴注至少15min以上（建议0.5Th）,药物使用前应充分水化。
注意事项：低钙血症者慎用；严重维生素D缺乏者需注意补充足量的维生素D；患者在首次输注药物后可能出现一过性发热、肌肉。
三种双膦酸盐类药物治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的临床效果和安全性对比分析
三种双膦酸盐类药物治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的临床效果和安全性对比分析【摘要】恶性肿瘤骨转移是恶性肿瘤常见并且严重的并发症，常伴随着剧烈的疼痛。
目前治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的主要药物为三种双膦酸盐类药物：阿仑膦酸、希罗达、伊班。
本文通过对三种药物的作用机制、临床疗效、不良反应及安全性的比较分析，旨在探讨它们在治疗恶性肿瘤骨转移疼痛中的优劣势。
研究方法主要包括文献综述和临床研究数据分析。
结论部分将总结三种药物在治疗恶性肿瘤骨转移疼痛中的优缺点比较，并提出临床实践建议，展望未来研究方向。
这对于指导临床医生合理选择药物、优化治疗方案，提高治疗效果和患者生活质量具有积极意义。
【关键词】双膦酸盐类药物、恶性肿瘤、骨转移、疼痛、临床效果、安全性、作用机制、比较分析、不良反应、临床应用、研究方法、优缺点、临床实践、未来研究、建议、展望。
1. 引言1.1 背景恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，其发病率和死亡率居高不下。
恶性肿瘤的治疗过程中，骨转移是一个常见并且严重的并发症，给患者带来了严重的疼痛和生活质量下降。
在骨转移恶性肿瘤患者中，约有70%至80%的患者会出现骨疼痛的症状，严重影响其生活质量。
为了缓解恶性肿瘤骨转移患者的疼痛，双膦酸盐类药物被广泛应用于临床。
双膦酸盐类药物通过抑制骨重塑过程中的破坏性骨再吸收，从而减轻骨转移患者的疼痛症状。
目前市面上常见的双膦酸盐类药物包括帕米文酸盐、阿美膦酸盐和伊班膦酸盐。
在临床实践中，医生们经常面临如何选择适合患者的双膦酸盐类药物的难题。
对三种双膦酸盐类药物治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的临床效果和安全性进行比较分析，对于指导临床实践具有一定的重要意义。
本研究旨在对这三种双膦酸盐类药物进行深入比较研究，为临床医生提供更科学的用药指导和更好的治疗方案选择。
1.2 研究目的本研究旨在探讨三种双膦酸盐类药物治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的临床效果和安全性的对比。
具体研究目的包括：1. 分析三种双膦酸盐类药物的作用机制对比，为临床选择提供依据；2. 比较三种双膦酸盐类药物的临床疗效，探讨其在治疗恶性肿瘤骨转移疼痛中的优劣势；3. 对三种药物的不良反应及安全性进行比较，评估其在临床应用中的风险和安全性；4. 提出临床应用指导，为医生在实际治疗中提供指导；5. 探讨未来研究方向，为进一步完善治疗方案提供思路。
服用双膦酸盐类药物要注意什么
龙源期刊网 服用双膦酸盐类药物要注意什么作者：王敏来源：《保健与生活》2020年第05期双膦酸盐类药物是治疗骨质疏松症的常用药物，其具有显著抑制骨转换、增加骨密度和降低骨折风险的作用。
但它同时具有引发胃肠道并发症、肌肉骨骼痛以及超长时间连续应用可能出现不典型股骨中段骨折或下颌骨坏死等不良反应。
因此，用药时间长短、何时停药，是患者应该关注的问题。
用药时间为1～3年骨质疏松症是慢性疾病，须长期治疗。
有的患者服用双膦酸盐类药物3～6个月，症状改善后就自行停药，这是错误的。
目前公认，没有发生过骨质疏松性骨折的患者应服用双膦酸盐类药物1～3年;严重骨质疏松症，即发生过骨质疏松性骨折的患者应服用双膦酸盐类药物3～5年。
用药期间，患者要每半年检查一次血钙、血磷、肝肾功能和血骨转换指标;每年检查一次骨密度。
临床医生通过骨痛等症状是否改善、是否发生骨折以及血骨转换指标和骨密度的变化来评估药物疗效。
大多数患者治疗3～6个月，血骨转换指标会显著下降;治疗1年后，腰椎骨密度可以增加5%～10%，股骨颈部位骨密度可以增加5%左右。
需要注意的是，即使患者的相关指标得以改变，也不能随意停药。
停药前须评估骨折风险虽然股骨中段不典型骨折或下颌骨坏死风险非常罕见，但也应引起重视。
目前，最新《原发性骨质疏松症诊疗指南》推荐：口服双膦酸鹽类药物治疗5年、静脉滴注双膦酸盐类药物治疗3年后，应对骨折风险进行评估。
也就是说，只有口服双膦酸盐类药物治疗5年、静脉滴注双膦酸盐类药物治疗3年后的患者，才需要考虑是否可以停药。
当骨密度已经得到很好的改善，且经评估认为骨折风险较低时，可以停止使用双膦酸盐类药物;如骨折风险仍高，需要继续使用双膦酸盐类药物，或换用其他抗骨质疏松药物，如特立帕肽、雷洛昔芬等。
停药期间，患者仍须定期随访骨密度等指标，以判断何时需要恢复用药。
总之，使用双膦酸盐类药物的患者不能盲目停药，但也并非用得越久越好。
判断患者能否停药，必须建立在评估骨折风险的基础上。
长期口服双膦酸盐安全性的几个热点问题
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中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志
２１ ０ ０年 １ ２月第 ３卷第 ４期
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抗骨质疏松药物使用注意和禁忌证
抗骨质疏松药物使用注意和禁忌证骨质疏松症是一种以骨量低，骨组织为结构损坏，导致骨脆性增加，以易发生骨折为特征的全身性骨病，也是骨骼疾病中最常见的一种。
抗骨质疏松症药物主要分为骨吸收抑制剂、骨形成促进剂及其他机制类三大类，每类项下又分为若干具体药品，那么这些药物的使用注意和禁忌证都有哪些呢？骨吸收抑制剂1.双膦酸盐此类药物在临床上应用最为广泛，主要包括阿仑膦酸钠、唑来膦酸、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠、依替膦酸二钠和氯膦酸二钠。
此外，按照分子组成中是否含有氮原子，可以分为含氮双膦酸盐（阿仑膦酸钠、唑来膦酸、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠）和不含氮双膦酸盐（依替膦酸钠、氯膦酸二钠）。
双膦酸盐类药物总体安全性较好，但以下几点值得关注：胃肠道不良反应：口服双膦酸盐后，少数患者可能发生轻度胃肠道反应，包括上腹疼痛、反酸等症状。
有活动性胃及十二指肠溃疡、返流性食管炎、功能性食管活动障碍者应慎用此类药物。
一过性“流感样”症状：首次口服或静脉输注含氮双膦酸盐可出现一过性发热、骨痛和肌痛等类流感样不良反应，多在用药3 天内明显缓解，症状明显者可使用非甾体抗炎药或其他解热镇痛药予以对症治疗。
肾脏毒性：此类药物进入血液后，约有60%以原形从肾脏排泄，因此肾功能异常患者，应慎用此类药物或酌情减少药物剂量。
静脉输注更应引起重视，每次给药前应对患者进行肾功能检测，肌酐清除率＜35毫升/分钟患者禁用。
静脉输注，应尽可能使患者水化，静脉输注唑来膦酸的时间应不少于15分钟，伊班膦酸钠静脉输注时间不少于2小时。
下颌骨坏死（ONJ）：双膦酸盐相关的ONJ罕见。
绝大多数（超过90%）发生于恶性肿瘤患者应用大剂量注射双膦酸盐以后，以及存在严重口腔疾病的患者，如严重牙周病或多次牙科手术等。
非典型股骨骨折（AFF）：AFF指的是在低暴力情况下发生的在股骨小转子以下到股骨髁上之间的骨折，可能与长期应用双膦酸盐类药物有关。
表1 双膦酸盐类药物一览2.降钙素降钙素是一种钙调节激素，能抑制破骨细胞的生物活性、减少破骨细胞数量，减少骨量丢失并增加骨量。
双膦酸盐类药物的使用注意
双膦酸盐类药物的使用注意双膦酸盐在临床中广泛应用于骨质疏松、恶性肿瘤骨转移及高钙血症等疾病的治疗。
尤其是在骨质疏松方面应用最为广泛。
因为双膦酸盐与骨骼羟石灰有高度亲和力，特异性的结合到骨转换活跃的骨表面上，抑制破骨细胞成熟，抑制成熟破骨细胞的功能，抑制破骨细胞在骨质吸收部位的聚集以及抑制肿瘤细胞扩散、浸润和黏附于骨基质，从而抑制骨吸收。
同时还可以使骨量增加，提高椎骨及髋部的骨密度，降低相应部位的骨折风险。
目前常用的双膦酸盐类药物有：依替膦酸二钠、阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸钠、伊班膦酸钠等，其中前三种是通过口服给药，后两种是通过静脉途径给药，不同的给药途径使其相应的注意事项有所不同，接下来我们一起来看一看吧。
①因为口服双膦酸盐类药物对食管及胃肠道等有刺激，因此在服用双膦酸盐类药物时应该错开饭点，在用药后至少半小时内不要进食、喝饮料（包括矿泉水）或服用其他药物。
其次对于有活动性胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎患者应慎用[1]。
而且服用该药物后躺卧会增加其对食管及胃肠道等有刺激。
因此，不要在睡觉时或起床前服药，并且用药后至少半小时内和当天首次进食前应保持直立（坐位或站位）。
②双膦酸盐类药物的极性大，脂溶性差且相对分子质量较大。
口服的生物利用度较低，在餐前服用的生物利用度较餐后更高。
因此，服用该药时应在清晨空腹时服用，用200 mL-300ml白开水送服药物。
③如果一周只需用药1次，需在每周固定的一天晨起时服用。
如果漏服，可在想起后的第2天早晨服药，之后按原定日期正常服药，切记不可一天服用2次。
④双膦酸盐类药物口服时应该整片吞服，不要咀嚼或压碎药片服用，以免引起口腔溃疡。
⑤双膦酸盐类注射剂使用后的1-3天可能会出现一过性的流感样症状，一般在用药3天后可自行缓解。
用药前可进行适当的补水，对于不能缓解的患者，可用非甾体抗炎药或其他解热镇痛药进行对症治疗。
⑥双膦酸盐类药物主要经肾脏排泄，在使用该类药物前应注意检查肾功能，尤其是静脉给药时应该根据肾功能调整给药剂量。
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关注双膦酸盐药物的严重不良反应
双膦酸盐药物主要用于骨质疏松症、恶性肿瘤骨转移及高钙血症等疾病的治疗。
近年来，欧美部分国家药品管理当局、国外相关医学杂志相继发布了双膦酸盐药物的安全性信息以及修改相关药品说明书的建议。
国家药品不良反应监测中心对双膦酸盐药物的安全性问题也一直保持高度关注，及时跟踪国外最新的安全性信息，并在多期《药物警戒快讯》中发布相关信息。
为使广大医护人员和患者更好的了解双膦酸盐药物可能出现的风险，保障临床用药安全，国家药品不良反应监测中心特通报此安全性信息。
一、国外关于双膦酸盐药物安全性的警示信息
1.颌骨坏死
2005年5月，美国食品药品监管局（FDA）发布信息，在接受静脉注射双膦酸盐药物治疗的癌症病人身上发现颌骨坏死症状，帕米膦酸二钠和唑来膦酸的制药厂商已修改其说明书。
之后，美国牙科杂志又发布研究结果，表明阿仑膦酸钠可能增加颌骨坏死风险。
2010年底，英国药品和健康产品管理局和相关生产企业联合发布药品安全性信息，称舒尼替尼合并双膦酸盐药物治疗时出现颌骨坏死的病例。
2.肌肉骨骼痛
2008年1月，美国食品药品监管局发布双膦酸盐药物可能导致严重肌肉骨骼痛的警示信息。
2010年1月，FDA又发布信息，称所有的双膦酸盐药物说明书的警示部分均会添加用于治疗骨质疏松症时可能出现大腿骨的非典型骨折风险的信息。
3.食道癌
自1995年10月阿仑膦酸钠上市至2008年5月，美国食品药品监管局收到23例食道癌报告，其中21例将阿仑膦酸钠作为怀疑药品，2例为并用药品；另外，欧洲和日本也收到31例患者服用阿仑膦酸钠后被诊断出食道癌的报告。
2010年11月，英国药品和健康产品管理局也发布了口服双膦酸盐药物可能导致食道癌的风险警示信息。
4.肾功能衰竭
2005年8月，加拿大卫生部发布消息，警告医疗卫生人员和公众有关唑来膦酸导致肾功能衰竭的危险，并提请注意制药厂商修改唑来膦酸注射液的有关内容。
二、国家药品不良反应监测数据库监测情况
截至2011年2月底，国家药品不良反应监测中心共收到双膦酸盐药物相关不良反应报
告1072例，涉及不良反应1351例次；严重病例67例，占6.25%。
国家药品不良反应监测数据库中双膦酸盐药物不良反应涉及系统广泛。
全身性损害主要表现为发热/高热、无力/乏力、过敏样反应、寒战、流感样症状等；胃肠系统损害主要表现为呕吐、腹泻、恶心、腹痛、胃肠道反应等；肌肉骨骼系统损害主要表现为骨痛、肌痛、关节痛、肌肉骨骼痛、骨关节痛等。
其他严重不良反应表现还包括神志不清、急性心肌梗塞、心源性休克、呼吸衰竭、肾功能衰竭等。
有关国际上重点关注的不良反应/事件情况如下：
1.骨骼肌肉损害相关不良反应/事件
可能与骨骼肌肉损害相关的不良反应/事件，包括骨痛、肌肉痛、关节痛、腰背痛、全身疼痛、肌肉骨骼痛、骨关节痛、骨无菌性坏死、下颌骨酸痛等，共计191例次，占14.14%。
主要涉及药品包括唑来膦酸、阿仑膦酸钠、帕米膦酸二钠、伊班膦酸钠。
2.食道损害相关不良反应/事件
可能与食道损害相关的不良反应/事件，包括吞咽困难、食道、胃灼热感、消化道溃疡、胸骨后疼痛、胸痛等，共计53例次，占3.92%。
不良反应报告未发现有食管癌病例。
主要涉及药品包括阿仑膦酸钠、唑来膦酸、帕米膦酸二钠、依替膦酸二钠。
3.肾功能损害相关不良反应/事件
可能与肾功能损害相关的不良反应/事件，包括全身、肢端或头面部水肿、肾功能异常、尿频、肾功能衰竭及血尿，共计20例次，占1.48%。
主要涉及药品包括阿仑膦酸钠、唑来膦酸。
4.下颌骨损害相关不良反应/事件
可能与下颌骨损害相关不良反应/事件，包括下颌骨坏死、下颌骨无菌性坏死和下颌骨酸痛，共计3例次，涉及药品分别为帕米膦酸二钠、唑来膦酸及氯膦酸二钠。
三、建议
鉴于双膦酸盐可能存在上述风险，建议临床医生在使用双膦酸盐药物时密切监护患者健康状况，应针对患者不同状况调整治疗方案，避免或减少不良后果的发生。
尽管所有的双膦酸盐药物都存在上述风险，但每个品种出现风险的概率并不相同。
建议生产企业及时完善产品说明书；加强药品安全用药的宣传，详细全面的告知药品安全性信息；实施主动监测，收集品种不良反应信息，针对不同品种制定不同的风险管理计划，最大程度的保障患者的用药安全。