(医学课件)I-IV期临床试验
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I-IV期临床试验
二、血药浓度与药效的无相关性
击中就发动药物
有些药物的药效一旦产生后，药效的持续与 受体周围的药物浓度无关。甚至血浆和组织中 药物早已消除，而药效仍持续一段时间。
如：单胺氧化酶抑制剂； 利血平； 抗肿瘤药 等
血药浓度监测
一、靶效应、靶浓度
靶效应――临床药物治疗的终点
药物作用与靶器官后产生的效应。此效应可为
剂型及给药途径
疾病情况
疾病状况
药物相互作用
药物相互作用
1 地高辛 血药浓度与药效、中 毒及心室率
地高辛地中毒和治疗作用与血药浓度相关。 地高辛血药浓度与充血性心力衰竭地疗效
相关性较差；而与控制心房颤动地相关性 较好。 地高辛血药浓度与病人的心室率之间成明 显地依从性。
2 异烟肼 血药浓度与药效、 外周神经病变
治疗的目的或终点，也可以是一个代用的或中
间的治疗指标。
靶浓度――药物治疗的中间性终点
靶浓度：与用药目的（治疗终点）有规律性及
半定量关系的血药浓度，在无合适治疗终点或 靶效应时可作为药效指标。
二、靶浓度的测定
适用于下列情况： 1. 找不到一个靶效应作为治疗指标； 2.个体之间药动学变异大，而个体内变异小； 3. 药物的治疗指数很小； 4. 新药的临床试验
3. 不良反应评价
A型： 由药效引起，或与其它药物相互 作用引起得。
B型： 特异性反应。
III期临床试验
II期的延续，扩大的临床试验，完成300病
例临床试验。
目的：在较大范围内评价新药的有效性和
安全性。
IV期临床试验
即上市后临床试验，又称上市后监测。
目的：进一步考察新药的安全有效性。 包括一下内容： 1． 扩大临床试验 2． 特殊对象临床试验 3． 补充临床试验
IIV期临床试验
II期临床试验
目的：确定药物疗效适应症和副作用，
对该药安全有效性作出初步评价。
1.II期临床试验应符合‘四性’ 原则：
代表性 试验抽样应符合总体规律。 重复性 研究结果经得起重复检查。 随机性 分组应符合随机分配原则。 合理性 试验设计要合理。
2. 药效评定标准
一般采用四级标准： 痊愈、 显效、 好转。 无效。 以痊愈＋显效＋好转，合计计算有效率。
临床药物动力学（clinical pharmacokinetics,）
将药物代谢动力学基本原理和方法应用于人体对药 物的吸收和处置的动力学过程。
一、药物的体内过程
1. 药物的吸收 (absorption of drug ) 影响药物吸收的因素： 药物吸收方式：
简单被动扩散
易化扩散
异烟肼治疗结核时，血药浓度与疗效之间成相
关性。
外周神经病变的发生率不取决于剂量， 而依
赖于体内血药浓度的持续时间。 因此，慢乙酰化者发病率高。
异 烟 肼 肝 炎 在 快 乙 酰 化 者 发 病 率 较 高 。
乙酰化状态与有效血药浓度持续时间，与肝毒 性有相关性。
3 苯妥英 有效血浓度与癫痫发作 4 氯霉素 血药浓度与毒性
二、血药浓度与药效的无相关性
击中就发动药物
有些药物的药效一旦产生后，药效的持续与 受体周围的药物浓度无关。甚至血浆和组织中 药物早已消除，而药效仍持续一段时间。
如：单胺氧化酶抑制剂； 利血平； 抗肿瘤药 等
血药浓度监测
一、靶效应、靶浓度
靶效应――临床药物治疗的终点
药物作用与靶器官后产生的效应。此效应可为
义更大
5． 有些药物的代谢产物具有活性 6． 药物的旋光性 7． 样本必须及时测定。
目的：确定药物疗效适应症和副作用，
对该药安全有效性作出初步评价。
1.II期临床试验应符合‘四性’ 原则：
代表性 试验抽样应符合总体规律。 重复性 研究结果经得起重复检查。 随机性 分组应符合随机分配原则。 合理性 试验设计要合理。
2. 药效评定标准
一般采用四级标准： 痊愈、 显效、 好转。 无效。 以痊愈＋显效＋好转，合计计算有效率。
临床药物动力学（clinical pharmacokinetics,）
将药物代谢动力学基本原理和方法应用于人体对药 物的吸收和处置的动力学过程。
一、药物的体内过程
1. 药物的吸收 (absorption of drug ) 影响药物吸收的因素： 药物吸收方式：
简单被动扩散
易化扩散
异烟肼治疗结核时，血药浓度与疗效之间成相
关性。
外周神经病变的发生率不取决于剂量， 而依
赖于体内血药浓度的持续时间。 因此，慢乙酰化者发病率高。
异 烟 肼 肝 炎 在 快 乙 酰 化 者 发 病 率 较 高 。
乙酰化状态与有效血药浓度持续时间，与肝毒 性有相关性。
3 苯妥英 有效血浓度与癫痫发作 4 氯霉素 血药浓度与毒性
二、血药浓度与药效的无相关性
击中就发动药物
有些药物的药效一旦产生后，药效的持续与 受体周围的药物浓度无关。甚至血浆和组织中 药物早已消除，而药效仍持续一段时间。
如：单胺氧化酶抑制剂； 利血平； 抗肿瘤药 等
血药浓度监测
一、靶效应、靶浓度
靶效应――临床药物治疗的终点
药物作用与靶器官后产生的效应。此效应可为
义更大
5． 有些药物的代谢产物具有活性 6． 药物的旋光性 7． 样本必须及时测定。
IIV期临床试验PPT
随机分组
将受试者随机分配到试验组和对 照组，以减少偏差和误差，提高 试验的公正性和客观性。
试验实施
受试者筛选
制定严格的入选标准和排除标准，确保受试者的代表 性和试验结果的可靠性。
试验操作规范
制定详细的试验操作规程，包括给药方式、剂量、疗 程等，确保试验的一致性和准确性。
试验过程管理
对试验过程进行全面监控，确保受试者的权益和安全 得到保障，及时处理不良反应和严重不良事件。
CHAPTER
06
未来展望
持续改进临床试验的设计和实施
优化试验设计
进一步改进临床试验的设计，提高试验的严 谨性和科学性，降低试验误差。
完善伦理审查
加强伦理审查机制，确保受试者的权益和安 全得到充分保障。
提高实施效率
通过技术和管理创新，提高临床试验的实施 效率，缩短试验周期。
探索新的技术和方法
创新生物标志物
02
此外，iiv期临床试验还涉及流行病学研究和疫苗开发等领域。这些研究有助于 了解疾病的传播方式、预防措施和治疗策略，从而降低疾病对公众健康的影响 。
03
例如，在新冠病毒大流行期间，iiv期临床试验对于评估疫苗的有效性和安全性 至关重要。这些试验不仅有助于加速疫苗的研发和审批，还为全球范围内的疫 苗接种计划提供了科学依据。
VS
批准过程通常涉及多个阶段的临床试 验，其中iiv期临床试验是关键的一环 。在这一阶段，研究人员将评估新药 或疗法在更大规模人群中的疗效、安 全性和耐受性。
对现有疗法的改进或替代
iiv期临床试验不仅有助于发现新药或疗法，还可以评估现有疗法的疗效和安全性。通过比较不同疗法的效果，研究人员可以 确定哪些疗法更有效或更安全。
iiv期临床试验的参与者
临床试验I~IV期那些事
一个化合物从开发到真正应用到临床需要走很长的路。
在这条路上。
大量的化合物面临着被牺牲和淘汰，只有那万里挑一的才俊才有机会进入临床试验阶段。
在进入临床试验阶段，一般化合物至少要经历从I期到III期的临床试验才能在相应的药监部门注册上市，在上市后某些药物可能会做IV期临床试验。
I-IV期的临床试验一般会按顺序开展，完成一个才能进行下一期的试验，一般不允许同时开展两个不同期的临床试验。
1I期临床试验（20-30例）初步的临床药理学及人体安全性评价试验,制定给药方案提供依据。
观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。
病例数20～30例。
I期临床试验是化合物第一次人体应用，试验过程会非常仔细的观察和记录试验过程中出现的各种现象和反应（有益的及不良的）。
I期试验的目标是要探索药物在人体使用的安全性问题，因此，除了肿瘤药物以外，通常会在健康志愿者中开展，并从最小剂量开始，摸索着增量来探索药物的最大耐受量，通过密切监测血药浓度来了解和认识药物在人体中的代谢情况（药代动力学），同时观察用药后的反应来确定药物可能的毒性靶器官等安全性问题。
虽然药物进行I期试验前已经完成了大量实验，研究者对其已经有一定的认识，但I期试验毕竟是头一次人体应用，所以整个过程会非常审慎，需要进行密切的观测和监护，所以通常I期试验样本量都比较小，且均在专门的I期病房中开展，以便应付各种可能的突发情况。
2II期临床试验(>100人)Ⅱ期临床试验，治疗作用初步评价阶段。
其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。
通常会纳入几百名受试者，这些受试者应该是这个药物治疗目标疾病的患者。
一般会采用随机盲法对照设计来初步探索新药的有效性，通过建立剂量-效应或剂量-反应关系模型来探索临床推荐给药剂量。
Ⅱ期临床试验也可分为Ⅱa和Ⅱb试验。
其中Ⅱa也称为Proof-of-Concept，其实就是药物第一次用于目标患病人群，通过这个人数稍多（通常100-300人）、治疗期限稍长的RCT来获知新药的疗效及探索临床推荐剂量。
I、II、III、IV期临床试验说明说课讲解
I、I I、I I I、I V期临床试验说明I、II、III、IV期临床试验某博客转发：首先我们了解一下一个典型药物的“前世与今生”。
我们都知道新药是由研发部门负责开发的。
研发（R&D ）其实包括研究（Research）和开发（Development）两个部分。
笼统地讲，研究通常包括的是实验室的工作，而开发通常指实验室之外的工作。
从时间上讲应该是研究在前，开发在后。
但是，二者又是有机地联系的。
很多时候，需要倒过来从开发的角度去指导研究。
比如，一个新药的开发初期，往往需要新产品部门或者市场部给出这个产品市场前景的意见，以决定是否上一个新药项目。
一个新药的筛选是一个漫长的烧钱的过程。
对于一个全新的化合物而言，通常要经历化合物筛选、体外实验、动物实验等一系列筛选的过程，大约从上万个化合物种筛选出5-10个有希望的化合物，学名叫“先导化合物”。
这5-10个化合物经过“海选”，脱颖而出，符合有效、安全、可以被做成制剂等特点。
由于药物最终的使用者是人，因此用人体作为试验对象的临床试验也是必须的。
考虑到一个药物可能被千万人使用，因此十分必要有一些志愿者接受新药的试验。
因此，受试者对于医疗事业的进步的贡献是巨大的（尽管他们并不完全了解这一点），我们应该对他们保持敬意，并且最大限度地去维护他们在临床试验中的安全、权益。
当然，政府和法规部门早已制订了严格的、详细的临床研究规范来确保受试者的权益，这也就是我们通常讲的GCP。
在GCP 这盏明灯的指引下，临床研究需要以循序渐进的方式逐步开展。
先是I期试验，主要是针对健康受试者，人数20-30人左右。
I期研究主要考察药物的药代动力学，也就是测量人体对药物的吸收、分布、代谢的情况，同时考察药物的安全性，以及确定药物的最佳剂量。
如果I 期研究证明药物安全，就需要进入II期临床。
II期需要初步探索新药的疗效和安全性，样本量大约200例左右（包含对照组）。
如果II 期结果良好，就进一步进入III期临床，这时样本量需要进一步扩大，常常需要几千例。
ⅠⅣ期临床试验流程和内容详述74页PPT
39、勿问成功的秘诀为何，且尽全力做你应该做的事吧。——美华纳
40、学而不思则罔，思而不学则殆。——孔子
ⅠⅣ期临床试验流程和内容详述
6、法律的基础有两个，而且只有两个……公平和实用。——伯克 7、有两种和平的暴力，那就是法律和礼节。——歌德
8、法律就是秩序，有好的法律才有好的秩序。——亚里士多德 9、上帝把法律和公平凑合在一起，可是人类却把它拆开。——查·科尔顿 10、一切法律都是无用的，因为好人用不着它们，而坏人又不会因为它们而变得规矩起来。——德谟耶克斯
谢谢！
36、自己的鞋子，自的缺点是软弱。——拉罗什福科
xiexie! 38、我这个人走得很慢，但是我从不后退。——亚伯拉罕·林肯
临床试验(I期)的设计ppt参考课件
20
单次给药剂量递增方案(爬坡试验）
(1) 费氏递增法(改良 Fibonacci 法): 开始递增快，以后按+1/3递增： +100%，+67%，+50%，+30%~+35%(以后均按 +1/3 递增)
(2)定比递增法： +1/1危险，+1/3太慢，+1/2也少用
I 期临床试验的剂量递增方案
试验次数 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
29
严重不良事件记录
临床研究批准号 医疗机构及专业名称 报告单位名称 报告时间
药物名称、类别、剂型
临床研究类别
病人姓名、性别、年龄、民族、疾病诊断
SAE情况：□导致住院 □延长住院时间 □伤残 □功能障碍
□导致先天畸形 □危及生命或死亡 □其它
发生时间：
年
月
日
严重程度：□轻度
□中度
□重度
试验药物：□继续用药 □减小剂量 □药物暂停后又恢复 □停用药物
I期临床试验的设计与实施
2020/4/2
1
药品注册管理办法(2002.12.1起施行)
中药、天然药物注册分类 化学药品注册分类 生物制品注册分类
化学药品注册分类
1. 未在国内外上市销售的药品 2. 改变给以药途径且尚未在国内外上市销售的药品 3. 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 4. 改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者金属元素)，但不
2020/4/2
30
症状定量：评价受试者的自我感觉、副作用
1. 问卷(questionnaire)：所用工具为量表(scales) - 根据测验的性质、用途而编制，经过标准化的统计学处理(信度、效 度及项目分析) - 量表结构明确，包括很多具体问题由受试者作答，并换算为数量值。 自陈量表(self-report inventory) 是非式：对问题回答“是”或“否” 二择一式：对两个内容相反的问题，让受试者选择其一 等级式：对某一问题分为不同等级作答
Ⅰ-Ⅳ期临床试验流程及内容详述
义更大
5． 有些药物的代谢产物具有活性 6． 药物的旋光性 7． 样本必须及时测定。
第3章 临床药物动力学基础
药物动力学（又称药物代谢动力学，
pharmacokinetics, PK）是应用动力学的原理研究
药物及其代谢产物的体内过程，即机体对药物的吸 收、分布、代谢和排泄的过程与时间之间的关系。
3. 不良反应评价
A型： 由药效引起，或与其它药物相互 作用引起得。
B型： 特异性反应。
III期临床试验
II期的延续，扩大的临床试验，完成300病
例临床试验。
目的：在较大范围内评价新药的有效性和
安全性。
IV期临床试验
即上市后临床试验，又称上市后监测。
目的：进一步考察新药的安全有效性。 包括一下内容： 1． 扩大临床试验 2． 特殊对象临床试验 3． 补充临床试验
(e-Kt–e-Kat)
Ka lg K
2.303 Ka–K
⑴ 取样方便 ⑵ 血浆药物浓度为总浓度，而唾液浓度为 游离药物浓度
⑶ 血浆蛋白结合高的药物，唾液浓度较低。
四、血药浓度测定的适应范围
1． 为新药建立合理的治疗方案
2． 预防性治疗药物的血药浓度监测
3． 治疗指数小的药物的血药浓度监测 4． 治疗药物的中毒症状与疾病本身所引起
的症状极易混淆
10~20L 分布在细胞外
分布细胞外液 0.6 (0.4-0.7L/kg) 分布‘深部’组织 20 (2-20L/kg)
卡那霉素 0.2 (0.14-0.3L/kg) ~40L 异烟肼 氯丙嗪 100~200L
2.清除率（ Clearance,CL）
指单位时间内有多少体液或血浆中地药物被完
5． 有些药物的代谢产物具有活性 6． 药物的旋光性 7． 样本必须及时测定。
第3章 临床药物动力学基础
药物动力学（又称药物代谢动力学，
pharmacokinetics, PK）是应用动力学的原理研究
药物及其代谢产物的体内过程，即机体对药物的吸 收、分布、代谢和排泄的过程与时间之间的关系。
3. 不良反应评价
A型： 由药效引起，或与其它药物相互 作用引起得。
B型： 特异性反应。
III期临床试验
II期的延续，扩大的临床试验，完成300病
例临床试验。
目的：在较大范围内评价新药的有效性和
安全性。
IV期临床试验
即上市后临床试验，又称上市后监测。
目的：进一步考察新药的安全有效性。 包括一下内容： 1． 扩大临床试验 2． 特殊对象临床试验 3． 补充临床试验
(e-Kt–e-Kat)
Ka lg K
2.303 Ka–K
⑴ 取样方便 ⑵ 血浆药物浓度为总浓度，而唾液浓度为 游离药物浓度
⑶ 血浆蛋白结合高的药物，唾液浓度较低。
四、血药浓度测定的适应范围
1． 为新药建立合理的治疗方案
2． 预防性治疗药物的血药浓度监测
3． 治疗指数小的药物的血药浓度监测 4． 治疗药物的中毒症状与疾病本身所引起
的症状极易混淆
10~20L 分布在细胞外
分布细胞外液 0.6 (0.4-0.7L/kg) 分布‘深部’组织 20 (2-20L/kg)
卡那霉素 0.2 (0.14-0.3L/kg) ~40L 异烟肼 氯丙嗪 100~200L
2.清除率（ Clearance,CL）
指单位时间内有多少体液或血浆中地药物被完
Ⅳ期临床试验的设计ppt课件
一、目的：
• 2期和3期：将试验药物用于特定病人， 评价产品的安全性与有效性。
• 4期：在广泛人群中（包括在2期3期中 没有包括的特殊人群患者），进一步地 评价药品的安全性与有效性，包括发现 少见的不良反应、对用药剂量的调整等。
ppt课件.
16
试验的要点
二、试验的设计
• 2期和3期：随机、对照、双盲 • 4期：大样本、多中心、非随机、开放
能导致心律失常 14
案例及常见问题
加替沙星治疗细菌性感染的多中心Ⅳ期 临床试验
• 病例数：试验共入选病例1477 例 • 试验结果：加替沙星治疗社区获得性呼吸道
感染和尿路感染临床疗效满意、耐受性良好, 但对药物相关糖代谢紊乱应予重视。 • 药物相关血糖升高发生率为3.2%
ppt课件.
15
试验的要点
疗的影响等
ppt课件.
2
Ⅳ期临床试验的设计
• 相关法规
• 案例及设计要点
• “注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠” 的Ⅳ期临床试验
ppt课件.
3
谢谢！
ppt课件.
4
一、国内法规对Ⅳ期临床试验的要求
1、《药品注册管理办法》
• 申请新药注册，应当进行临床试验（监测期）
• IV期临床试验：新药上市后应用研究阶段。其 目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和 不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的 利益与风险关系以及改进给药剂量等。
• 对本研究试验药成分头孢噻肟和/或 舒巴坦钠，或其它头孢菌素、β内酰 胺酶抑制剂类药物及青霉素过敏者， 有食物过敏史或高度过敏体质者。
• 心功能不全者，晚期肿瘤患者或血液
疾病患者。
ppt课件.
妊娠和哺乳
过敏反应 特殊人群
《IIV期临床试验》课件
基于统计学原理，计算适当的样本容量以 确保试验结果具有统计学意义。
采用双盲设计，使试验结果更为客观，同 时设立对照组以评估药物的治疗效果。
3 合规与伦理审查
4 多中心合作与监管
遵守相关法规和伦理规定，进行合规性和 伦理审查，确保试验过程的合法性和道德 性。
开展多中心合作，加强试验质量控制和监 管，并确保试验数据的可靠性和
数据收集与清理
收集患者的相关数据，并进 行数据清理以排除不合格或 异常数据。
统计分析与结果解读
应用统计学方法对数据进行 分析，对试验结果进行解读 和推断。
报告编写与提交
撰写试验结果报告，并按规 定提交给相关学术期刊、药 品监管部门等。
总结与展望
通过对IIV期临床试验的探索，我们深入理解了其背景、重要性、步骤、设计 与执行、数据分析与报告等关键内容。未来，我们将进一步加强临床试验的 科学性和可行性，推动医学研究的发展和进步。
意义
IIV期临床试验对于改善患者生存质量、推动医学进步、满足未满足的医疗需求具有重要意 义。
挑战
IIV期临床试验面临众多挑战，包括招募患者、确保试验可行性、合规性和道德性等。
IIV期临床试验的步骤
1
患者招募与评估
2
招募符合入选标准的患者，进行初步
评估和筛选。
3
数据收集与分析
4
收集患者的相关数据并进行统计和分
析，评估药物的疗效和安全性。
5
制定试验方案
明确研究问题、目标和假设，确定试 验设计、入选标准、随机方式等。
药物治疗与随访
对符合要求的患者进行药物治疗，并 进行定期随访和记录。
结果解读与报告
对试验结果进行解读和总结，撰写报 告并提交给相关部门和机构。
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14
血药浓度监测
15
一、靶效应、靶浓度
靶效应――临床药物治疗的终点
药物作用与靶器官后产生的效应。此效应可为
治疗的目的或终点，也可以是一个代用的或中 间的治疗指标。
靶浓度――药物治疗的中间性终点
靶浓度：与用药目的（治疗终点）有规律性及
半定量关系的血药浓度，在无合适治疗终点或
靶效应时可作为药效指标。
26
一、药物的体内过程
乙酰化状态与有效血药浓度持续时间，与肝毒 性有相关性。
12
3 苯妥英 有效血浓度与癫痫发作 4 氯霉素 血药浓度与毒性
13
二、血药浓度与药效的无相关性
击中就发动药物 有些药物的药效一旦产生后，药效的持续与
受体周围的药物浓度无关。甚至血浆和组织中 药物早已消除，而药效仍持续一段时间。
如：单胺氧化酶抑制剂； 利血平； 抗肿瘤药 等
⑶ 血浆蛋白结合高的药物，唾液浓度较低。
21
四、血药浓度测定的适应范围
1． 为新药建立合理的治疗方案 2． 预防性治疗药物的血药浓度监测 3． 治疗指数小的药物的血药浓度监测 4． 治疗药物的中毒症状与疾病本身所引起 的症状极易混淆 5． 药物口服吸收不规则 6． 疑有耐药性发生
相关性较差；而与控制心房颤动地相关性 较好。
地高辛血药浓度与病人的心室率之间成明
显地依从性。
11
2 异烟肼 血药浓度与药效、 外周神经病变
异烟肼治疗结核时，血药浓度与疗效之间成相
关性。
外周神经病变的发生率不取决于剂量， 而依
赖于体内血药浓度的持续时间。 因此，慢乙酰化者发病率高。
异 烟 肼 肝 炎 在 快 乙 酰 化 者 发 病 率 较 高 。
包括一下内容： 1． 扩大临床试验 2． 特殊对象临床试验 3． 补充临床试验
7
对新药认识的阶段性
一般经过4个阶段：怀疑－推崇－低谷－合
理应用。
8
第2章 血浆药物浓度及 监测的临床意义
血浆药物浓度与药效
9
一、血药浓度与药效相关性
药物剂量与药效之间的关系在个体之间差别较大。
一些因素影响血药浓度和药效：
剂量----------血药浓度----------药效
个体差异
个体内差异
剂型及给药途径
疾病状况
疾病情况
药物相 血药浓度与药效、中 毒及心室率
地高辛地中毒和治疗作用与血药浓度相关。 地高辛血药浓度与充血性心力衰竭地疗效
平衡渗透法
超离心法
超滤法
凝胶滤过法
19
药物与蛋白结合取决于：
⑴ 药物与蛋白质的亲和力
⑵ 药物浓度
⑶ 蛋白质浓度
⑷ 结合部位上是否有其它物质存在。
20
1． 唾液中药物浓度的测定
与血浆血药浓度监测相比，其特点：
⑴ 取样方便
⑵ 血浆药物浓度为总浓度，而唾液浓度为
游离药物浓度
I期临床试验
目的：研究人对新药的耐受程度，了解新
药在人体内的药代动力学过程，为II期临床 提供安全有效的给药方案。在健康志愿者 身上试验。
1． 人体耐受性试验
2． 药代动力学试验 在健康志愿者进行药
动学参数和生物利用度测定。
1
II期临床试验
目的：确定药物疗效适应症和副作用，
对该药安全有效性作出初步评价。
16
二、靶浓度的测定
适用于下列情况： 1. 找不到一个靶效应作为治疗指标； 2.个体之间药动学变异大，而个体内变异小； 3. 药物的治疗指数很小； 4. 新药的临床试验
17
三、血药浓度监测的局限性
1． 血药浓度监测局限性的原因： ⑴ 血药浓度监测的是原形物，未包括活性代谢产物；
2
1.II期临床试验应符合‘四性’ 原则：
代表性 试验抽样应符合总体规律。 重复性 研究结果经得起重复检查。 随机性 分组应符合随机分配原则。 合理性 试验设计要合理。
3
2. 药效评定标准
一般采用四级标准： 痊愈、 显效、 好转。 无效。 以痊愈＋显效＋好转，合计计算有效率。
23
三、TDM的方法 HPLC 荧光法 放射免疫法 荧光偏振免疫法
24
四、TDM的注意事项
1． 测试技术和方法必须具有高灵敏性 2． 血药浓度测定，必须正确认识其临床意义和价值 3． 必须掌握好采药时间 4． 目前测定的多是药物总浓度，测定游离药物浓度意 义更大 5． 有些药物的代谢产物具有活性 6． 药物的旋光性 7． 样本必须及时测定。
4
3. 不良反应评价
A型： 由药效引起，或与其它药物相互 作用引起得。
B型： 特异性反应。
5
III期临床试验
II期的延续，扩大的临床试验，完成300病
例临床试验。
目的：在较大范围内评价新药的有效性和
安全性。
6
IV期临床试验
即上市后临床试验，又称上市后监测。
目的：进一步考察新药的安全有效性。
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治疗药物监测（TDM）
一、TDM的目的和意义
给药方案个体化
二、在什么情况下，那些药物需要TDM
1. 写血药浓度与药效或毒性反应关系密切的药物 2. 药物代谢的个体差异大，或程非线性清除的药物 3. 在某些病理状态下 4. 合并用药时，药物之间的相互作用 5. 需要长期服用的药物 6. 中毒症状与疾病本身症状不易区别的药物
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第3章 临床药物动力学基础
药物动力学（又称药物代谢动力学，
pharmacokinetics, PK）是应用动力学的原理研究 药物及其代谢产物的体内过程，即机体对药物的吸 收、分布、代谢和排泄的过程与时间之间的关系。
临床药物动力学（clinical pharmacokinetics,）
将药物代谢动力学基本原理和方法应用于人体对药 物的吸收和处置的动力学过程。
⑵ 血液中药物数量的变化，与受体－药物复合物的
数量变化及药物在受体附近和组织中浓度不一致；
⑶ 所测血浆药物是总浓度，而发挥药效的是游离药
物；
⑷ 受体的密度，其周围的 pH值及电解质浓度，可
明显影响药效；
⑸ 同一剂量服用后，药效却不同。
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1． 游离血药浓度的测定
测定血浆游离药物，可用下列方法：
血药浓度监测
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一、靶效应、靶浓度
靶效应――临床药物治疗的终点
药物作用与靶器官后产生的效应。此效应可为
治疗的目的或终点，也可以是一个代用的或中 间的治疗指标。
靶浓度――药物治疗的中间性终点
靶浓度：与用药目的（治疗终点）有规律性及
半定量关系的血药浓度，在无合适治疗终点或
靶效应时可作为药效指标。
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一、药物的体内过程
乙酰化状态与有效血药浓度持续时间，与肝毒 性有相关性。
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3 苯妥英 有效血浓度与癫痫发作 4 氯霉素 血药浓度与毒性
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二、血药浓度与药效的无相关性
击中就发动药物 有些药物的药效一旦产生后，药效的持续与
受体周围的药物浓度无关。甚至血浆和组织中 药物早已消除，而药效仍持续一段时间。
如：单胺氧化酶抑制剂； 利血平； 抗肿瘤药 等
⑶ 血浆蛋白结合高的药物，唾液浓度较低。
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四、血药浓度测定的适应范围
1． 为新药建立合理的治疗方案 2． 预防性治疗药物的血药浓度监测 3． 治疗指数小的药物的血药浓度监测 4． 治疗药物的中毒症状与疾病本身所引起 的症状极易混淆 5． 药物口服吸收不规则 6． 疑有耐药性发生
相关性较差；而与控制心房颤动地相关性 较好。
地高辛血药浓度与病人的心室率之间成明
显地依从性。
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2 异烟肼 血药浓度与药效、 外周神经病变
异烟肼治疗结核时，血药浓度与疗效之间成相
关性。
外周神经病变的发生率不取决于剂量， 而依
赖于体内血药浓度的持续时间。 因此，慢乙酰化者发病率高。
异 烟 肼 肝 炎 在 快 乙 酰 化 者 发 病 率 较 高 。
包括一下内容： 1． 扩大临床试验 2． 特殊对象临床试验 3． 补充临床试验
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对新药认识的阶段性
一般经过4个阶段：怀疑－推崇－低谷－合
理应用。
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第2章 血浆药物浓度及 监测的临床意义
血浆药物浓度与药效
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一、血药浓度与药效相关性
药物剂量与药效之间的关系在个体之间差别较大。
一些因素影响血药浓度和药效：
剂量----------血药浓度----------药效
个体差异
个体内差异
剂型及给药途径
疾病状况
疾病情况
药物相 血药浓度与药效、中 毒及心室率
地高辛地中毒和治疗作用与血药浓度相关。 地高辛血药浓度与充血性心力衰竭地疗效
平衡渗透法
超离心法
超滤法
凝胶滤过法
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药物与蛋白结合取决于：
⑴ 药物与蛋白质的亲和力
⑵ 药物浓度
⑶ 蛋白质浓度
⑷ 结合部位上是否有其它物质存在。
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1． 唾液中药物浓度的测定
与血浆血药浓度监测相比，其特点：
⑴ 取样方便
⑵ 血浆药物浓度为总浓度，而唾液浓度为
游离药物浓度
I期临床试验
目的：研究人对新药的耐受程度，了解新
药在人体内的药代动力学过程，为II期临床 提供安全有效的给药方案。在健康志愿者 身上试验。
1． 人体耐受性试验
2． 药代动力学试验 在健康志愿者进行药
动学参数和生物利用度测定。
1
II期临床试验
目的：确定药物疗效适应症和副作用，
对该药安全有效性作出初步评价。
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二、靶浓度的测定
适用于下列情况： 1. 找不到一个靶效应作为治疗指标； 2.个体之间药动学变异大，而个体内变异小； 3. 药物的治疗指数很小； 4. 新药的临床试验
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三、血药浓度监测的局限性
1． 血药浓度监测局限性的原因： ⑴ 血药浓度监测的是原形物，未包括活性代谢产物；
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1.II期临床试验应符合‘四性’ 原则：
代表性 试验抽样应符合总体规律。 重复性 研究结果经得起重复检查。 随机性 分组应符合随机分配原则。 合理性 试验设计要合理。
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2. 药效评定标准
一般采用四级标准： 痊愈、 显效、 好转。 无效。 以痊愈＋显效＋好转，合计计算有效率。
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三、TDM的方法 HPLC 荧光法 放射免疫法 荧光偏振免疫法
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四、TDM的注意事项
1． 测试技术和方法必须具有高灵敏性 2． 血药浓度测定，必须正确认识其临床意义和价值 3． 必须掌握好采药时间 4． 目前测定的多是药物总浓度，测定游离药物浓度意 义更大 5． 有些药物的代谢产物具有活性 6． 药物的旋光性 7． 样本必须及时测定。
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3. 不良反应评价
A型： 由药效引起，或与其它药物相互 作用引起得。
B型： 特异性反应。
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III期临床试验
II期的延续，扩大的临床试验，完成300病
例临床试验。
目的：在较大范围内评价新药的有效性和
安全性。
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IV期临床试验
即上市后临床试验，又称上市后监测。
目的：进一步考察新药的安全有效性。
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治疗药物监测（TDM）
一、TDM的目的和意义
给药方案个体化
二、在什么情况下，那些药物需要TDM
1. 写血药浓度与药效或毒性反应关系密切的药物 2. 药物代谢的个体差异大，或程非线性清除的药物 3. 在某些病理状态下 4. 合并用药时，药物之间的相互作用 5. 需要长期服用的药物 6. 中毒症状与疾病本身症状不易区别的药物
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第3章 临床药物动力学基础
药物动力学（又称药物代谢动力学，
pharmacokinetics, PK）是应用动力学的原理研究 药物及其代谢产物的体内过程，即机体对药物的吸 收、分布、代谢和排泄的过程与时间之间的关系。
临床药物动力学（clinical pharmacokinetics,）
将药物代谢动力学基本原理和方法应用于人体对药 物的吸收和处置的动力学过程。
⑵ 血液中药物数量的变化，与受体－药物复合物的
数量变化及药物在受体附近和组织中浓度不一致；
⑶ 所测血浆药物是总浓度，而发挥药效的是游离药
物；
⑷ 受体的密度，其周围的 pH值及电解质浓度，可
明显影响药效；
⑸ 同一剂量服用后，药效却不同。
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1． 游离血药浓度的测定
测定血浆游离药物，可用下列方法：