原发性细支气管疾病的诊断和治疗

・综述・原发性细支气管疾病的诊断和治疗任振义1　白春学21杭州市第一人民医院呼吸科(浙江杭州　310006);2复旦大学附属中山医院肺科 细支气管是内径≤2mm、管壁不含有软骨的气道。

这些气道由膜性细支气管、终末细支气管和呼吸细支气管组成。

细支气管数量多,总横截面积大,气流速度慢,与体内外有害因素接触时间长,很容易受到一些致病因子损害而发病[1]。

长期以来人们用多种术语来描述细支气管病变,到目前为止还没有一个公认的细支气管疾病的分类。

根据最新文献,将原发性细支气管疾病分为呼吸细支气管炎、急性细支气管炎、闭塞性细支气管炎、滤泡性细支气管炎、弥漫性泛细支气管炎、矿物粉尘气道疾病及其他类型细支气管疾病[2]。

细支气管炎是临床上常见疾病,但是由于多年以来分类和命名混乱,加上基础疾病的混杂,给临床医生认识这类疾病带来困难。

近年来随着检查手段的提高,尤其是高分辨率CT (HRCT)的广泛应用,对细支气管疾病有了较深刻的认识。

本文拟从临床、病理及影像方面对临床上几种常见的原发性细支气管炎进行扼要综述。

一、细支气管炎的影像学特征胸部影像学可以为诊断细支气管疾病提供重要的线索,当临床上怀疑到小气道疾病时应常规做呼气相HRCT。

常规CT只能看到直径≥2mm的气道,所以正常情况下细支气管在CT上是看不到的,只有在病理情况下细支气管腔扩张(内径≥2mm)、管壁增厚、管腔嵌塞才能辨认。

细支气管炎HRCT表现可以广义地分为直接征象和间接征象[325]。

直接征象表现为细支气管壁增厚、细支气管扩张、小叶中央性结节影和树芽征。

细支气管腔被分泌物或纤维组织嵌塞表现为直径2～4mm的结节和线状分枝样小叶中央性结节即树芽征[6]。

树芽征由累及管壁的炎症、管腔内渗出、黏液嵌塞细支气管所致,见于急性细支气管炎、误吸和弥漫性泛细支气管炎。

边界不清楚的毛玻璃样小叶中央性结节影见于呼吸细支气管炎或者过敏性肺炎,并且伴有细支气管周围肺泡的炎症。

间接征象表现为亚段肺不张和病变部位的气体潴留[7]。

由于小气道病变引起气体潴留在HRCT上表现为马赛克影,后者是细支气管阻塞狭窄后其远端肺泡低通气,继发局部血管收缩,血液减少,在CT上表现为密度减低区;此时正常肺组织血液灌注正常或者增加,CT 表现为密度正常或者密度增强区。

同时做吸气相和呼气相CT比较,则有助于鉴别细支气管疾病、肺血管病和引起马赛克影表现的某些弥漫浸润性疾病。

发生细支气管炎时,吸气相低密度区在呼气相密度不增加和体积不缩小,这种情况恰好与原发性肺血管疾病表现不同。

二、常见细支气管炎的临床病理特点和治疗11呼吸细支气管炎:长期吸烟导致细支气管多种病变,这些病理变化可以从轻微的、可逆的炎症反应,到严重的纤维瘢痕形成。

呼吸细支气管炎是与吸烟有关的小气道疾病,由Niew oehner等[8]在1974年对年轻吸烟者进行尸检时发现外周气道炎症后报道的。

这些病理变化与吸烟高度相关,在非吸烟但有粉尘及各种有害气体吸入的人中很少见到。

其最显著特征是大量含有色素的巨噬细胞沉积在呼吸细支气管及其附近肺泡,并伴有细支气管周围肺泡间隔炎症性增厚。

呼吸细支气管炎通常没有临床症状,胸片未见明显的肺浸润或者气道异常表现, HRCT表现为与呼吸细支气管炎相关的小叶中央性结节影。

当吸烟者HRCT出现肺实质的小结节影时应怀疑到呼吸细支气管炎。

多数病人除了吸烟相关的咳嗽外,一般无其他临床症状。

当病变累及肺泡并伴有间质炎症时,则会出现肺实质受损的症状,此时病变已经演变为呼吸细支气管炎性间质性肺炎(RB2I LD)。

临床上需要与呼吸细支气管炎鉴别的是RB2I LD和脱屑性间质性肺炎(DIP)[9]。

这三种疾病虽然都是吸烟相关性疾病,而且病理上均存在肺泡内巨噬细胞集聚,但是临床病理特点各有不同,因此分别属于不同的疾病实体。

绝大多数呼吸细支气管炎是无症状的,通常是由于其他原因进行肺活检或肺切除术后病理确诊的。

RB2I LD有明显的临床症状和呼吸功能异常,炎症和纤维化较呼吸细支气管炎更明显,其纤维化从细支气管周围一直延伸到肺泡间隔。

DIP以弥漫性肺泡间隔增厚、Ⅱ型上皮细胞增生和肺泡内巨噬细胞积聚为病理特点。

与呼吸细支气管炎、RB2I LD不同的是其累及肺间质范围广泛。

DIP弥漫性、均匀性累及肺间质,而不是像呼吸细支气管炎和RB2I LD那样以细支气管为中心。

呼吸细支气管炎预后良好,治疗措施是忌烟,除此之外一般不需要其他治疗。

21急性细支气管炎:临床上急性细支气管炎最常用于描述婴儿和儿童呼吸道病毒感染后以急性喘息为特征的病症,1岁以内儿童最常见,也是每年冬季反复发作的儿童呼吸道感染性疾病。

绝大多数由呼吸道合胞病毒引起,其他病毒(腺病毒、流感病毒、副流感病毒)及非病毒病原体(支原体、衣原体)也可引起[10]。

成人有症状的急性细支气管炎较儿童少见,可由呼吸道合胞病毒、误吸、毒性气体吸入、结缔组织疾病、肺和骨髓移植、Stevens2Johns on综合征引起。

在组织学上以广泛细支气管急性和慢性炎症,伴有上皮坏死、糜烂为特征,细支气管腔内有水肿、炎性渗出和黏液形成。

由于成人小气道阻力仅占气道总阻力的一小部分,因此成人感染性急性细支气管炎的临床表现不象婴幼儿那样严重。

急性细支气管炎的临床表现有呼吸急促、心动过速、呼气时间延长、哮鸣音和湿性　音。

肺功能表现为限制性通气功能障碍。

胸片表现多种多样,典型表现为肺脏过度充气,还可见小结节影、线条影、毛玻璃影、实变影,以及肺不张。

急性感染性细支气管炎HRCT表现为边界不清的小叶中心性结节影、树芽征及支气管肺炎所致局灶性实变。

由于成人急性细支气管炎呼吸道症状轻微,故多数可以在家中进行支持治疗,症状严重的病人需要住院治疗,考虑使用氧疗、支气管舒张剂、糖皮质激素及抗病毒药物[11]。

31闭塞性细支气管炎:最早于1901年Lange报道了2例闭塞性细支气管炎,1973年G osink等[12]使用这一术语报道了一组以黏膜下和细支气管周围纤维化导致细支气管腔外源性压迫和阻塞为特征的病例。

上述作者当时描述的病例在今天被认为是隐原性机化性肺炎。

自此以后闭塞性细支气管炎被用于描述一组临床病理不相关联的异质性疾病。

闭塞性细支气管炎病理变化包括细支气管炎症、细支气管周围纤维化和最终的细支气管腔完全瘢痕化。

纤维化性的炎症过程发生在细支气管的周围而不是管腔,导致管腔的外源性压迫和阻塞。

上述表现呈局灶分布,如果活检的标本不是足够大,即使是严重病例也容易漏诊。

因此,经支气管肺活检(T BLB)对闭塞性细支气管炎的诊断敏感性不高,对于需要病理证实的病例最好使用外科肺活检[13]。

闭塞性细支气管炎的病因包括结缔组织疾病(最常见)、病毒及支原体感染、吸入性损伤、慢性过敏性肺炎、药物、器官移植、无机粉尘吸入、炎症性肠病、弥漫性特发性神经内分泌细胞增生症、毛细血管扩张性共济失调症、使用青霉胺及金制剂、胃食管反流等[14]。

类风湿关节炎相关的闭塞性细支气管炎主要发生在50～70岁的女性患者,大多数患者类风湿关节炎病史很长,肺部病变进展速度差异很大,多数存在轻度的闭塞性细支气管炎,可以多年无症状,使用青霉胺治疗是这些病人发生闭塞性细支气管炎的潜在危险因素。

闭塞性细支气管炎的气流阻塞与肺部感染、吸入性损伤有关。

发生于儿童腺病毒感染后闭塞性细支气管炎的慢性并发症之一是S wyer2James综合征,即由于气体潴留导致单侧肺透亮度增强、血管纹理减少。

氨气等有害物质吸入导致的闭塞性细支气管炎表现为数天到数周的咳嗽、进行性呼吸困难;肺功能表现为气流受限,胸片常常是正常或某种程度的过度充气;HRCT提示气体潴留如低密度区、少血管区及肺脏外周柱状支气管扩张[15,16]。

异体或者自体骨髓移植、心肺移植、肺移植的病人,作为慢性排斥反应也可能发生闭塞性细支气管炎,这是对移植患者长期生存的主要威胁,可以影响到65%的肺移植5年以上的病人,是肺移植后主要的迟发性死亡原因。

由于闭塞性细支气管炎呈局灶分布,T BLB的标本又不能获得足够多的细支气管,利用T BLB对肺移植宿主发生的闭塞性细支气管炎诊断价值有限。

临床上肺移植患者第1秒用力呼气容积(FE V1)较基础值下降20%以上,并且存在进行性气道阻塞时诊断为阻塞性细支气管炎综合征[17]。

当闭塞性细支气管炎没有原因可以解释时,称为隐原性闭塞性细支气管炎。

这种情况比较少见,一般发生在女性,表现为持续性咳嗽、呼吸困难,部分病人肺底可以闻及湿　音,大多数病人肺功能表现为气流受限、肺内气体潴留和弥散功能障碍,上述肺功能异常变化对吸入支气管舒张剂无反应。

闭塞性细支气管炎的胸片可以是正常的,或者呈非特异性表现,包括不同程度的过度充气、外周血管影稀疏,有时表现为结节影或网状结节影。

动态胸片比较,可见肺容积的进行性增加,偶尔还可见到支气管壁增厚和支气管扩张。

HRCT表现为马赛克征和外周性柱状支气管扩张。

通常闭塞性细支气管炎倾向于进行性发展,对糖皮质激素反应差。

进行性的气流受限可以导致呼吸衰竭甚至死亡。

41滤泡性细支气管炎:早在1973年,Bienenstock等[18]详细描述了肺内淋巴组织的解剖分布,即沿支气管树、小叶间隔和胸膜下分布。

当这些淋巴组织受到刺激时,发生细支气管周围淋巴滤泡多克隆样增生,称为滤泡性细支气管炎。

这种反应性淋巴滤泡位于细支气管和小动脉之间,使得细支气管腔受压,也可以侵犯或阻塞细支气管腔。

滤泡性细支气管炎是一个组织病理学诊断,以细支气管壁伴有生发中心的淋巴样滤泡增生为特征。

常见于慢性感染和炎症性气道疾病,例如囊性纤维化、支气管扩张、慢性误吸、结缔组织疾病、包括获得性免疫缺陷综合征(AI DS)在内的免疫缺陷综合征。

病人通常表现为进行性呼吸困难。

胸部影像学表现为两侧小结节和网状影,伴有胸腔内淋巴结肿大。

其主要HRCT 特点是肺内可见两侧弥漫分布的、直径为1～12mm 的小叶中央性结节影,可伴随支气管周围结节和毛玻璃样片状影。

需要与滤泡性细支气管炎鉴别的是淋巴细胞性间质性肺炎[19,20]。

后者在组织学上与滤泡性细支气管炎有许多相似之处,并且也多见于自身免疫性疾病特别是干燥综合征和免疫缺陷患者,这两种疾病在组织学上可以根据肺实质受累及的范围来鉴别。

滤泡性细支气管炎主要累及支气管、细支气管周围,而淋巴细胞性间质性肺炎呈弥漫性浸润。

这种病理特点可以解释为什么滤泡性细支气管炎HRCT 上的结节影呈小叶中央性和支气管周围分布。

治疗滤泡性细支气管炎主要是针对已经存在的基础疾病。

对于原因不明的滤泡性细支气管炎,可以使用糖皮质激素和支气管舒张剂。

近年来H ayakawa等[21]报道长期使用红霉素治疗,可以有效治疗风湿性关节炎所致的滤泡性细支气管炎,这是利用大环内酯类药物的免疫调节作用而不是抗菌作用。