第十四章细胞增殖调控与癌细胞
细胞增殖与癌症治疗的关系
细胞增殖与癌症治疗的关系随着医学科技的不断发展和人们健康意识的提高，癌症已经成为当今社会最重要的健康问题之一。
癌症是一种细胞增殖异常的疾病，而细胞增殖是指体内生物在生长发育和修复组织的过程中进行的一项重要功能。
在正常情况下，细胞增殖是有一定调控和限制的，但在一些情况下，如某些基因变异或蛋白质表达异常，细胞就可能失控增殖，进而导致癌症的发生。
因此，研究细胞增殖与癌症的关系，对于癌症的预防和治疗具有重要意义。
本文将从细胞增殖机制和癌症治疗两个方面探讨这一问题。
一、细胞增殖的机制细胞增殖是细胞分裂和增生的过程，分为三个阶段：G1阶段、S阶段和G2/M阶段。
其中，S阶段是DNA合成期，细胞在此期间进行DNA复制，从而让细胞能够分裂。
细胞增殖过程是由一系列蛋白质信号通路调控的，涉及到细胞周期检查点控制系统、细胞自噬和凋亡途径等多种调控机制。
细胞周期检查点控制系统是细胞增殖调控的一个重要组成部分。
它包括两个检查点（G1/S和G2/M）、三个关键控制因子(cyclin-dependent kinases，CDKs)和诸多辅助因子，通过调节CDK活性和裂解酶的调控作用，通过对细胞周期的调控来维持正常的细胞增殖。
同时，细胞因子、激素、生长因子等各种信号分子也可以通过调节这些检查点来影响细胞增殖。
细胞自噬是细胞通过降解细胞内部的蛋白质分子和囊泡组分来维持细胞稳态的一种重要反应。
细胞自噬在调控细胞增殖和凋亡中也扮演着关键角色。
在正常情况下，细胞自噬可以清除受损或老化的细胞器和细胞成分，同时也可以降解细胞周期相关因子，并在某些情况下调控细胞凋亡等信号通路，以维持正常的细胞增殖和细胞稳态。
细胞凋亡是指当细胞暴露在危险环境或者细胞自身存在重大问题时，细胞会受到死亡信号，引发细胞自我消化和死亡。
细胞凋亡对于维持正常细胞增殖有着重要的调节作用。
在正常情况下，细胞凋亡通路会清除乏味，过时或者有问题的细胞。
在某些癌症类型中，凋亡途径会被一些信号调节，以促进癌细胞增殖。
细胞周期调控与癌细胞增殖的联系
细胞周期调控与癌细胞增殖的联系细胞周期调控是维持正常细胞生长和分裂的关键机制之一。
准确无误的细胞周期调控是细胞代谢和生长的基础，也是细胞增殖的关键步骤。
然而，当某些异常事件发生，例如遗传突变或外部因素的侵袭，细胞周期调控可能失去平衡，导致癌细胞的不受控制的增殖。
本文将探讨细胞周期调控与癌细胞增殖之间的联系，并着重介绍几种常见的调控机制。
细胞周期分为四个主要阶段：G1阶段（细胞增长阶段）、S阶段（DNA 复制阶段）、G2阶段（前期）和M阶段（有丝分裂）。
这些阶段由多个调控因子和分子互相配合，确保细胞在合适的时间和环境下进行一系列的代谢和分裂过程。
一个重要的细胞周期调控机制是Rb蛋白（Retinoblastoma，遗传疾病）的功能。
在G1阶段，Rb蛋白与转录因子E2F结合，阻止细胞进入S阶段。
一旦细胞接受到外部刺激或内部信号，Rb蛋白被磷酸化并失去抑制E2F的作用，细胞便进入S阶段开始DNA的复制。
然而，在某些癌症中，Rb基因发生突变或功能缺陷，导致Rb蛋白无法正常发挥阻止细胞增殖的作用，进而使癌细胞无法受约束地增殖。
另一个重要的调控因子是p53蛋白。
p53蛋白作为一种转录因子，在细胞受到DNA损伤或其他压力时被激活。
一旦激活，p53蛋白能够抑制细胞周期的进展，通过调控相关基因的表达，如p21，从而启动细胞凋亡或修复受损的DNA。
然而，在许多癌症中，p53基因发生突变，导致p53蛋白功能失常。
这使得癌细胞能够逃避受损DNA的修复和凋亡信号，进而继续不受控制地增殖。
除了Rb蛋白和p53蛋白，细胞周期调控中还涉及一系列激活和抑制蛋白质的变化。
这些蛋白质包括细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）和其配体细胞周期蛋白（Cyclin）。
CDK与Cyclin结合形成复合物，通过相互作用和磷酸化调节细胞周期的进行。
当细胞准备进入下一个阶段时，特定的Cyclin将被合成并与CDK结合，促进细胞周期的进展。
然而，在某些癌症中，CDK或Cyclin的功能受到突变或异常表达的影响，导致细胞周期的失调和癌细胞的无限增殖。
细胞增殖与癌症治疗
细胞增殖与癌症治疗细胞增殖是生物体生长和修复组织的关键过程之一，同时也是引发癌症发展的重要因素之一。
癌症是一种由异常细胞不受控制地增殖而引起的严重疾病。
因此，研究细胞增殖与癌症治疗之间的关系对于癌症的预防和治疗具有重要意义。
一、细胞增殖的基本机制细胞增殖是指细胞按照一定的规律进行繁殖和分裂的过程。
正常情况下，细胞增殖是受到严格的调控，包括细胞周期调控、生长因子的影响等。
细胞周期包括G1期、S期、G2期和M期四个阶段，细胞在不同的阶段执行不同的功能。
在细胞增殖中，细胞周期调控蛋白激酶和检查点蛋白等起着重要的调控作用。
这些蛋白能够判断细胞是否准备好进入下一个细胞周期阶段，以保证细胞增殖的正常进行。
此外，生长因子通过与细胞表面受体的结合，可以促进或抑制细胞增殖。
二、细胞增殖与癌症的关系细胞增殖异常是癌症发展的主要特征之一。
在肿瘤中，癌细胞的增殖速度明显快于正常细胞，而且无法受到细胞周期调控的约束。
癌细胞能够突破细胞周期阻滞点和生长因子抑制，导致无限制的细胞增殖。
这种异常的细胞增殖过程可能涉及多个信号通路的紊乱。
例如，癌细胞可以通过突变或过度表达细胞周期调控蛋白来促进细胞增殖。
此外，失活细胞凋亡通路、激活血管生成通路等也可以为癌细胞提供增殖的有利条件。
三、癌症治疗中的细胞增殖干扰针对癌症治疗中的细胞增殖异常，研究者们积极探索干预方法，以期阻断癌细胞的异常增殖。
1. 细胞周期调控蛋白靶向治疗细胞周期调控蛋白在癌症治疗中成为了重要的靶点。
通过针对不同的细胞周期调控蛋白进行药物靶向干预，可以有效地抑制癌细胞的增殖。
例如，CDK抑制剂、p53激活剂等药物已经用于临床治疗，显示出了潜在的抗肿瘤活性。
2. 生长因子信号通路干扰生长因子信号通路在肿瘤发展中起着关键作用。
通过干扰生长因子信号通路，可以抑制癌细胞的增殖。
目前，许多抗癌药物已经被开发出来，针对过度表达的受体酪氨酸激酶进行抑制。
3. 细胞凋亡诱导剂的应用细胞凋亡是机体对异常细胞进行规范性消除的重要途径。
细胞增殖及其在癌症发生中的作用分析
细胞增殖及其在癌症发生中的作用分析细胞增殖是一个复杂的生物学过程，它使原始单个细胞分裂成两个或更多细胞。
此过程十分重要，因为对于生命的生长、修复和更新都扮演着关键的角色。
但是，如果细胞增殖过程被扭曲或失调，无限制的细胞分裂可能会导致一系列的疾病，包括癌症。
细胞增殖的调控细胞增殖的调控是一个高度复杂的过程，需要许多不同的信号和因素的相互作用。
其中两种重要的调节因子是细胞周期和细胞增殖信号。
细胞周期涉及四个不同的阶段：G1、S、G2和M期。
在G1期，细胞获得必要的营养和生长因子，以为接下来的S期做好准备。
在S期，细胞增殖到DNA复制的阶段。
在G2期，细胞开始准备进入M期，核分裂和细胞分裂的阶段。
细胞增殖涉及许多生物分子的复杂互动，特别是细胞增殖信号。
生长因子和反义肽是细胞增殖信号的一部分，它们会通过与细胞表面上的受体相互作用，从而影响细胞增殖。
激素、神经递质和细胞因子等细胞增殖信号也能够通过细胞表面受体发挥同样的作用。
许多蛋白激酶也在细胞增殖调控中扮演重要的角色，包括MAPK和PI3K-Akt等。
这些激酶的一个常见作用就是在细胞外环境和内环境之间进行信号转导。
癌症细胞癌症是一种体内发生细胞突变的疾病。
癌症细胞继续增殖并扩散，导致脏器和组织的破坏。
癌症细胞的独特特征是它们能够无限制地增殖。
癌细胞的DNA突变可能导致癌症发生，而这些DNA突变可能是由不同的因素引起的，包括遗传、环境和生活方式因素等。
例如，吸烟、酗酒、过度暴露于紫外线和接触致癌物质等因素可能会导致癌症发生。
癌症细胞与正常细胞不同的一点是，它们忽略了体内的细胞周期和细胞增殖信号以及其他控制因素。
这意味着，癌症细胞可以无限制地分裂和增殖，导致肿瘤的形成。
除了无限制的细胞增殖，癌症细胞还具有不同的形态、结构和生理特征，与正常细胞不同。
治疗癌症在过去的几十年里，人们对癌症的治疗方法已经取得了重大进展。
这包括传统的化疗、放疗和手术治疗，同时也涉及到靶向治疗和免疫疗法等。
细胞学作业第十四章 细胞增殖调与癌细胞
一、简述p34^cdc2/cyclin B蛋白激酶的发现过程。
Tim Hunt 为代表的科学家以海胆卵为材料，对细胞周期调控进行了深入研究。
JR.Evans 等人于1983年报道，在海胆卵细胞中含有两种特殊蛋白，它们的含量随周期过程变化而变化，一般在细胞间期内积累，在细胞分裂期内消失，在下一个周期有重复这一过程，因而它们将其命名为周期蛋白。
随后的研究证明：周期蛋白为诱导蛋白进入M期所必须。
各种生物之间的周期蛋白在功能上有着广泛的互补性。
将海胆cyclin B的mrna引入到非洲爪蟾卵非细胞系中，其翻译产物可诱导该非细胞体系进行多种细胞周期循环。
接下来的一系列实验提示周期蛋白可能参与MPF的功能调节。
二、举例说明CDK在细胞周期中是如何执行调节功能的？细胞周期调控包括正调控、负调控和信号反应。
CDK激酶是正调控因子，它是细胞沿周期运行的引擎蛋白。
以MPF为例阐述：MPF是一种使多种底物磷酸化的蛋白激酶，即CDK1激酶，由p34蛋白和周期蛋白B结合而成。
CDK1激酶活性首先依赖于周期蛋白B含量的积累。
周期蛋白B一般在G1期的晚期开始合成，通过S期，其含量不断增加，达到G2期，其含量达到最大值，CDK1激酶的活性随着周期蛋白B浓度变化而变化。
CDK1激酶的活化还受到激酶与磷酸酶的调节。
活化的CDK1激酶可使更多的CDK1激酶活化。
随着周期蛋白B 含量达到一定程度，CDK1激酶活性开始出现，到G2晚期阶段，CDK1激酶活性达到最大值并一直维持到M期的中期阶段。
活化的CDK1激酶促使分裂期细胞在分裂前期执行下列生化事件：（1）染色质开始浓缩形成有丝分裂染色体；（2）细胞骨架解聚，有丝分裂纺锤体开始组装；（3）高尔基复合体、内质网等细胞器解体，形成小的膜泡。
在有丝分裂的后期，活化的后期促进因子APC主要介导两类蛋白降解：后期抑制因子和有死分裂周期蛋白。
前者维持姐妹染色单体粘连，抑制后期启动；后者的降解意味着CDK1激酶失去活性，有死分裂即将结束，即染色体开始去凝集，核膜重建。
第14章细胞增殖调控与癌细胞
Amphibian oocytes and early embryos of frogs
(引自翟中和等，2011)
Masui and Markert’s experiments (J. Exp. Zool. 1971, 177: 142)
What’s the role of hormone? Trigger protein synthesis
By cyclin
mitosis
mitosis
Cyclin concentration
interphase
interphase
By phosphatase and Kinase
Cell-cycle control system: cyclically activated protein kinases
2. MPF: transition from G2 to M
Maturation-promoting factor / Mitosis-promoting factor
(引自翟中和等，2011)
1978, MPF activity undergoes dramatic fluctuations in cleaving eggs that correlate with changes in the cell cycle
Mitosis
Mitosis
Mitosis
MPF activity
Cdc2
MPF has protein kinase activity
cyclin
M phase Cyclin-Cdk (MPF) (Cyclin-dependent protein kinase)
cyclin-dependent kinase (Cdk)
第14章+细胞增殖调控与癌细胞
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六、细胞周期运转调控
1. G2/M期转化与CDK1激酶的关键性调控作用 2. M期周期蛋白与分裂中期向后期转化 3. G1/S期转化与G1期周期蛋白依赖性Cdk激酶 4. S/G2期转化与DNA复制检验点
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1. G2/M期转化与CDK1激酶的关键性调控作用
• CDK1激酶即MPF，由p34cdc2蛋白和周期 蛋白B结合而成。p34cdc2蛋白在细胞周期中 的含量相对稳定，而周期蛋白B一般在G1 期的晚期开始合成，S期含量不断增加， 到G2期含量达到最大。因此，CDK1激酶 活性在G2期晚期达到最大并一直维持到M 期的中期阶段。
Cyclin B-Cdk1 (Cdc2)
G1 Substrates
S Substrates
G2/M Substrates
Growth and Morphogenesis
DNA Replication
Mitosis 26
五、Cdk激酶抑制因子
• 哺乳动物Cdk抑制因子 (Cdk inhibibitors, CKIs) ，包括Cip/Kip家族和INK4家族。
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三、细胞周期蛋白(cyclin)
1983年Evans等报道在海胆卵细胞中存在一种特 殊蛋白质，这种蛋白含量随细胞周期进程变化 而变化，将这种蛋白称为周期蛋白(cyclin)。
已从多种生物体发现细胞周期蛋白，如酵母的 Cln1、Cln2、Cln3、Clb1~Clb6，高等动物的周 期蛋白A1、A2、B1、B2、B3、C、D1、D2、 D3、E1、E2、F、G、H、L1蛋白在细胞周期 调控中的作用
在DNA出现损伤时，P53 作为转录激活因子诱导 P21基因的表达，P21蛋白 能够同CDK-周期蛋白复合 物结合并将细胞阻止在G1 期或G2期。同时，P21蛋 白与增殖细胞核抗原
第14章细胞增殖调控与癌细胞
细胞周期中的主要的检验点
G1/S检验点 ：启动DNA的复制 S期检验点：检验DNA复制是否完毕 G2/M检验点：能否开始分裂 中-后期检验点：纺锤体组装的检验
细胞周期调控系统
• 细胞周期调控系统的关键组分
周期性活化和失活的蛋白激酶
• MPF的发现及其作用 • MPF与 CDK激酶 (周期蛋白依赖性蛋白激酶) • 细胞周期蛋白(cyclin)的作用
MPF的功能：G2期——M期
• M-Cdk • 诱导纺锤体装配 • 启动染色体凝集 • 促使核被膜崩解 • 促使细胞骨架重排 • 促使高尔基体、内质网等细胞器重新组织
APC:中期——后期
后期促进因子复合体
纺锤体装配检验点
Mad2
在中期当MPF活性达到最高时，激活 APC将泛素连接在cyclinB上，cyclinB被 蛋白酶体降解，完成一个细胞周期。
1、MPF的发现及其作用
成熟促进因子(maturation promoting factor，MPF）, 又称有丝分裂因子(Mitosis-promoting factor), 是指M期细 胞中存在的促进细胞分裂的因子
1970年，Johnson and Rao将同步化的不同细胞周期的Hela细胞诱导融合 PCC（premature chromosome condensation）：即早熟染色体凝缩，主要是指与M 期细胞融合的间期细胞（G1、S和G2）发生的形态各异的染色体凝缩。
• M期细胞可以诱导PCC，暗示在M期细胞中可 能存在一种诱导染色体凝缩的因子，称为细胞 有丝分裂促进因子（MPF）。
1、MPF的发现及其作用
非洲爪蟾卵细胞成熟过程、受精和第一次卵裂示意图（图14-2）
1、MPF的发现及其作用