制剂加速稳定性试验操作程序
药物制剂稳定性实验方法
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药物降解公式:
dC dt
= KCn
K:反应速度常数 C:反应物浓度
n：反应级数
t:反应时间
n可以等于0，1，2……称为零级、一级、二 级……反应
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级第数一节微概分述式
0
dC dt
=K
积分式 C=-Kt+C0
1
dC dt
= KC
lgC=
---- 临界相对湿度（CRH）
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（五）金属离子
催化氧化反应速度； 0.0002M的Cu2+可使维生素C氧化反 应加快10000倍。
避免生产过程、原辅中带入， 加螯合剂：
依地酸盐(EDTA)、枸橼酸、酒石酸等
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（六）包装材料
隔绝热、光、水、氧，不与药物反应， （1）玻璃，棕色玻璃 （2）塑料：透湿、透气、吸着性 （3）金属 （4）橡胶----塞子、垫圈等 “装样试验”，
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三、固体药物制剂稳定性的特点 自学
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四、药物制剂稳定性的其它方法
改进剂型及生产工艺 制成固体制剂(青霉素----粉针) 制成微囊或包合物(维生素A----微囊； 薄荷油----包合物) 直接压片或包衣
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四、药物制剂稳定性的其它方法
制成难溶性盐 青霉素G钾盐--普鲁卡因青霉素G (1:250)
阳光下10分钟分解13.5％， 室内光线下，半衰期为4小时。
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（三）空气（氧气）
溶液中、容器中（氧化药物） （1）排除氧气 溶液中：煮沸（100℃水中不含氧气），
稳定性试验操作规程
稳定性试验操作规程一、目的：保健食品稳定性试验是指保健食品通过一定程序和方法的试验，考察样品的感官、化学、物理及生物学的变化情况。
通过稳定性试验，考察样品在不同环境条件下（如温度、相对湿度等）的感官、化学、物理及生物学随时间增加其变化程度和规律，从而判断样品包装、贮存条件和保质期内的稳定性。
二、适用范围：所有市售批次产品。
二、稳定性试验的要求：1.稳定性试验包括长期试验和加速试验。
长期试验和加速试验考察产品质量稳定性的样品，总体考察时间应涵盖所预期的保质期，长期试验和加速试验的数据应以与0月数据相比无明显改变。
2.长期试验和加速试验适用于软硬胶囊及固体制剂的保健品, 供试品取样量是全检量的两倍。
供试品应是市售包装一致的产品。
3.长期试验和加速试验供试品的质量标准应与市售产品质量标准一致。
4.加速试验所用设备：应能控制温度±2℃，相对湿度±5%，并能对真实温度和湿度进行监控。
4.研究保健品稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵活的分析方法，并对方法进行验证以保证供试品稳定性试验结果的可靠性。
三、保健品的稳定性试验：1.加速试验：加速试验是在超常的条件下进行的。
其目的是通过加速供试品的化学或物理变化，探讨供试品的稳定性，为供试品审评、包装、运输及储存提供必要的资料。
要求供试品，在温度37℃±2℃、相对湿度75%±5% 的条件下放置3个月，避免光线直射。
在试验期间第0个月、1个月、2个月、3个月末各取样一次，按稳定性重点考察项目进行检测。
将结果与0月的数据比较，以确定样品的有效期。
2.长期试验：长期试验是在接近供试品的实际储存条件下进行，其目的为制订样品的有效期提供数据。
要求供试品，在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10% 的条件下放置至保质期，避免光线直射。
第一年每 3 个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月，按稳定性重点考察项目进行检测。
中药药剂学：中药制剂稳定性试验方法
中药药剂学：中药制剂稳定性试验方法留样观察法将药剂样品贮存在室温中，定期检测，观察其外观（包括：色泽变化、澄明度变化等），进行质量检查（包括：定性鉴别、含量测定、ph检测、杂质检查、卫生检测等），了解贮存过程中的变化。
如果将药剂分别贮存在3℃～5℃、20℃～25℃和33℃～37℃的恒温条件下，又分为光照组和避光两组，进行对比观察和检测，则结果更有说服力。
将所得结果逐项记录、比较、分析和总结，就可确定该药剂的有效期。
此法的优点：①其结果符合生产与贮存的实际，真实可靠。
②简便易行。
而缺点是：①观察时间太长，效率低。
②不易找出影响稳定性的因素，不利及时改进产品质量。
比较试验法按不同处方和制备工艺，制成同一剂型，在同一贮存条件下，进行留样观察，并比较其疗效、毒副作用和稳定性，最终选出处方和工艺，确保质量及稳定性。
［医学教育网搜集整理］经验法美国fda曾提出："药品可在温度37℃～40℃和相对湿度75%条件下，保存3个月，效价仍在所要求的范围内，则有效期暂时定为2年。
"国内也有厂家将青霉素g规定在37℃，相对湿度100%情况下，保存3个月，效价仍在所要求范围内，则有效期定为3年。
化学动力法采用化学动力学法研究药物在不同温度条件下的反应速度常数，推测出药物在常温贮存（一般指15℃～25℃）的有效期。
此法可较快地预测药物有效期，并能掌握某些药物分解反应的一些规律。
药物的化学反应常分为：零级、一级、二级反应。
其中以一级反应较为常见。
所谓一级反应系指反应速度与反应物浓度一次方成正比的反应。
求药物常温下有效期通常按一级反应来测算。
［医学教育网搜集整理］1药物半衰期的意义和求法药物半衰期系指药物在特定温度下其效价（或有效含量）下降一半所需时间，符号t1/2.求t1/2的基本公式：t1/2=0.693/k式中：k为特定温度下的反应速度常数。
如特定温度为25℃，则可视为25℃时的反应速度常数。
k值愈小，t1/2愈大，药物稳定性愈好。
实验十四 药物制剂的稳定性试验
四、实验内容
2.含量测定：
空白测定 ①5ml样品于碘量瓶
②10ml醋酸缓冲液 ③20ml 碘液，暗处放置15分钟
样品测定 ①5ml样品于碘量瓶 ②5ml 1mol/L NaOH，放置15分钟
③5ml 1mol/L HCl ④10ml 醋酸缓冲液 ⑤20ml 碘液，暗处放置15分钟
硫代硫酸钠滴定（1ml淀粉指示 剂），记录消耗硫代硫酸钠体 积a
空白瓶5ml
30分钟
青霉二酸 15%
青霉噻唑酸 10%
青霉素G钠盐 75%
消耗碘
剩余碘
硫代硫酸钠 a（ml）
0分钟 30分钟
检品瓶5ml
青霉素G钠盐 NaOH 青霉噻唑酸
100%
100%
青霉二酸 15%
青霉噻唑酸 10%
青霉素G钠盐 NaOH 青霉噻唑酸
75%
75%
85% 消耗碘
剩余碘
硫代硫酸钠 b（ml）
实验十四
药物制剂的稳定性试验
药学教研室
一、实验目的
学会应用经典恒温法预测药物有效期
二、基本原理
青霉素G钾盐在水溶液中迅速破坏。残余未破坏的 青霉素G钾盐可用碘量法测定，即先经碱处理，生成 青霉噻唑酸，后者可被碘氧化。过量的碘则用硫代硫 酸钠溶液回滴。反应方程式如下：
H3C H3C
S
COOK
N O
硫代硫酸钠滴定（1ml淀粉指示 剂），记录消耗硫代硫酸钠体积
五、数据处理
1. 将各实验温度的lgCr对t作图，求4个温度下的速度反 应常数K（可用Excel辅助，Cr=(a-b)/(a0-b0)）。
2. 根据Arrhenius公式，将4个温度下的K值取对数，与各 个温度的lgK对相应绝对温度的倒数，即lgK对1/T作图， 求出回归方程（可用Excel辅助）。
加速试验
是在超常的条件下进行，是通过加速药物的化学和物理变化，探讨药物的稳定性，为药品评审、包装、运输及贮存提供必要的资料。
2．范围适用于原料药和药物制剂。
3．试验要求3．1试验条件：温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%。
或温度30℃±2℃、相对湿度60%±5%。
3．2试验批数：三批（原料药或制剂）。
3．3药品包装：市售模拟包装。
3．4药品来源：原料药供试品应是一定规模生产的，供试品的量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。
3．5试验设备：隔水式电热恒温培养箱（20-60℃）能控制温度±2℃、湿度±5%，或恒湿恒温箱。
3．6试验次数：0、1、2、3、6月（末）。
3．7监测项目：按稳定性重点考察项目进行检测（可全检）。
3．8质量标准：供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的标准一致。
4．检验方法4．1按上述试验要求在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月，在试验期间第1、2、3、6个月末取样一次，按稳定性重点考察项目检测。
如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度30℃±2℃，相对湿度60%±5%的情况下（可用NaNO2饱和溶液，25~40℃相对湿度61-4~61.5%）进行加速试验，时间仍为6个月。
4．2对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱（4℃~8℃）内保存使用，此尖药物的加速试验，可在25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件进行，时间为6个月。
4．3对乳剂、混悬剂、软膏、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒剂宜直接采用温度30℃±2℃、相对湿度60%±5%的条件进行试验。
4．4对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑料袋装溶液，塑料瓶装滴眼剂等，则应在相对湿度20%±2%的条件（可用CH3COOK·1.5H2O饱和溶液，25℃相对湿度22.5%）进行试验。
稳定性试验管理规程
建立完善的稳定性试验管理制度，为药品的生产、包装、储存、运输条件和有效期的确定提供科学依据，以保障药品的安全有效。
并且通过持续稳定性考察检测在有效期内药品的质量，并确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。
二、范围：适用于公司所有产品的稳定性试验。
三、职责：品质部：负责稳定性试验样品的取样、管理、检验、记录及报告。
质量受权人：及时掌握产品质量稳定性情况，对异常情况采取纠正预防措施，并组织实施。
四、内容：1. 稳定性试验管理员由品质部授权负责稳定性试验的管理工作，在做稳定性试验前必须先制定稳定性试验方案由品质部负责人批准后，按照方案进行稳定性的试验。
2. 稳定性类型及考察条件2.1药品稳定性分为：影响因素试验、加速试验、长期试验三种。
2.1.1影响因素试验2.1.1.1 高温试验：供试品开口后置于适宜的洁净容器中，于60C的试验条件下放置10天，分别于第5天和第10天取样，按稳定性考察项目进行检测。
如样品发生显著变化（含量低于规定限度）则在40 C条件下同法进行试验。
若60 C无明显变化，不再进行40 C试验。
2.1.1.2 高湿试验：供试品开口置恒湿密闭容器中，于25C、相对湿度90狀5%条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性考察项目进行检测。
同时应准确称量实验前后样品的重量，以考察样品的吸湿潮解性能。
（若吸湿增重5%以上，则应在25C，相对湿度75%± 5%下同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此条件的试验。
）2.1.1.3 强光照射试验：供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度为4500LX ± 500LX的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。
2.1.2加速试验：供试品在温度40C±2 C,相对湿度75 ± 5%勺试验条件下放置，分别于0, 1, 2, 3, 6个月时取样，按稳定性考察项目进行检测。
稳定性试验标准操作规程(SOP)
稳定性试验标准操作规程1. 稳定性试验的内容：1.1 加速破坏试验，预测样品的有效期；1.2 样品在规定的保存条件下观察若干年限的检测结果。
2.稳定性试验的基本要求：2.1 稳定性试验包括影响因素试验、加速试验和长期试验。
2.1.1 影响因素试验适用于原料药的考察，用1 批原料药进行；2.1.2 加速试验和长期试验适用于原料药与药物制剂,要求用3 批供试品进行。
2.2 原料药供试品是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。
药物制剂的供试品应是放大试验的产品，其处方与生产工艺应与大生产一致。
备注：原料药的初步有效期或复检期可基于中试规模的批号，如果①中试批号采用的生产方法和工艺路线是模拟用于商业生产规模的最终工艺；②原料药的质量代表了商业生产规模的物料。
2.3 供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致。
2.4 加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装方式应与上市产品一致。
2.5 研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵活的药物分析方法和有关物质的检查方法，并对方法进行验证以保证药物稳定性试验结果的可靠性。
在稳定性试验中，应重视有关物质的检查。
注：有关物质的检查，Namely：杂质的检测，包括异构体，确定的or未知的其他杂质，单杂，总杂等；及包括降解，络合，破坏产生的一系列物质。
稳定性重点考察项目（附件1）原料药：性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据药品性质选定的考察项目题外话：除了主峰以及辅料或溶剂峰外都是杂质峰，有的是主成分的降解产物，有的是合成中未除尽的中间体或溶剂等，还有的就是制剂过程中带进来的，都要严格控制，尤其是注射剂等品种。
3.原料药的稳定性试验：影响因素试验目的：在药品研发过程中如处方组成合理性评价、质量研究中分析方法的可行性判断、上市药品包装材料的选择和贮藏条件的确定等方面起着重要作用。
稳定性试验管理规程
稳定性试验管理规程1目的：阐述公司生产原料药成品、中间产品的稳定性试验管理，保证并规范稳定性实验的实施。
2范围：本公司生产的所有产品的稳定性试验。
3职责：质量管理部负责本规程的变更、培训。
4参考文献：4.1《药品生产质量管理规范》（2010年修订）4.2《中国药典》（2015年版四部）5定义：5.1稳定性试验：考察原料药及制剂在温度、湿度，光线等影响下随时间变化规律的试验方法。
5.2加速试验：指在保证不改变产品失效机理的前提下，通过强化试验条件，使受试产品加速失效，以使在短时间内获得必要的信息来评估产品在正常条件下的可靠性或寿命指标，为制剂设计、包装、运输、贮存提供必要的资料。
5.3长期试验：是指在接近药物的实际贮存条件下进行的，为制定药物的有效期提供数据的试验。
5.4影响因素试验：是在比加速条件更激烈的条件下进行的，为探讨药物的固有稳定性，了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装，贮存条件和建立降解产物的分析方法提供科学依据的试验。
6规程：6.1稳定性试验目的6.1.1对于新投产/注册产品通过稳定性试验，考察原料药、中间产品或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律，为药品生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据，以保证临床用药的安全有效。
得到注册所需的所有数据。
此数据用于证明环境因素对产品特性的影响，以确定复验周期（API而言）和有效期。
6.1.2在有效期内通过稳定性试验可以监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如含量，有关物质等的变化），并确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。
6.2稳定性试验分类及各试验适用范围6.3各试验的条件要求6.4供试品的包装处理、放置要求6.5各试验的试验周期6.6稳定性试验方案设计、稳定性试验计划6.6.1稳定性试验方案设计应当至少包括以下内容：6.6.1.1品种、考察批次6.6.1.2相关的检验方法，可考虑采用稳定性试验专属的检验方法6.6.1.3检验方法依据6.6.1.4合格标准6.6.1.5容器密封系统的描述6.6.1.6试验间隔时间（测试时间点）6.6.1.7贮存条件（应采用与药品标识贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的稳定性试验标准条件）6.6.1.8检验项目，原料药稳定性重点考察项目一般为性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目。
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文件名称制剂加速稳定性试验操作程序文件编码ZL-SOP-QC-720A.0 起草人审核人QA 审查
起草日期审核日期审查日期
批准人批准日期颁发部门质量部
编制依据《中国药典》2015年版执行日期
分发部门QC，档
目的：通过加速药物制剂的化学或物理变化，探讨药物制剂的稳定性，为工艺改进、处方设计、包装改进、运输、贮存，确定药品有效期提供科学依据。
适用范围：适用于药物制剂产品质量稳定性考察中加速试验考察工作。
职责：
1.该文件归口质量保障部管理。
2.QC主管负责该文件的培训与具体实施。
3.QC留样管理员负责该文件的正确执行。
程序：
1.加速试验方案按中国药典2005版二部附录ⅩⅨ C 的有关技术要求设计和实施。
2.药物制剂稳定性试验重点考察的项目：
2.1片剂：性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度
2.2胶囊剂：外观、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水分。
2.3颗粒剂：性状、含量、粒度、有关物质、溶化性。
2.4丸剂：性状、含量、溶散时限。
3.室温下配制NaCl饱和溶液，置干燥器内其相对湿度为75%±5%。
4.取供试品3批，按市售包装，置干燥器内，密封，放入控温恒温电烘箱内，控制温度
在40℃±2℃内，放置6个月，并每日观察温度变化情况。
5.在试验期间分别于第1个月、2个月、3个月、6个月末取样一次，按稳定性重点考察项目检测。
6.若6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在30℃±2℃；相对湿度60%±5%的条件下进行加速试验，时间仍为6个月。
7.相对湿度60%±5%，温度30℃±2℃的制备：取NaCrO2饱和溶液，方法同4.3。
8.加速试验结果应在每次考察后，及时汇总并上报QA主管及部门经理。
9.供试品的用量，应满足每次检验用量的2倍×4次。