博晖创新微流控技术及世界上的微流控一体化产品
微流控技术在女性人乳头瘤病毒感染筛查中的应用
实用妇科内分泌杂志Journal Of Practical Gynecologic Endocrinology1002018 年5月A 第5卷/第13期May.A 2018 V ol.5 No.13微流控技术在女性人乳头瘤病毒感染筛查中的应用王生余（江苏省第二中医院/南京中医药大学附属第二医院检验科，江苏南京 210017）【关键词】微流控技术；人乳头状瘤病毒；芯片平台【中图分类号】 R711.74 【文献标识码】B 【文章编号】ISSN.2095-8803.2018.15.100.01人乳头状瘤病毒（human papilloma virus，HPV）持续感染是女性宫颈癌发生的最主要的病因，并且1996年世界卫生组织（world health orgnization，WHO）将HPV确认为引发宫颈癌的根本性治病因子[1]，因此在女性宫颈癌筛查中有必要进行HPV常规检测。
HPV亚型种类较多，并且研究表明不同型别的HPV亚型与宫颈癌的相关程度不一致。
业界将HPV亚型划分为高危型和低危型两大类几十种亚型，同时对这些HPV亚型进行检测不啻是一项繁琐的工作，我们采用以微流控技术为核心的芯片平台对南京地区女性患者HPV的感染状况进行检测，以期提供一种快速且生物安全性高的HPV分型检测手段。
现报告如下。
1 资料和方法1.1 临床资料2017年2月~2018年2月江苏省第二中医院妇科门诊和住院女性患者中自愿接受阴道HPV感染筛查的，共计2010例。
1.2 仪器和试剂人乳头瘤病毒核酸检测试剂盒I、II（生物芯片法）和BHF-VI核酸芯片检测仪（北京博晖创新光电技术股份有限公司）。
标本采集和处理HPV检测标本由妇科医生按照采样步骤和要求，采集标本保存于专用保存管内（江苏健有医疗科技有限公司）冷冻保存待检。
1.3 HPV分型检测步骤按仪器使用说明进行操作，将不同试剂摆放至正确位置，将解冻后样本混匀，取样加入芯片上的样品孔内，按“start”开始运行。
微流控技术的前景简介
微流控技术的前景简介微流控技术从最近十几年来就一直收到很多明星光环，比如2006年月，Nature杂志将微流控技术称为“这一世纪的技术”，在2004年，美国Business 2.0杂志封面文章称其是“改变未来的其中新技术之一”。
所以焜哥有理由相信，微流控技术将会是21世纪具有革命性的一项科学技术。
据某证券投资公司的行业报告称：微流控芯片产业的产值在2015年为28亿美元，到2018年市场规模将达到58亿美元，年复合增长率（CAGR）超过了27%。
这么高的复合增长率，让焜哥看得真是鸡血沸腾啊。
（微流控即时诊断市场预测，法国市场研究机构Yole Development提供的数据，转载自互联网）微流控作为一项革命性的技术，可以应用的领域非常多，比如目前应用最为广泛的医疗诊断领域，食品安全领域，环境监测领域等。
下图简单总结了几个微流控可以大展身手的领域。
即时检验（Point-Of-Care-Testing，POCT）是体外诊断（IVD）行业的一个新兴细分行业，也是目前微流控应用最为市场化的一个行业，国外有很多公司已经开发出了快速，安全，准确度高的微流控芯片，这些芯片功能齐全，形状多样。
如下图为几种成功的微流控技术与POCT结合的应用场景。
POCT的快速发展离不开检验技术的不断升级，更新，截止目前为止，POCT从初期的干化学，免疫层析技术已经发展到了目前的传感器技术，生物芯片技术，以及代表未来技术潮流的微流控芯片技术等，这些技术的发展遵循的路线可以大体上分为：（按照样本与试剂接触媒介的不同）“Tube，Chip，Paper”三个阶段。
从下图可以看出微流控技术在POCT中所占据的技术地位。
不仅是POCT领域，在器官芯片领域，微流控技术也发挥着重大作用，下面是使用微流控芯片在药物筛选领域的一个应用，可以看出，微流控芯片慢慢的可以代替真是动物体来记性药物实验，可以想象未来的药物实验都是在小小的芯片内进行，而不是目前的在小白鼠或人体内进行。
单分子免疫检测 PPT
Simoa技术参数
反应体系：2.7 μm抗体包被磁珠+生物素化的检测抗体+链霉亲和素半乳糖甘酶
1个磁珠包被250000个捕获抗体，靶点分子极少的时候，1个磁珠仅补获1个蛋白分子
检测体系： 加入底物的磁珠转移到 Simoa 光盘上。 每个光盘有24个芯片（Array）， 每个芯片 有238000个直径为4.25 μm 的小孔，1个小孔仅能容纳一个磁珠 小孔体系仅有50 fL，在芯 片表面推一层油，一方面除去多余磁珠，另一方面将信号密 封在小孔中。 信号CCD 成像。
4、流式液相芯片：透镜生命和旷博生物
5、微流控技术：理邦血气、微点生物、天津微纳芯、博晖创新、博奥生物
6、光激发光化学发光技术：科美诊断、爱兴生物
7、质谱检测：迪安诊断、金域医学、安图生物
蛋白生物标志物的开发速度仍显缓慢 年均仅有1-2个新的生物标志物进入临床应用
现有技术的瓶颈极大限制了蛋白生物标志物的发展
SMC系统原理
SMC系统检测灵敏度
SMC系统检测灵敏度
单分子免疫检测技术发展瓶颈
（1）稳定性及效率 操作复杂，不稳定。 SiMoA检测时长1小时， SMC检测时长4小时。
（2）成本； 耗材昂贵。
（3）替代的必要性。 作为生物检测技术的极限尺子，单分子检测技术取代现有诊断技术成为市场的主流 是将来体外诊断市场发展的趋势。
2. Simoa可以通过加大稀释倍数，检测房水、玻璃体、眼泪等微量样品 中的炎症因子；
3. Simoa可以在单个细胞中定量蛋白，实现单个胚胎细胞培养上清中的 蛋白检测；
4. Simoa可以在外泌体等稀少样品类型中检测PD1、PD-L1等蛋白；
5. Simoa可以在阿尔兹海默症初期（提前16年），在接近正常人的患者 血清中检测到蛋白标志物NfL
博晖 BHF-VI 核酸芯片检测仪用户使用说明书
生产许可证编号：京食药监械生产许********号医疗器械注册证编号/产品技术要求编号：京械注准20142400084BHF-VI核酸芯片检测仪用户使用说明书——仅供临床用户参考北京博晖创新生物技术股份有限公司博晖BHF-VI 核酸芯片检测仪用户使用说明书目录第一章系统简介 ......................................................................................................... - 1 -1 预期用途.................................................................................................................... - 1 -2 检测原理.................................................................................................................... - 1 - 第二章仪器结构和试剂盒组成介绍 ......................................................................... - 2 -1 BHF-VI核酸芯片检测仪结构 .................................................................................. -2 -2 试剂盒组成................................................................................................................ - 5 -3 微流控芯片结构........................................................................................................ - 5 - 第三章仪器参数及安装要求 ..................................................................................... - 8 -1 仪器参数.................................................................................................................... - 8 -2 环境要求.................................................................................................................... - 8 -3 电源要求.................................................................................................................... - 9 -4 网络安全与隐私要求................................................................................................ - 9 - 第四章仪器操作 ....................................................................................................... - 10 -1 检测工作流程.......................................................................................................... - 10 -2 实验操作步骤.......................................................................................................... - 10 -2.1 开机前准备.................................................................................................... - 10 -2.2 开启仪器和人机交互界面............................................................................ - 10 -2.3 安装芯片和试剂盒........................................................................................ - 15 -2.4 样本检测........................................................................................................ - 21 -2.5 结果判读........................................................................................................ - 21 -2.6 仪器清理........................................................................................................ - 23 -2.7 仪器紫外灯消毒............................................................................................ - 24 -2.8 关机................................................................................................................ - 27 - 第五章仪器维护与故障处理 ................................................................................... - 28 - 1 仪器维护.................................................................................................................. - 28 -1.1 日常维护........................................................................................................ - 28 -1.2 周期维护........................................................................................................ - 28 -2 故障处理.................................................................................................................. - 28 -2.1 硬件故障处理................................................................................................ - 28 -2.2 软件故障处理................................................................................................ - 29 - 第六章注意事项 ....................................................................................................... - 30 - 附录A 安全警示标志含义说明 ............................................................................... - 31 - 附录B 装箱清单........................................................................................................ - 32 - 附录C 质量承诺、售后服务 ................................................................................... - 34 -第一章系统简介1 预期用途BHF-VI核酸芯片检测仪与博晖创新人乳头瘤病毒核酸检测试剂盒（生物芯片法）联合使用，对人体宫颈中人乳头瘤病毒的24种亚型进行全自动化定性检测，实现了核酸提取与纯化、扩增反应、反向斑点杂交自动化一体式操作，本系统适用于临床人乳头瘤病毒多重分型检测。
用于微流控阵列的新型流体控制技术
用于微流控阵列的新型流体控制技术微流控技术是一种应用于微米尺度流动的科技。
微流控器件的作用便是使得非常小的物质液滴、细胞和微生物可以在微管内流动，而且这种流动可以进行可定向、可控制的操作。
微流控阵列（microfluidic array）是一个很重要的微流控领域，它是指将大量微小大小的样品分散到一个非常小的芯片中，通过微管和微孔分隔开，从而可以进行高通量的实验。
在以往的研究中，微流控技术主要依赖于外部势场来控制液滴运动，例如，电场、光场和声场等。
不过，这些方法的稳定性不高，而且通常需要很高的能量。
近年来，科学家们研究出了一种新型、低成本的流体控制技术，可以在微流控阵列中高效地操纵液滴和细胞的运动。
这项新技术称为“气溶胶层流控制”（aerosol jet flow control）。
具体来说，科学家们将气溶胶喷射到微流控芯片上，利用喷射的气溶胶形成的动态气流，通过让气流与芯片表面相互作用产生反作用力的方式，从而控制芯片内流体的运动。
与以往依赖于高能场的控制技术相比，气溶胶层流控制技术不需要使用任何高能量设备或材料。
同时，气溶胶层流控制技术实现了流体控制的高效性和可靠性，并且对微流控器件的体积、成本和制造工艺要求都比较低。
气溶胶层流控制技术的原理基于表面气流调控（Surface Flows）和静电通作用（Electrostatics）。
科学家们通过生产气溶胶可控地调节气流强度和方向，利用气流在芯片表面产生的涡流和旋转流动来驱动和控制芯片中的液滴和细胞的运动。
与此同时，科学家们还使用了表面静电通的效应，通过微型电极或者其他电极的控制来调控芯片内发生的反应和变化，进一步增强气溶胶层流控制技术的控制精度和稳定性。
气溶胶层流控制技术在微流控阵列中的应用非常广泛。
在生物医药领域，这项技术可以用于高通量细胞筛查、蛋白质检测、DNA测序等领域。
在化学合成领域，这项技术可以用于制备纳米材料、金属有机骨架等纳米级材料的制造。
微流控技术简介
层流
两股或多股流体倾向于并排前进
在微小空间内实现对样品的控制
微流控技术基本特征
依靠扩散进行层与层之间的传质
传质
层流中的扩散传质速度较慢
微流控技术基本特征
流速大小可以由外电场线性调节
电渗
流体前沿为扁平状获得较高分离效 率
最重要应用领域在芯片电泳实验中
微流控技术基本特征
微通道比表面积大传热迅速
传热
微流控技术简介
改变世界的新技术
微流控技术
目录
1
微流控技术发展简史
2
微流控技术基本特征
3
微流控技术应用领域
微流控技术发展简史
第一阶段
20世纪90年代Manz提出“微流控的概念”
开展早期芯片电泳的研究 提出微全分析系统（μ-TAS）的概念
1994年首届μ-TAS会议在荷兰召开
一种分析化学平台
微流控技术发展简史
第二阶段
2001年Lab on a Chip（芯片实验室）杂志创刊
PDMS软刻蚀研制成功 微泵微阀研制成功
2004年被Business 2.0列为“改变未来的七大技术之一”
“微流控技术大规模集成”论文发表在Science上
微流控技术发展简史
第三阶段
2006年Nature杂志推出芯片实验室专辑
该领域中国SCI论文数量全球第二
微流控技术基本特征
目标是把整个化验室 的功能,包括采样、稀释、 加试剂、反应、分离、检测等集成在微芯片上：
以芯片为操作平台
层流
电渗 传质
以分析化学为基础 以微机电加工技术为依托 以微管道网络为结构特征 以生命科学为目前主要应用对象
传热 相变
基本 特征
微流控芯片发展历程
微流控芯片发展历程一、微流控芯片的起源微流控芯片起源于20世纪90年代初，当时美国、加拿大、欧洲等地的多个研究小组开始着手研发微米尺度的流体操作技术。
其中，美国加利福尼亚大学伯克利分校的Fred R.Handy教授和美国密歇根大学的Mark A.Burns教授等人是微流控芯片技术的先驱者，他们在早期对微流控芯片的研究中做出了重要贡献。
早期的微流控芯片主要是利用光刻、微加工等技术，在芯片表面制作微米级的流道和微结构，以实现对微液滴、微粒子等微尺度流体的操控和分析。
随着MEMS（微机电系统）技术的发展，微流控芯片的加工精度和成本逐渐得到改善，为其在生物医学、化学分析等领域的应用奠定了基础。
二、微流控芯片的关键技术微流控芯片是一种集成了微流体控制和微流体分析功能的微型芯片，其关键技术包括微流体传输、微处理器晶圆加工、微流控芯片结构设计等。
这些技术的发展推动了微流控芯片的不断进步，为其在医学诊断、实验室分析、环境监测等领域的应用提供了技术支撑。
微流体传输技术是微流控芯片的核心技术之一，其主要包括微流道设计、微流动操作、微管道连接等方面。
微流道设计是微流体传输技术中最基础的环节，通过光刻和湿法刻蚀等技术，在芯片表面制作微米级的流道和微结构，以实现对微液滴、微粒子等微尺度流体的操控和分析。
微流道设计的关键在于结构的精准和稳定性，需要兼顾通道的宽度和深度，以满足不同尺度和功能的需求。
微处理器晶圆加工技术是微流控芯片加工中的关键环节，其主要包括MEMS技术、微加工技术、光刻技术等方面。
MEMS技术是微流控芯片加工的基础，通过在晶圆表面制作微米级的结构和元件，实现对微流道、微阀门等组件的制作和集成。
微加工技术是微流控芯片加工的关键技术之一，通过湿法刻蚀、干法刻蚀等技术，在晶圆表面形成微流道、微泵等结构，实现对微尺度流体的控制和操作。
光刻技术是微流控芯片加工的基础，通过紫外光曝光、显影、蚀刻等过程，在晶圆表面形成微米级的结构和元件，实现对微流道、微阀门等组件的制作和集成。
微流控光学成像技术的革新与未来展望
微流控光学成像技术的革新与未来展望在21世纪的科技前沿，微流控技术以其独特的魅力和巨大的应用潜力，正在生物医学、化学分析和材料科学等领域掀起一场革命。
微流控芯片，也被称作“芯片实验室”，通过在微米尺度上精确操控流体，实现了对微小样本的高效分析。
而光学成像技术，作为微流控系统中的关键检测手段，其发展和创新对于提升微流控系统的性能至关重要。
本文将深入探讨微流控光学成像技术的革新进展，并对其未来发展趋势进行展望。
光学成像技术在微流控领域的应用光学成像技术在微流控领域的应用多种多样，包括但不限于明场显微镜、化学发光成像、基于光谱的显微镜成像以及基于荧光的显微镜成像。
这些技术通过不同的成像原理，为微流控芯片中的生物分子、细胞和微滴等样本提供了直观的可视化手段。
明场显微镜的直观观察明场显微镜作为最基本的光学成像技术，通过直接观察样本的透光性差异来获取图像。
在微流控芯片中，明场显微镜能够实时监测流体动力学行为和微滴的生成过程，为流体混合、反应动力学等研究提供了强有力的工具。
化学发光成像的高灵敏度检测化学发光成像技术利用化学反应产生的光信号进行检测，具有高灵敏度和宽动态范围的特点。
在微流控芯片中，化学发光成像可以用于检测极低浓度的生物标志物，为疾病诊断和环境监测提供了新的可能性。
光谱成像的分子特异性分析基于光谱的显微镜成像技术，如傅里叶变换红外光谱成像（FTIR）和拉曼光谱成像，能够提供分子水平上的特异性信息。
这些技术通过分析样本的光谱特征，实现了对生物分子结构和组成的无损检测，为药物筛选和生物化学反应研究开辟了新的途径。
荧光成像的多功能性荧光显微镜成像技术利用荧光标记的特异性，可以实现对细胞、蛋白质等生物分子的精确定位和定量分析。
在微流控芯片中，荧光成像技术不仅能够进行静态样本的成像，还能够动态监测生物过程，如细胞迁移、蛋白质相互作用等。
微流控光学成像技术的创新与挑战随着微流控技术的不断进步，对光学成像技术的要求也越来越高。
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HPV24分 型检测
普通实 验室
全 自 动 核 酸 检 测 产 品 降 低 了 使 用 环 境 要 求
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目前世界上已经商业化的样本处理、核酸提取及扩增检测为 一体的自动化分析仪
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微流控技术
GeneXpert
2018/12/11
小节目录
到底什么是微流控芯片技术
一体化的全自动核酸检测平台
Cepheid，FilmArray和博晖创新GenPlex代表了不同的技 术方向
全球一体化的微流控全自动核酸检测产品简介
2018/12/11
1
到底什么是微流控芯片技术
高度交叉的学科领域
核心目的：将生化反应的各反应单元全部集成到只有巴掌甚至指甲 大小的微流控芯片上，实现生化反应的全部过程
芯片上的实验室（lab-on-chip） 微流控芯片技术涉及的应用领域非常广泛
微流控（Microfluidics） 指使用微管道处理或操纵微小流体的系统所涉及的科学和技术。因为具有微型化、 集成化等特征，微流控装置通常被称为微流控芯片（CARD：Chemistry And Reagent Device），也被称为芯片实验室（Lab-on-a-Chip）。
POCT、 小型实 验室、 诊所 设备包含微流样品管、超声装置、注射 健康护理 装置、旋转装置、直角光路设计的特殊 相关的传 定量PCR反应管等几个部分，采用独立的 染病、肿 I-CORE模块设计，每个样品槽都集成有 瘤/遗传学、 独立的加热/冷却系统以及光学信号激发 急诊、性 与检测系统，将样品制备和实时定量PCR 健康 反应全部自动实现 呼吸道病 毒和细菌 （20种） 检测、消 化道/肠胃 病原微生 物检测
FilmArray
博晖GenPlex
3
Cepheid，FilmArray和博晖创新GenPlex代表了不同的技术方向 其核心技术：超声波的应用，高效PCR，多重实时PCR，微流控环境下的实验 室模拟操作，低密度DNA芯片的制作和应用
全球一体化的微流控全自动核酸检测产品简介
产品 厂家 应用场景 技术原理 使用环 境
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Cephied
FilmArray
BioFire
采用巢式多重PCR分析技术，内部液体流 动采用气动囊泡结构来驱动，而压缩气 POCT 体上的阀门，以及哪一个部位应该充气 或放气，则是由电脑程序来精确控制。 在微流体芯片上实现分子检测的过程， 将塑料薄膜键合在底物具有阻断通道的 特定位置处以形成可在正负压触动下变 形的膜片，由可变形膜片覆盖的阻断通 道是微流控器件的基本结构单元。单个 单元形成的是液体通道的“开关”。