中试经验制药

中试放大经验总结中间实验阶段是进一步研究在一定规模装置中各步化学反应条件变化规律，并解决实验室中所不能解决或发现问题。

虽然化学反应本质不会因实验生产不同而改变，但各步化学反应最佳反应工艺条件，则可能随实验规模与设备等外部条件不同而改变。

因此，中试放大很重要。

一、实验进行到什么阶段才进行中试呢？至少要具备下列条件：1，小试收率稳定，产品质量可靠。

2，造作条件已经确定，产品，中间体与原理分析检验方法已确定。

3，某些设备，管道材质耐腐蚀实验已经进行，并有所需一般设备。

4，进行了物料衡算。

三废问题已有初步处理方法。

5，已提出原材料规格与单耗数量。

6，已提出安全生产要求。

二、新药研究最终目：最终目是生产出质量合格药品，供医疗应用。

新药投入大量生产以前，必须研制出一条成熟、稳定、适合于工业生产技术工艺路线。

研制过程分阶段进行，包括：实验研究阶段，小量试制剂段，中试生产阶段，最后才能过渡到工业生产。

各个阶段前后衔接，相互促进，任务各不相同，研究重点也有差异，制备规模逐渐由小变大。

新药申请注册前应完成中试生产。

下面以合成药物为例，说明各个阶段主要任务。

1、实验室研究阶段：这是新药研究探索阶段，目是发现先导化合物与对先导化合物结构修饰，找出新药苗头。

其主要任务是：合理设计化合物尽快完成这些化合物合成；利用各种手段，确证化合物化学结构；测定化合物主要物理参数；了解化合物一般性质，而对化合物合成方法不作过多研究。

为了制备少量样品供药理筛选，不惜采用一切分离纯化手段，如反复分馏，多次重结晶，各种层析技术等。

显然，这样合成方法与工业生产距离很大。

2、小量试制阶段：新药苗头确定后，应立即进行小量试制（简称小试）研究，提供足够数量药物供临床前评价。

其主要任务是：对实验室原有合成路线与方法进行全面、系统改革。

在改革基础上通过实验室批量合成，积累数据，提出一条基本适合于中试生产合成工艺路线。

小试阶段研究重点应紧紧围绕影响工业生产关键性问题。

如缩短合成路线，提高产率，简化操作，降低成本与安全生产等。

研究确定一条最佳合成工艺路线：1）一个化合物往往可以用不同路线与方法合成，实验室最初采用路线与方法不一定是最佳者，当时对反应条件，仪器设备，原材料来源等考察不多，对产率也不作过高要求，但这些对工业生产却十分重要，应通过小试研究改掉那些不符合工业生产合成步骤与方法。

一条比较成熟合成工艺路线应该是：合成步骤短，总产率高，设备技术条件与工艺流程简单，原材料来源充裕而且便宜。

2）用工业级原料代替化学试剂实验室小量合成时，常用试剂规格原料与溶剂，不仅价格昂贵，也不可能有大量供应。

大规模生产应尽量采用化工原料与工业级溶剂。

小试阶段应探明，用工业级原料与溶剂对反应有无干扰，对产品产率与质量有无影响。

通过小试研究找出适合于用工业级原料生产最佳反应条件与处理方法，达到价廉、优质与高产。

3）原料与溶剂回收套用合成反应一般要用大量溶剂，多数情况下反应前后溶剂没有明显变化，可直接回收套用。

有时溶剂中可能含有反应副产物，反应不完全剩余原料，挥发性杂质，或溶剂浓度改变，应通过小试研究找出回收处理办法，并以数据说明，用回收原料与溶剂不影响产品质量。

原料与溶剂回收套用，不仅能降低成本，而且有利于三废处理与环境卫生。

4）安全生产与环境卫生安全对工业生产至关重要，应通过小试研究尽量去掉有毒物质与有害气体参加合成反应；避免采用易燃、易爆危险操作，实属必要，一时又不能解决，应找出相应防护措施。

尽量不用毒性大有机溶剂，寻找性质相似而毒性小溶剂代替。

药物生产特点之一是原材料品种多，用量大，化学反应复杂，常产生大量废气、废渣与废物，处理不好，将严重影响环境保护，造成公害。

三废问题在选择工艺路线时就要考虑，并提出处理建议。

3、中试生产阶段：中试生产是从实验室过渡到工业生产必有可少重要环节，是二者之间桥梁。

中试生产是小试扩大，是工业生产缩影，应在工厂或专门中试车间进行。

中试生产主要任务是：1）考核小试提供合成工艺路线，在工艺条件、设备、原材料等方面是否有特殊要求，是否适合于工业生产。

2）验证小试提供合成工艺路线，是否成熟、合理，主要经济技术指标是否接近生产要求。

3）在放大中试研究过程中，进一步考核与完善工艺路线，对每一反应步骤与单元操作，均应取得基本稳定数据。

4）根据中试研究结果制订或修订中间体与成品质量标准，以及分析鉴定方法。

5）制备中间体及成品批次一般不少于３—５批，以便积累数据，完善中试生产资料。

6）根据原材料、动力消耗与工时等，初步进行经济技术指标核算，提出生产成本。

7）对各步物料进行步规划，提出回收套用与三废处理措施。

8）提出整个合成路线工艺流程，各个单元操作工艺规程，安全操作要求及制度。

天然药物有效单体实验研究，小试研究与中试生产基本与合成药物相似，只是用提取、分离、纯化等工序代替各步化学合成反应。

中试生产原料药供临床试验，属于人用药物。

中试生产一切活动要符合《药品生产质量管理规范》（ＧＭＰ），产品质量与纯度要达到药用标准。

美国ＦＤＡ规定，在新药申请（ＮＤＡ）时要提供原料药中试生产（或今后大规模生产）资料。

三、设备选择与工艺管路改造：1、根据小试结果，在多功能、中试车间，对设备进行选择，首先应考虑设备容量是否适宜，设备材质、管路材质与工艺介质适应性，是否耐腐蚀，加热、冷却与搅拌速度是否符合要求。

2、物料输送方法（投料、出料、各步之间流转），如何防止跑料、凝固与堵塞等。

3、物料计量与加料方法，如滴加如何有效控制？4、反应有无气体生成？会否冲料？如有必要，应加气液分离器，安装回流管。

5、离心，压滤等分离条件是否满足？根据以上情况与其他工艺要求，对设备，管路进行适应性改造。

四、投料前准备：1、对设备，尤其是新安装与技改过设备或久置不用设备要进行试压、试漏工作，要结合清洗工作进行联动试车，以确保投料后不用再动火，在无泄漏前况下，进行设备管道保温。

2、做好设备清洗与清场工作，确保不让杂物带入反应体系，防止产生交叉污染与确保有序工作。

3、根据工艺要求与试验需要核定投料系数，计算投料量做到原材料配套领用，质量合格，标志清楚，分类定置安放。

4、计划与准备好中间体盛放器具与堆放场所。

5、生产条件检查：蒸汽、油浴、冷却水与盐水是否通畅（可用手试一下阀门开启后前后温差），阀门开关是否符合要求。

6、物料是否均相，搅拌是否足以使他们混合均匀，固体是否沉积在底阀凹处，尤其固体催化剂或难溶原料沉积，如何采取避免沉积措施。

7、各种仪表是否正常？估计整个过程（物料浅满发生变化与投料偏少时）温度计是否能插到物料里。

8、写好操作规程与安全规程。

9、对职工进行培训，工艺培训（尤其要讲清楚控制指标与要点，违犯操作规程危害与管道走向，阀门进出控制，落实超出控制指标与突发事件应急措施）。

进行安全培训与劳动保护培训。

10、明确项目责任人，组织好班次，骨干力量安排好跟班，明确职工与骨干与上级领导之间夜间沟通联络方法。

11、做好应急措施预案与必要准备工作。

五、中试放大与生产工艺规程：中试放大目是验证、复审与完善实验室工艺所研究确定反应条件，及研究选定工业化生产设备结构、材质、安装与车间布置等，为正式生产提供数据，以及物质量与消耗等。

（一）中试放大研究内容1、概述工艺过程—在生产过程中凡直接关系到化学合成反应或生物合成途径次序、条件（配料比、温度、反应时间、搅拌方式、后处理方法与精制条件等）统称为工艺条件。

其它过程则成为辅助过程。

2、中试放大重要性与形状当化学制药工艺研究实验室工艺完成后，即药品工艺路线经论证确定后，一般都需要经过一个比小型试验规模放大50~100倍中试放大，以便进一步研究在一定规模装置中各部反应条件变化规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现问题。

新药开发中也需要一定数量样品，以供应临床试验与作为药品检验及留样观察之用。

根据该药品剂量大小，疗程长短，通常需要2~10kg数量，这是一般实验室条件所难以完成。

确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成反应不会因小试、中试放大与大型生产条件不同而有明显变化，但各步最佳工艺条件，则随试验规模与设备等外部条件不同而有可能需要调整。

中试放大方法有经验放大法、相似放大法与数学模拟放大法。

1）经验放大法——主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装置、中型装置、大型装置）来摸索反应器特征。

在合成药物工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究中主要方法。

2）相似放大法——主要应用相似理论进行放大。

使用于物理过程，有一定局限性。

3）（非线性）数学模拟放大法——应用计算机技术放大法，它是今后发展主要方向。

（数字工厂）此外，微型中间装置发展也很迅速，即采用微型中间装置替代大型中间装置，为工业化装置提供精确设计数据。

其优点是费用低廉，建设快。

3、中试放大研究1）生产工艺路线复审一般情况下，单元反应方法与生产工艺路线应在实验室阶段就基本选定。

在中试放大阶段，只是确定具体工艺操作与条件以适应工业生产。

但是当选定工艺路线与工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。

2）设备材质与型式选择开始中试放大时应考虑所需各种设备材质与型式，并考查是否合适，尤其应注意接触腐蚀性物料设备材质选择。

3）搅拌器型式与搅拌速度考查药物合成反应中反应大多是非均相反应，其反应热效应较大。

在实验室中由于物料体积较小，搅拌效率好，传热、传质问题表现不明显，但是在中试放大时，由于搅拌效率影响，传热，传质问题就突出地暴露出来。

因此，中试放大时必须根据物料性质与反应特点注意研究搅拌器型式，考察搅拌速度对反应规律影响，特别是在固－液非均相反应时，要选择合乎反应要求搅拌器型式与适宜搅拌速度。

4）反应条件进一步研究实验室阶段获得最佳反应条件不一定能符合中试放大要求。

应该就其中主要影响因素，如放热反应中加料速度，反应罐传热面积与传热系数，以及制冷剂等因素进行深入试验研究，掌握它们在中试装置中变化规律，以得到更合适反应条件。

5）工艺流程与操作方法确定在中试放大阶段由于处理物料增加，因而又必要考虑使反应与后处理操作方法如何适应工业生产要求，特别要注意缩短工序、简化操作。

6）原辅材料与中间体质量控制①原辅材料、中间体物理性质与化工参数测定。

②原辅材料、中间体质量标准制定。

（二）物料衡算物料衡算是化工计算中最基本，也是最重要内容之一。

它也是能量衡算基础。

通过物料衡算，可深入分析生产过程，对生产全过程有定量了解，就可以知道原料消耗定额，揭示物料利用情况；了解产品收率是否达到最佳数值，设备生产能力还有多大潜力；各设备生产能力是否匹配等。

（1）物料衡算理论基础物料衡算—是研究某一个体系内进、出物料及组成变化，即物料平衡。

所谓体系就是物料衡算范围，可以是一个设备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过程。