《药物设计学》-组蛋白去乙酰化酶抑制剂类药物的设计
新型抗肿瘤药物组蛋白去乙酰化酶抑制1
新型抗肿瘤药物组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过这篇论文了解到HDACi是一类新型的抗肿瘤药物，其作用于肿瘤细胞后能够抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞周期阻滞，促进细胞分化或凋亡。
组蛋白的乙酰化状态由两类酶来决定，即组蛋白乙酰转移酶 HAT和组蛋白去乙酰化酶HDAC。
在正常生理状态下，这两类酶对组蛋白乙酰化作用的调控处于平衡状态。
在肿瘤细胞中组蛋白大多呈低乙酰化状态，而组蛋白乙酰化状态的失衡与肿瘤发生。
组蛋白异常低乙酰化与白血病的发生密切相关，组蛋白乙酰化的失衡可以导致染色质重构，进而导致调控细胞周期进程、分化和凋亡的基因转录失调密切相关。
它大致有这几类：羟氨酸类，如:TSA、SAHA ；环四肽类,如:FK228;苯甲酰胺类，如MS一275；短链和芳香族脂肪酸，如:丁酸钠.作用机制；据本文知对HDACi抗肿瘤作用机制研究得并不十分清楚。
HDACi能引起组蛋白高度乙酰化，活化一些基因的表达，但是这些所活化的基因在整个被激活转录的基因中所占比例很低，由此我们也不能完全断定是HDACi作用的结果。
但是已经研究得知阻断HSP90分子的伴侣功能，可以有效介导底物蛋白经泛素一蛋白酶体通路降解，从而发挥抗肿瘤功效，因而HSP90已经成为目前抗肿瘤靶向治疗的重要靶点。
（HSP90能够在HDACi作用下发生乙酰化修饰的具有重要功能的蛋白。
HSP90参与细胞中一些重要蛋白分子构象的稳定和激酶活性的调节）。
据本文知，HDAC6是HSP90的去乙酰化酶，HDACi诱导的HSP90乙酰化正是通过抑制HDAC6的活性而实现的。
据本文讲述HDACi发挥作用的其他可能机制还包括，HDACi可以阻断与细胞增殖相关的MAPK信号转导通路，同时使细胞发生G0-G1，期或G2-M期阻滞。
HDACi能够同时激活死亡受体和线粒体激活的细胞凋亡信号通路。
这些机制在以后文献中查看。
临床应用：HDACi有广泛的抗肿瘤作用，经HDACi处理后这些细胞出现明显的细胞凋亡、增殖抑制、细胞周期阻滞。
《药物设计学》-试论类药性判断及其在新药研发中的关键作用
南开大学现代远程教育学院考试卷2019年度春季学期期末(2020.2) 《药物设计学》主讲教师：李月明一、请同学们在下列（20）题目中任选一题，写成期末论文。
1.利用互联网资源，简述组蛋白去乙酰化酶抑制剂类药物的设计2.利用互联网资源，查询三到四个通过共价键方式与靶标相作用的药物，指出其作用靶点、临床用途及副作用。
3.利用互联网资源，查询三到四个拟肾上腺素类药物，论述化合物的构效关系、临床用途、不良反应及使用注意事项。
4.利用互联网资源，查询三到四个磷酸二酯酶抑制剂类药物，简述化合物的开发过程，化合物的构效关系、临床用途及使用注意事项。
5.简述钙离子通道拮抗剂类药物的开发特点及相关成果6.简述硝苯地平的开发过程、构效关系、制备工艺及临床用途。
7.简述肽类化合物的生物活性（举三到四个实例即可），并简述对肽骨架进行修饰的常用方法。
8.指出卡托普利的作用靶标、与靶标的作用方式，并简述卡托普利的开发过程及临床用途。
9.用互联网资源，查询三到四个COX-2的选择性抑制剂，指出其与靶标的作用方式，并指出其临床用途及注意事项。
10.利用互联网资源简述青霉素类药物的作用原理。
11.利用互联网资源，查询三到四个羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，指出其结构的共性和不同之处，其作用机制以及临床用途。
12.利用互联网资源，查询三到四个叶酸类抗代谢药物，指出其作用靶标、药物与靶标的作用关系及其主要的临床用途。
13.利用互联网资源，查询三到四个嘧啶类抗代谢药物，指出其作用靶标、药物与靶标的作用关系及其主要的临床用途。
14.试论类药性判断及其在新药研发中的关键作用。
15.简述组合化学技术的发展过程及其在新药创制中的作用。
16.利用互联网资源，查询三到四个实际案例，通过这些案例说明如何进行基于片段的药物设计。
17.利用互联网资源，查询三到四个前药案例，并说明这些前药设计的设计思想、在体内的活化方式以及与母体药物相比的改进之处。
18.利用互联网资源，查询三到四个神经氨酸酶的抑制剂，说明这些药物与靶标之间的作用方式、药物的设计理念以及这些药物的临床用途。
组蛋白乙酰化研究方案
组蛋白乙酰化研究方案1. 研究目的：探究组蛋白乙酰化在细胞功能和疾病进程中的作用机制，以及乙酰化修饰调控的分子机理。
2. 实验设计：- 细胞培养：选择合适的细胞系，例如人类肺癌细胞株A549，培养在含有适当培养基和补充剂的培养皿内。
- 组蛋白乙酰化检测：使用Western blotting或免疫荧光染色等技术，检测不同细胞状态下的组蛋白乙酰化水平。
- RNA干扰或基因敲除：通过转染siRNA或CRISPR/Cas9等方法，沉默或敲除特定组蛋白乙酰化修饰酶或底物基因。
- 疾病模型：建立相关疾病模型，如细胞模型或动物模型，研究组蛋白乙酰化的生物学效应。
- 生物信息学分析：运用生物信息学工具，如ChIP-seq、RNA-seq等，分析组蛋白乙酰化修饰的基因组范围和表达调控。
3. 预期结果：- 研究组蛋白乙酰化在细胞功能和疾病发生发展中的作用机制。
- 确定特定组蛋白乙酰化修饰酶或底物基因在特定细胞过程中的功能。
- 发现新的组蛋白乙酰化修饰底物或修饰酶，拓展对组蛋白乙酰化的认识。
- 揭示组蛋白乙酰化在疾病进程中的潜在作用和调控机制，为疾病治疗提供新的靶点和策略。
4. 计划时间表：- 第一年：建立实验方法和细胞模型，初步验证组蛋白乙酰化的功能。
- 第二年：使用RNA干扰或基因敲除技术，进一步确认组蛋白乙酰化修饰酶或底物基因的功能。
- 第三年：建立疾病模型，深入探究组蛋白乙酰化在疾病中的作用。
- 第四年：进行生物信息学分析，对组蛋白乙酰化修饰的调控机制进行研究。
- 第五年：总结结果并撰写论文，申请相关专利，向学术界分享研究成果。
5. 预期影响：- 深入了解组蛋白乙酰化的调控机制和作用机制，为细胞生物学和疾病研究提供新的理论基础。
- 为组蛋白乙酰化在疾病治疗中的应用开发新的治疗策略和靶点。
- 推动组蛋白乙酰化研究领域的发展，促进相关科研技术和药物开发的进展。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究进展
起 细胞周期 蛋 白激 酶 ２和 ４的活性 下降 ， 从而进 一步引起 细胞 些领域及未解决的问题仍然很多 。如： 组蛋 白乙酰化与其他表观 周期停滞 Ｊ 。 遗传修饰方式关系仍然需要研究； 组蛋 白乙酰化与肿瘤和其他疾 此 外， ＨＤ Ａ Ｃ Ｉ 不仅对多种血液系统肿瘤 和实体 瘤具有 良好 病 的发生发展关系还需进一步研究 阐明； 该类 药物 的用药安全 与 的治疗作用 ， 而且具有肿瘤细胞相对较 高选择性 和低 毒的优点 。 有效性仍需更深一步讨论 。相信 随着肿瘤学研究 的进一步深入 ， ２抗肿瘤药物 Ｈ Ｄ Ａ ＣＩ 临床 研究进展 会 有更多 种类 的 Ｈ Ｄ Ａ Ｃ抑制 剂药物 进入 临床 试验 ， ＨＤ Ａ Ｃ抑制
有着 密切的关系。组蛋 白去乙酰化酶抑制剂 （ Ｈ Ｄ Ａ Ｃ Ｉ ） 作为新 的靶 向抗肿瘤药 ， 成 为近些年 来药学研 究的热点。
【 关键词 】 组蛋 白； 去 乙酰化酶抑制剂 ； 研究进展
癌症严重威 胁着人类 的生命 健康 ， 其发病 涉及到多种 因素 乙酰化可能具有 如下作用 ： ①通 过中和赖氨 酸残 基的有关正 电 多个 步骤的病理过程 。肿瘤 的产生 与核小体核心组蛋 白的赖氨 荷 ， 减少 了 Ｄ Ｎ Ａ组蛋 白之 间的亲和力 ， 促 进了转录 因子激 活 。 酸残 基发生乙酰化与去 乙酰化 的失衡有着 密切联 系 。人类染色 ② 通过降低 核小体 间的相互作用 ， 使染 色质 中的结构 变得不稳 体 的基本组 成单位是 核小体 ， 核小 体 中部 由 ４种组蛋 白形 成八 定 。有关 实验均证明 了组蛋 白尾部是发生 乙酰化 的主要作用靶 聚体 ， 核小体表 面的修饰 与基 因表 达与调控 密切相关 。组 蛋 白 点 ， 并在基 因调控转 录中起重要作用 ］ 。 乙酰 化是其中一种重要的共价修饰 。组蛋 白乙酰转移 酶 （ ＨＡ Ｔ） 和组蛋 白去 乙酰化 酶 （ ＨＤ Ａ Ｃ） 相互 制约 ， 负责 调节核心组 蛋 白 对 于真核 细胞的染色质的重组和基因的表达有着重要 的影 响。
组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的研究进展
组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的研究进展【摘要】在肿瘤的表观遗传学研究中，组蛋白的乙酰化修饰对肿瘤的发生发展起重要作用。
正常细胞体一旦出现核内组蛋白乙酰化与去乙酰化的失衡，即会导致正常的细胞周期与细胞代谢行为的改变而诱发肿瘤。
组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDACs)催化组蛋白的去乙酰化，维系组蛋白乙酰化与去乙酰化的平衡状态，与癌相关基因转录表达、细胞增殖分化及细胞凋亡等诸多过程密切相关。
从组蛋白去乙酰化酶HDACs的结构分类及其与肿瘤发生发展关系两方面对HDACs做一综述。
【关键词】组蛋白去乙酰化酶(HDACs);肿瘤;表观遗传学Abstract:The modification for histone acetylation is of great importance for formulation and development oftumors in the epigenetic study of tumors. The disequilibrium of histone acetylation and deacetylation may cause some changes of cell cycle and cell metabolism. Histone deacetylases (HDACs) catalyze the deacetylation of histones，and maintain the equilibrium between histone acetylation and deacetylation as well. They are related to many regulation processes containing transcription of oncogene，cell cycle，apoptosis and so on. The structure classification of HDACs and the relationship between the HDACs and the formation and advancement of tumor were reviewed in this paper.Key words:histone feacetylases (HDACs); tumor; epigenetics肿瘤的发生是一个复杂的病理过程，受多重因素的影响，包括个体遗传因素、环境因素、物理化学因素、分子生物学因素等等。
组蛋白去乙酰化酶(SIRT1)抑制剂的研究进展
2019年第11期广东化工第46卷总第397期·107·组蛋白去乙酰化酶(SIRT1)抑制剂的研究进展杨利生，舒志豪，张齐玉，王德传*(中国药科大学理学院，江苏南京211198)[摘要]SIRT1是一种依赖NAD+辅酶的组蛋白去乙酰化酶，通过对组蛋白进行去乙酰化修饰，调控基因的的表达。
SIRT1与代谢，炎症和肿瘤等多种疾病有关，有望成为肿瘤治疗的新靶点。
本文对近些年SIRT1抑制剂的发展，以及它们存在的问题作了概述，并对SIRT1抑制剂的未来进行展望，将为以后SIRT1抑制剂的开发提供一些参考。
[关键词]SIRT1；组蛋白去乙酰化酶；SIRT1抑制剂[中图分类号]TQ[文献标识码]A[文章编号]1007-1865(2019)11-0107-02Advances in Research of Histone Deacetylase InhibitorsYang Lisheng,Shu Zhihao,Zhang Qiyu,Wang Dechuan*(College of Science,China Pharmaceutical University,Nanjing211198,China)Abstract:SIRT1are coenzyme NAD+-dependent histone deacetylases.It regulates gene expression by deacetylating histone.SIRT1is associated with many diseases,such as metabolism,inflammation and cancer,and is expected to become a new target for cancer treatment.In this paper,the development of SIRT1 inhibitors in recent years and their problems are summarized,which will provide some references for the future development of SIRT1inhibitors Keywords:SIRT1；Histone deacetylases；SIRT1inhibitorsSirtuin蛋白是酵母菌中的沉默信息调节因子2(Sir2)的同系物[1]，在人类中一共有七种sirtuin蛋白，它们广泛分布于细胞的不同亚结构中[2]。
组蛋白去乙酰化酶的研究进展
例如，在阿尔茨海默病患者脑组织中，HDAC2的表达上调与β-淀粉样蛋白的 沉积密切相关。
3、HDAC的调控机制
HDAC的调控机制主要包括转录水平和翻译后修饰水平上的调控。在转录水平 上，一些转录因子如SP1、SP3和E2F等可以与HDAC的启动子区域结合，促进HDAC 的转录和表达。在翻译后修饰水平上，HDAC可以被磷酸化、泛素化等修饰，从而 影响其活性和稳定性。例如，磷酸化修饰可以抑制HDAC的活性，而泛素化修饰可 以促进HDAC的降解。
2、诱导凋亡研究：通过检测细胞凋亡相关指标，如Caspase-3活性、Bcl-2 蛋白等，分析新型抑制剂对肿瘤细胞凋亡的诱导作用。
3、细胞周期研究：通过细胞周期相关指标，如DNA含量、细胞分裂等，探讨 新型抑制剂对肿瘤细胞周期的影响。
4、耐药性研究：针对具有耐药性的肿瘤细胞，研究新型抑制剂的耐药性克 服能力。
因此，针对HDAC的研究已经成为生物医学领域的一个热点。本次演示将综述 HDAC的研究历程、最新进展、药物开发等方面，以期为相关领域的研究者提供参 考。
历史回顾
HDAC的研究可以追溯到20世纪60年代，当时科学家们发现了组蛋白乙酰化酶 和去乙酰化酶的存在。然而，在接下来的几十年中，HDAC的研究进展缓慢，人们 对它的生物学功能知之甚少。直到20世纪90年代末，随着基因组学和蛋白质组学 技术的发展，HDAC的研究才取得了突破性进展。研究发现，HDAC在多种细胞信号 转导通路中发挥关键作用，并且与多种疾病的发生密切相关。
组蛋白去乙酰化酶的研究进展
01 引言
03 研究进展 05 展望
目录
02 历史回顾 04 药物开发 06 参考内容
引言
组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是一类在细胞内发挥重要作用的酶，它参与调节 基因表达和细胞命运。HDAC在许多生物学过程中发挥关键作用，包括细胞分化、 细胞周期调控、DNA修复和细胞死亡等。近年来，随着对HDAC的深入研究发现， 其在多种疾病的发生和发展中发挥重要作用，如癌症、神经退行性疾病和免疫疾 病等。
组蛋白去乙酰化酶的催化机制研究
组蛋白去乙酰化酶的催化机制研究组蛋白是DNA最重要的包裹蛋白，在细胞核内形成了染色质的基本单元——核小体。
组蛋白N末端含有丰富的赖氨酸残基，这些残基可以与乙酰化酶和去乙酰化酶相互作用，影响染色质的稳定性和基因的表达。
组蛋白去乙酰化酶是一种涉及染色质修饰的重要酶类，能够催化乙酰化组蛋白的去乙酰化反应，从而影响DNA的编码、转录、修饰等过程。
本文将介绍组蛋白去乙酰化酶的催化机制研究现状。
一. 组蛋白的乙酰化和去乙酰化在组蛋白上，乙酰化修饰（Ac）和去乙酰化修饰（DeAc）起着相反的作用。
组蛋白乙酰化修饰会降低染色质的紧密程度，使得DNA序列易于被读取和转录，从而促进基因的表达。
而组蛋白去乙酰化修饰则具有相反的作用，可以增加染色质的紧密程度，使得DNA序列不易被读取和转录。
这表明组蛋白的乙酰化和去乙酰化是一种对DNA编码的重要功能的调节。
二. 组蛋白去乙酰化酶的催化机制研究目前，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的启动机制和催化机制成为了组蛋白修饰研究的重要组成部分。
通过对于组蛋白去乙酰化酶的催化机制研究，可以有助于我们更好地了解这类酶对于基因表达的调控，以及其对于生物学进程的影响。
目前，人们在对组蛋白去乙酰化酶的催化机制进行研究时，主要关注两个方面：一是该酶的直接效应机制，即其所催化的酯滴定反应的过程；二是该酶与其底物之间的作用机制，包括酶与底物分子之间的相互作用和协同作用机制等。
在直接效应机制方面，目前的研究表明，组蛋白去乙酰化酶的催化机制至少在两个方面起作用：配体识别和酶底物相互作用。
（图1）（图1）在配体识别部分，组蛋白去乙酰化酶所激活的残基能够识别并修饰乙酰化残基。
同时，该酶的某些结构还能够控制酯滴定反应的进程和方向。
在酶底物相互作用部分，组蛋白去乙酰化酶所激活的残基能够识别并修饰乙酰化残基。
同时，该酶的某些结构还能够控制酯滴定反应的进程和方向。
除了直接效应机制之外，组蛋白去乙酰化酶与其底物之间的作用机制也是研究的重要方面。
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南开大学现代远程教育学院考试卷
2019年度春季学期期末(2020.2) 《药物设计学》
主讲教师：李月明
一、请同学们在下列（20）题目中任选一题，写成期末论文。
1.利用互联网资源，简述组蛋白去乙酰化酶抑制剂类药物的设计
2.利用互联网资源，查询三到四个通过共价键方式与靶标相作用的药物，指出其
作用靶点、临床用途及副作用。
3.利用互联网资源，查询三到四个拟肾上腺素类药物，论述化合物的构效关系、
临床用途、不良反应及使用注意事项。
4.利用互联网资源，查询三到四个磷酸二酯酶抑制剂类药物，简述化合物的开发
过程，化合物的构效关系、临床用途及使用注意事项。
5.简述钙离子通道拮抗剂类药物的开发特点及相关成果
6.简述硝苯地平的开发过程、构效关系、制备工艺及临床用途。
7.简述肽类化合物的生物活性（举三到四个实例即可），并简述对肽骨架进行修
饰的常用方法。
8.指出卡托普利的作用靶标、与靶标的作用方式，并简述卡托普利的开发过程及
临床用途。
9.用互联网资源，查询三到四个COX-2的选择性抑制剂，指出其与靶标的作用方
式，并指出其临床用途及注意事项。
10.利用互联网资源简述青霉素类药物的作用原理。
11.利用互联网资源，查询三到四个羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，指出其结构
的共性和不同之处，其作用机制以及临床用途。
12.利用互联网资源，查询三到四个叶酸类抗代谢药物，指出其作用靶标、药物与
靶标的作用关系及其主要的临床用途。
13.利用互联网资源，查询三到四个嘧啶类抗代谢药物，指出其作用靶标、药物与
靶标的作用关系及其主要的临床用途。
14.试论类药性判断及其在新药研发中的关键作用。
15.简述组合化学技术的发展过程及其在新药创制中的作用。
16.利用互联网资源，查询三到四个实际案例，通过这些案例说明如何进行基于片
段的药物设计。
17.利用互联网资源，查询三到四个前药案例，并说明这些前药设计的设计思想、
在体内的活化方式以及与母体药物相比的改进之处。
18.利用互联网资源，查询三到四个神经氨酸酶的抑制剂，说明这些药物与靶标之
间的作用方式、药物的设计理念以及这些药物的临床用途。
19.利用互联网资源，从正反两方面简述类药性判断在新药创制过程中的作用。
20.利用互联网资源，简述组合化学技术在新药创制过程中的作用。
二、论文写作要求
论文题目应为授课教师指定题目，论文要层次清晰、论点清楚、论据准确；
论文写作要理论联系实际，同学们应结合课堂讲授内容，广泛收集与论文有关资料，含有一定案例，参考一定文献资料。
三、论文写作格式要求：
论文题目要求为宋体三号字，加粗居中；
正文部分要求为宋体小四号字，标题加粗，行间距为1.5倍行距；
论文字数要控制在2000－2500字；
论文标题书写顺序依次为一、（一）、1.。
四、论文提交注意事项：
1、论文一律以此文件为封面，写明学习中心、专业、姓名、学号等信息。
论文保存为word文件，以“课程名+学号+姓名”命名。
2、论文一律采用线上提交方式，在学院规定时间内上传到教学教务平台，逾期平台关闭，将不接受补交。
3、不接受纸质论文。
4、如有抄袭雷同现象，将按学院规定严肃处理。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂类药物的设计摘要：组蛋白去乙酰化酶（HDACs）是一类对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要作用的蛋白酶，与肿瘤的发生发展关系密切。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACIs）在抗肿瘤药物的开发中具有重要意义。
本文对HDACs分子结构、HDACs与肿瘤的关系、HDACIs化学结构及其目前主要的设计思路、构效关系进行综述。
关键词：组蛋白去乙酰化酶；抑制剂；肿瘤
近年来，肿瘤已经成为威胁人类健康的一大杀手。
2012年全球新增癌症病例达到1400多万例，预计在未来20年内，癌症死亡人数将从每年820万飙升至1300万[1]。
2014年2月3日，世界卫生组织下属的国际癌症研究机构发表的《2014年世界癌症报告》显示，全球癌症死亡率正在以惊人的速度增加，平均每8个死亡病例中就有1例死于癌症。
目前肿瘤治疗方法主要是手术治疗、化学疗法和放射治疗，花费高、治愈率低、副作用大，给患者造成了沉重的负担，如何解决这些问题成为科研以及医务工作者密切关注的问题。
随着表观遗传学、分子生物学等研究的深入，越来越多的证据表明，肿瘤的发生发展与基因水平的病变密不可分。
组蛋白乙酰化酶与组蛋白去乙酰化酶是调控基因转录与表达的两个主要酶家族。
HATs将乙酰辅酶A的乙酰基转移到组蛋白氨基末端特定的赖氨酸残基上，降低组蛋白与DNA的结合，激活基因转录及表达；HDACs使组蛋白去乙酰化，增强组蛋白与DNA的结合，染色质致密卷曲，从而抑制基因的转录及表达。
在肿瘤细胞中，HDACs过度表达，去乙酰化作用增强，抑制了特定基因的表达，与肿瘤的发生发展具有密切联系。
早在1990年就有科学研究[4-5]表明，组蛋白去乙酰化酶抑制剂有助于抑制肿瘤细胞的存活。
本文就HDACs与肿瘤的关系及其现阶段已经上市、处于临床及临床前研究的抑制剂进行综述，以期为抗肿瘤药物的研发提供一些新思路。
一、HDACs的结构及其与肿瘤的关系
真核细胞中，染色质由DNA、组蛋白及其他蛋白组成。
组蛋白构成的八聚体紧紧环绕在DNA周围，构成核小体，是染色质的基本组成单位。
组蛋白的N-端氨基酸是可被修饰的活性位点，可以发生乙酰化、磷酸化、甲基化等作用，调控基因的表达。
HDACs可能通过以下2种机制调控基因的表达：①HDACs使组蛋白。