清洁验证操作规程

1目的：建立清洁验证标准操作程序，对清洁验证的方式、内容、标准作一般性规定，使验证文件格式达到统一规范。

2范围：适合清洁验证方案的验证标准制定和起草、实施。

3责任：指导原则参见验证/确认的标准管理规程，具体职责见附件。

4内容：

4.1 确认清洁SOP内容需包括一下几点：

a）明确文件名称及编号。

b）明确清洁的范围或对象。

c）明确清洁频次。

d）明确进行清洁的地点。

e）明确清洁时限：包含设备与器具使用后至清洁最长存放时间、清洁后至使用前的最长存放时间。

f）明确清洁剂种类及配制方法：应根据生产的产品特性选定清洁剂，如纯化水、注射用水、95%乙醇等适宜溶液，并确定其配制方法。

g）明确清洁用的设备设施，如必要需写明设备设施的操作方法。

h）明确清洁操作流程：应依据待清洁设备、器具的特点，在生产过程中的作用，制定详细的清洁流程，如有可拆卸部件，还需要规定各部件的拆卸与安装的顺序和方法，确保操作工人可以用重现的方法对设备器具进行清洁。

i）明确清洁效果的评价标准。

4.2 选取参照物：

4.2.1 对比各产品的特性（毒性，溶解性等）、批量，选取参照物（最难清洁物质）。

4.2.2 明确清洁剂的特性确定清洁剂是否也选为参照物。

4.3 确定取样方法：

取样方法包含但不仅限于以下两种：

a）棉签擦拭取样法：

目的：评价活性成分在整个设备内表面（或与产品接触部位）的残留量。

操作方法：应采用对活性成分溶解效果好且对设备及人员较为安全的溶媒。将符合标准的棉签用溶媒润湿后在选定的区域选取面积为5×5=25cm2 或10×10=100cm2 进行擦拭，将药签头按在取样表面上，平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面，翻转药签，将药签的另一面也在取样表面上擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直。如图所示：

擦拭完成后，将药签放入装有符合要求的溶剂中的三角瓶中，以浸泡液萃取液作为被检验样品。b）最终淋洗水取样：

目的：适用于评价擦拭法不易取样的水溶性成分在设备表面的残留量，如：配制系统、灌装机、储罐等包含较多且长的管路及密闭的液体制剂的生产设备。

操作方法：取清洗过程中最终洗出液作为被检样品。需根据检出的灵敏度规定洗液量。

4.4 确定取样点：

4.4.1 棉签擦拭取样点：结合设备与器具特点，选定最难清洁的最差区域为取样点。如机械设备

的边角，焊接点等。

4.4.2 最终淋洗水取样：淋洗线路相对最下游的一个或几个排水口为取样口。

4.5 确定残留限度标准：

4.5.1．1残留物浓度限度L：下批产品中含上批产品活性物质的量应低于10ppm（1/100，000）。设产品A为上批产品，产品B为下批产品。

计算公式：MC=U T

S

R ⨯⨯

MC ：取样区域最大允许残留物限量 R:10ppm=10mg/kg

S:产品B 的最小批量（kg ）

T:产品A 与B 生产中与产品接触的共用总表面积（cm 2） U:取样面积（cm 2）

4.5.1．2在液体制剂中，最终淋洗水样品中残留物浓度限度简化为10ppm （10ug/ml ）。

4.5.2残留量限度L ：下批产品的最高日治疗量中含上批产品最低日治疗剂量（MTDD ）的1/1000。 计算公式： L=

MTDD 1000

×

下批最小批量

下批最大日服量

÷最大公共面积

上批产品最低日剂量MTDD ＝每次给药片(粒)数×每片有效成分含量×每日最少给药次数 4.6 确定检验方法： 4.6.1 目视检测：

4.6.1．1设备、器具干燥后表面无可见残留物。 4.6.1．2接取淋洗水无可见异物。

4.6.2 残留限度检测：常用检测方法如色谱分析、TOC 、PH 、电导率、UV 光谱、ELISA 、比色

法等。

4.6.3 如需要做微生物限度检测，直接取样部位可以采用接触碟直接采样，进行微生物检测；无

法直接取样部位接取设备灭菌后冷凝水最为检测样品，进行微生物检测。 4.7 清洁验证实施：

4.7.1 成立验证小组：制造部、质量管理部、质量管理部检测中心及相关部门。 4.7.2制定验证计划：包括验证项目、责任部门、实施时间、完成时间、负责人等。 4.7.3制定验证方案： 4.7.3.1 统一格式的封面。 4.7.3.2 目录：本次验证大纲。

4.7.3.3 验证目的：本次验证的目的和主要内容。 4.7.3.4 验证范围：阐明本次清洁验证对象与清洁方法。

4.7.3.5 验证小组责任：参与本次清洁验证小组部门人员及其责任说明。 4.7.3.6 概述：包括本次验证的背景及必要的说明等。

4.7.3.7 方法制定依据及使用文件：验证中涉及到的法规及公司文件。

4.7.3.8 制定验证内容，一般应包括：

a）参照物的选取。

b）验证样品的制备。

c）清洁方法：本次验证设计到的详细的清洁sop的内容。

d）取样：确定取样方法、取样工具、取样点位置。

e）确定检验项目的及判定标准。

f）清洁验证为证明清洁sop的有效性，需做3次验证。

4.7.3.9 验证过程中偏差处理：如验证过程中发生偏差，按照《偏差的标准管理规程》执行，并

需由验证实施部门负责人报请验证委员会重新进行验证。

4.7.3.10 验证结果及评定：确定清洁sop是否符合达到标准。

4.7.3.11 再验证：按照《验证/确认的标准管理规程》制定再验证周期。

4.7.3.12 附表：清洁验证所需要的附表。

4.7.4 验证实施：验证小组组长按照批准的验证方案组织实施验证，收集所需数据、资料及记录。

4.7.5 起草验证报告：

4.7.

5.1 统一格式的封面。

4.7.

5.2 目录。

4.7.

5.3 清洁验证过程简介，并应包括验证批次、批号。

4.7.

5.4 清洁验证检验记录。

4.7.

5.5 明确的清洁验证结论。

4.7.

5.6 附上经验证的清洁SOP或编码。

4.7.

5.7 评价分析。

4.7.

5.8 验证报告最终批准。

5 附件清洁验证职责表

6 文件的修订历史

7 相关记录无

8 相关文件

《验证/确认的标准管理规程》