Aβ诱导氧化应激及抗氧化药物在阿尔茨海默病中的研究进展
新型药物治疗阿尔茨海默病的研究进展
新型药物治疗阿尔茨海默病的研究进展阿尔茨海默病是一种常见的老年痴呆症，其病程逐渐加重，给患者及其家庭带来了巨大的负担。
为了寻找有效的治疗手段，科学家们进行了大量的研究，并在近年取得了一系列新的进展。
本文将介绍新型药物治疗阿尔茨海默病的研究进展。
一、药物类别的划分根据不同的途径和机制，新型药物治疗阿尔茨海默病可以分为以下几个类别：1. 细胞因子类药物：这类药物主要通过调节神经细胞的生长和存活来改善病情。
临床研究表明，一些细胞因子类药物可以显著改善患者的认知功能和生活质量。
2. β-淀粉样蛋白（Aβ）类药物：Aβ是阿尔茨海默病的主要致病因子之一。
针对Aβ的药物主要通过抑制Aβ的形成和清除来达到治疗的目的。
近年来，一些抗Aβ药物已经进入临床试验阶段，并取得了一定的疗效。
3. 磷酯酶抑制剂类药物：神经递质乙酰胆碱在阿尔茨海默病患者的大脑中严重缺乏，而乙酰胆碱酯酶是其降解的重要酶。
磷酯酶抑制剂可以提高乙酰胆碱的水平，从而改善病情。
4. 抗氧化剂类药物：氧化应激在阿尔茨海默病的发生发展中起着重要作用。
一些抗氧化剂可以减轻氧化应激对神经细胞的损伤，具有一定的治疗潜力。
二、药物研究的进展1. 细胞因子类药物的研究进展：目前，一些新型细胞因子类药物如白细胞介素和神经营养因子已经进入临床试验阶段。
据报道，使用这些药物可以显著改善患者的认知功能和生活质量。
2. 抗Aβ药物的研究进展：Aβ聚集是阿尔茨海默病的关键病理过程之一。
目前已经有一些药物通过抑制Aβ的形成或清除来治疗阿尔茨海默病。
其中，单克隆抗体疗法是一种新型的治疗策略，已经取得了一些令人鼓舞的疗效。
3. 磷酯酶抑制剂的研究进展：磷酯酶抑制剂类药物可以提高乙酰胆碱的水平，从而改善阿尔茨海默病患者的认知功能。
已经有一些磷酯酶抑制剂进入了临床试验，并显示出一定的疗效。
4. 抗氧化剂的研究进展：氧化应激在阿尔茨海默病的发生发展中起着重要作用。
一些抗氧化剂如维生素E等已经开始应用于临床试验，并取得了一定的治疗效果。
氧化应激与阿尔茨海默病-最新文档资料
氧化应激与阿尔茨海默病阿尔茨海默病( Alzheimer disease.AD )是一种多病因神经系统退行性疾病。
临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。
阿尔茨海默病(AD的致病过程是一个多因素、多机制、渐进性的复杂过程，其发生与多种基因突变和遗传相关，如淀粉前体蛋白(amyloid pre-cursor protein ，APP)，早老素蛋白 (PSEN1和PSEN2和口载脂蛋白 E £ 4 (APOE E 4)。
病理学上，阿尔茨海默病(AD表现为来源于APP生成的B -淀粉样蛋白(B -Amyloid , A p )聚集沉积引起的老年斑 (senile plaque , SP,聚集的磷酸化微管稳定蛋白质(tau )弓|起的细胞内神经原纤维缠结fneurofibril-lary tangle ，NFT)。
氧化应激( oxidative stress )是指体内的自由基或其他产物超过机体抗氧化能力的一种病理状态，由于体内氧化还原的平衡失调，从而产生过多的活性氧(ROS和活性氮(RNS，在金属离子的作用下发生Fenton 反应，形成羟基自由基f 。
OH 。
小脑颗粒细胞、大脑皮质神经元和星形胶质细胞等多种细胞在病理条件下，可以产生过量的一氧化氮(NO , NO与超氧阴离子反应生成活性更强的过氧亚硝基(ONOO-及.OH,进而使得机体面临着潜在损伤。
氧化应激反应的特征表现在ROS和RNS的产生和抗氧化防御的不平衡，强有力的证据表明ROS^n RNS的增加引起的氧化应激和许多抗氧化防御酶功能丧失和阿尔茨海默病（AD有着重要关系。
A p和金属离子动态平衡紊乱等因素诱导产生的氧化应激是阿尔茨海默病（AD形成的关键因素。
重点综述了阿尔茨海默病（AD中的生物大分子氧化；A p和金属离子动态平衡紊乱诱导氧化应激与阿尔茨海默病（AD的关系；同时介绍了阿尔茨海默病（AD中氧化应激相关的信号转导。
Aβ_(1-42)、tau和MDA在阿尔茨海默病患者中的表达及其临床意义
现代实用医学2021年4月第33卷第4期•451•善了神经炎症。
对AD伴发的请妄，传统的抗精神病药物有效，但己显现出如药物不良反应大,认知功能损伤等劣势，随着联用多奈哌齐等抗痴呆药物，尤其是rTMS和光照治疗等非药物治疗方式的提出，己能做到最大化的减少药物不良反应，并显著改善AD伴发请妄患者的预后，值得推广和使用。
但类治疗方案的机制需进一步深入研究和探讨。
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阿尔茨海默病的研究进展
阿尔茨海默病的研究进展梁子涌;武雅静;邓远飞【摘要】阿尔茨海默病(AD)是老年人常见的慢性进行性神经系统变性病,临床表现主要为记忆力减退、进行性认知功能衰退,伴有各种精神行为异常和人格改变,严重影响患者的生活质量,2012年WHO和ADI发表的报告“痴呆:一项公共卫生重点”指出,AD的发病率为770万人/年,每4秒新发一例痴呆.AD的病因尚未阐明,目前的治疗方法尚不能阻止或逆转AD的疾病发展,且近年来在新药物研发、新治疗方法探讨等方面都遇到了挫折,但是,关于AD的研究继续在深入,本文就AD在病因机制、诊断、辅助检查技术、治疗、预防等方面的新近研究进展作一综述.【期刊名称】《中国医药科学》【年(卷),期】2018(008)016【总页数】4页(P42-45)【关键词】阿尔茨海默病;诊断;β淀粉样蛋白;综述【作者】梁子涌;武雅静;邓远飞【作者单位】北京大学深圳医院,广东深圳518036;北京大学深圳医院,广东深圳518036;北京大学深圳医院,广东深圳518036【正文语种】中文【中图分类】R749.16阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种中枢神经系统退行性疾病，起病隐袭，病程呈慢性进行性，是老年期痴呆最常见的一种类型，随着疾病的进展，将严重影响社交、职业与生活功能，2012年WHO和ADI发表的报告“痴呆：一项公共卫生重点”指出，AD的发病率为770万人/年，每4秒新发一例痴呆，2010年全球的患者数达3560万，预计2030年达6570万，2050年达11540万[1]。
AD的病因尚未阐明，目前的治疗方法尚不能阻止或逆转AD的疾病发展，详细的病史采集与体检和精神状况检查对诊断至关重要，分子神经影像学指标和家族性基因突变可作为重要的支持证据。
本文将就AD在病因机制、诊断、辅助检查技术、治疗、预防等方面的新近研究进展作一浅述。
1 病因机制1.1 基因遗传学说AD最常见的是21号染色体的淀粉样前体蛋白（APP）基因，14号染色体的早老素1（PS1）基因及1号染色体的早老素2（PS2）基因[2]，散发性AD的易感基因主要是19号染色体的载脂蛋白E（ApoE）基因 [3]。
Aβ受体在阿尔茨海默病中的研究进展
•综述•A(受体在阿尔茨海默病中的研究进展"王昊，李博，李哲综述，劳可静△审校(陕西省脑疾病防治重点实验室/西安医学院基础与转化医学研究所，陕西西安710021) [摘要]阿尔茨海默病（A D)是一种进行性神经退行性疾病，（淀粉样蛋白（A()沉积是A D主要病因之一％A(引发神经元损伤的最主要原因可能是通过与细胞膜上的A(受体结合进而引起下游信号通路改变，直接损伤神经元或增加神经元的易感性％目前，A p受体和转运体主要包括：PirB、F c7E^C、P rP c、N gR1、EphB2、p75N T R、L R P1和R A G E%该文对这些A p受体和转运体的最新研究进展进行综述，以期为A D创新药物开发提供可能线索和依据％[关键词]阿尔茨海默病#淀粉样蛋白#受体#综述D O I：10. 3969". issn. 1009-5519. 2021. 04. 013 中图法分类号：R964文章编号$009-5519(2021)04-0588-04 文献标识码：A阿尔茨海默病（A D)是一种多发于65岁以上人群的神经退行性疾病，A D临床表现为进行性的记忆损伤、认知障碍、精神症状及日常生活能力的丧失[1]。
2019年，国际A D协会估计全球有超过5 000万例患 有痴呆症，到2050年将增加3倍，至1. 52亿例。
而 A D占痴呆人群50%以上。
目前，每年花费在痴呆治 疗方面的费用估计为1万亿美元，到2030年这一数字将翻一番。
A D不仅影响个人健康和其生活质量，更为家庭和社会带来了沉重的看护和经济负担，已经 成为社会公共健康问题。
A D的病因和发病机制目前尚未明确，除衰老外，(淀粉样蛋白（A|3)聚集、a m过度磷酸化、慢性炎症及 神经元死亡都被认为是A D的主要病因之一[2]。
而 随着A D研究的深人，越来越多的证据表明A(在A D 的发病中起到主导作用。
因此，探索A(及其受体的 功能对阐明A D的发病机制及药物研发有重要意义。
病原微生物与阿尔茨海默病相关性研究进展
海吉涛1 罗焕敏1 暨南大学基础医学院药理系，2 暨南大学脑科学研究所，【摘要】阿尔茨海默病病。
迄今为止虽已有不少该病的发展。
最近的造成神经元损伤。
最常见的病原微生物有肺炎衣原体、病毒Ⅰ型及巨细胞病毒。
在此我们主要讨论了病原微生物在与AD之间的联系，【关键词】阿尔茨海默病；【中图分类号】pigment，SP）和Tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs）［2］。
Aβ是由β-分泌酶和γ-分泌酶降解β淀粉样前体蛋白（amyloid precurso protein，APP）形成的。
这些病理改变主要集中在大脑皮质、海马以及前脑等。
此外，AD的其他特征还包括突触和神经元丢失，小胶质细胞增生，平野小体（hirano body）产生［3］等。
NFTs和Aβ并非AD所特有，在其他神经性疾病也会产生。
三十年前，“感染假说”已被提出，但很少受到大家的关注。
然而，最近已经证明，Aβ是一种抗菌肽（antimicrobial peptide，AMP），可作用于病毒、细菌和真菌，这使AD病因学的“感染假说”又重新回到了人们的视野中。
据报道，AD与多种病原微生物，包括肺炎衣原体、螺旋体、幽门螺杆菌、牙龈卟啉单胞菌、真菌、单纯疱疹病毒Ⅰ型（herpes simplex virus type Ⅰ，HSV-1）以及巨细胞病毒之间存在着显著的相关性。
病原体感染会增加Aβ沉积，继而引起小胶质细胞激活、增殖，释放促炎细胞因子白细胞介素-1（interleukin，IL-1），肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等，导致神经元损伤、凋亡。
许多假说已经证明了累积性感染与AD的关系，从而揭示了神经炎症和神经感染在AD发病中的作用［4-5］。
本文将要探讨几种病原体感染对AD 的发生和发展的作用。
1 细菌与AD发病关系1.1 肺炎衣原体与AD肺炎衣原体（chlamydia pneumoniae，Cpn）是一种专性的细胞内革兰氏阴性菌，也是一种呼吸道病原体，其生命周期比较复杂［6］，主要有原体和始体两种主要生存形式。
远志皂苷类化合物及其药理作用研究进展
远志皂苷类化合物及其药理作用研究进展作者：高丽娜，周长征，刘青芝，万新焕来源：《北京联合大学学报》2022年第03期[摘要] 远志皂苷作为中药远志的主要药效成分之一，母核多为齐墩果酸型的五环三萜，其上连接多种糖类，至今已提取分离出几十种皂苷类化合物。
远志皂苷具有抗炎、抗氧化和抗衰老等多种药理活性。
其现代临床应用广泛，包括抗阿尔茨海默病（AD）、治疗心脑血管和抗癌作用等，对多种疾病或药物产生的认知功能障碍具有显著影响。
通过对远志皂苷类化合物及其药理作用的研究进行综述，以期为后续研究提供参考。
[关键词]远志皂苷;化学成分;药理作用;研究进展[中图分类号]R 285.5[文献标志码]A[文章编号]1005-0310（2022）03-0058-07Research Progress on Polygala Saponins andTheir Pharmacological EffectsGAO Lina， ZHOU Changzheng， LIU Qingzhi， WAN Xinhuan（College of Pharmacy， Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Jinan Shandong 250355， China）Abstract： Polygala saponin is one of the main medicinal components of the traditional Chinese medicine Polygalaceae. The parent nucleus is mostly a pentacyclic triterpenoid of oleanolic acid type， which is connected with a variety of sugars. So far， dozens of saponins have been extracted and isolated. Polygala saponins have various pharmacological activities such as anti-inflammatory，anti-oxidation and anti-aging， and their modern clinical applications are extensive， including anti-AD， cardiovascular and cerebrovascular effects， and anti-cancer effects as well as significant effects on cognitive dysfunction produced by various diseases or drugs. This article reviews the research on polygala saponins and their pharmacological effects in order to provide reference for subsequent researches.Keywords： Polygala saponins;Chemical constituents;Pharmacological effects;Research progress远志（P.tenuifolia）为远志科植物远志（Polygala tenuifolia Willd.）或卵叶远志（Polygala sibirica L.）的干燥根，可与多种药物进行配伍，是临床益智藥处方中使用频率排前3位的单味中草药。
抗炎细胞因子在阿尔茨海默病中的研究进展
㊃综述㊃基金项目:河北省自然科学基金丁苯酞对卒中后认知障碍的治疗机制及多模影像学研究(H 2022307075);河北省高端人才支持计划(冀办[2019]63号);河北省政府资助临床医学优秀人才培养项目高分辨率磁共振成像和代谢相关指标分析在血管性认知障碍中的应用研究(冀财社[2019]139号);河北省科技创新团队脑血管病及相关认知障碍诊疗与康复创新团队(冀政字[2020]9号)通信作者:吕佩源,E m a i l :p e i yu a n l u @163.c o m 抗炎细胞因子在阿尔茨海默病中的研究进展谢少为1,3,吕小涵1,3,董艳红2,3,吕佩源2,3(1.河北医科大学研究生院,河北石家庄050017;2.河北省人民医院神经内科,河北石家庄050051;3.河北省脑网络与认知障碍疾病重点实验室,河北石家庄050051) 摘 要:阿尔茨海默病(A i z h e i m e r 's d i s e a s e ,A D )是痴呆症最常见的形式,是一种神经退行性疾病㊂其特征是负责控制记忆和其他认知功能的大脑区域受到损伤,神经病理是神经元丢失,淀粉样蛋白β在细胞外沉积和神经纤维缠结在细胞内积累㊂目前已有大量研究表明,抗炎及促炎机制在A D 的病理生理中发挥着至关重要的作用㊂本文通过对部分抗炎细胞因子改善A D 患者认知功能的机制进行综述,旨在为A D 的诊疗提供新思路㊂关键词:阿尔茨海默病;白细胞介素类;认知障碍;炎症中图分类号:R 745.7 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2023)02-0185-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2023.02.016 阿尔茨海默病(A i z h e i m e r 'sd i s e a s e ,A D )是一种与年龄相关的神经退行性疾病,是最常见的引起认知功能障碍的原因之一,使患者学习㊁理解㊁交流和日常活动的能力受到不同程度损害,并可导致患者性格和行为的改变㊂其神经病理学特征为神经元丢失㊁脑内淀粉样蛋白β(a m y l o i d β-p r o t e i n ,A β)在细胞外沉积和由过度磷酸化的t a u 蛋白和营养不良的神经突起组成的神经纤维缠结在细胞内积累㊂轻度认知障碍(m i l dc o g n i t i v e i m pa i r m e n t ,M C I )被认为是A D 认知功能下降的早期阶段,通常表现为间歇性记忆丧失㊂M C I 患者可能会继续发展为A D ㊁血管疾病和其他类型的痴呆症㊂A D 尚无治愈方法,目前的治疗目标为缓解症状和控制疾病的进一步发展㊂脑内的神经炎症在A D 的病理生理中发挥着重要作用,既往认为脑内促炎介质的增加会促进A D 的进展,抗炎免疫疗法可能有潜在益处[1]㊂虽然促炎介质的有害作用已引起广泛关注,但却并未对抗炎细胞因子进行更深入的研究㊂本文就近年来有关部分抗炎细胞因子改善A D 患者认知障碍的机制作一综述,以期为今后的研究提供新的治疗思路及靶点㊂1 神经炎症与A D 的关系脑内的神经炎症在A D 中起着重要作用,但对其具体病理机制仍不十分清楚㊂目前关于A D 和神经炎症的关系有两个假说:①脑内的促炎环境可促进A β的积聚,进而引起或加速A D 的病理性级联反应;②抗炎治疗可减少A β的积聚,因此具有神经保护作用[2]㊂促炎和抗炎细胞因子间的失衡可能是A D 发生的重要机制之一㊂参与A D 发病的抗炎细胞因子主要包括白细胞介素(i n t e r l e u k i n ,I L )-2㊁I L -4㊁I L -10㊁I L -13㊁转化生长因子(t r a n s f o r m i n gg r o w t h f a c t o r ,T G F )-β等㊂其中I L -2可为神经元和胶质细胞提供营养支持,促进轴突分支㊁树突发育和棘突形成,从而在神经元发育中发挥作用㊂研究发现,与健康对照组相比,A D 患者海马中I L -2水平显著降低,M C I 患者血清I L -2水平高于A D 患者,且血清I L -2水平与简易智能精神状态检查量表评分呈负相关[3]㊂血浆I L -4与整体认知呈正相关,乙酰胆碱酯酶抑制剂可通过增加I L -4的表达来改善A D 患者的临床症状㊂I L -10可发挥神经保护作用,在维持神经元稳态和细胞存活中发挥重要作用㊂在A D 患者的大脑中,小胶质细胞的激活是脑内神经炎症反应的核心过程㊂小胶质细胞是中枢神经系统的巨噬细胞,可分为静息(M 0)㊁促炎(M 1)和抗炎(M 2)功能表型㊂在正常生理条件下,小胶质细胞处于功能性静息状态,通过吞噬作用清除细胞碎片和凋亡细胞㊂M 0表型的小胶质细胞经上游细胞信号的刺激可激活为M 1或M 2表型㊂一般情况下,M 1型小胶质细胞被激活时可产生较多的促炎细胞因子和神经毒性介质,如I L -1β㊁I L -6和肿瘤坏死因子-α(T N F -α)等,来诱导㊁延长或加重脑内神经组织炎症㊂而M 2型小胶质细胞不仅通过释放抗炎细胞因子,如I L -2㊁I L -4㊁I L -10㊁T G F -β等,促进吞噬作用及组织修复,支持神经元存活[4],还可通过影响细胞㊃581㊃‘临床荟萃“ 2023年2月20日第38卷第2期 C l i n i c a l F o c u s ,F e b r u a r y 20,2023,V o l 38,N o .2Copyright ©博看网. All Rights Reserved.内质网高尔基体蛋白质及囊泡运输来抑制低聚β淀粉样蛋白在细胞间转移,减缓A D进展[2]㊂所以刺激小胶质细胞分化为M2表型可能成为未来治疗A D 的目标㊂2抗炎细胞因子在A D中的作用机制2.1I L-2I L-2是一种多系淋巴细胞生长因子,通过与低㊁中或高亲和力受体结合,促进C D4+T细胞增殖分化为辅助性T淋巴细胞(Th e l p e r c e l l,T h) 1㊁T h2㊁T h17和调节性T细胞(r e g u l a t o r y c e l l s, T r e g s)亚群㊂研究表明,I L-2基因敲除小鼠对学习和记忆的影响主要依赖于间接免疫相关效应[5],注射I L-2可改善小鼠早期和晚期认知障碍㊂越来越多的证据表明,脑内神经保护T淋巴细胞亚群(如T r e g s)和神经毒性T淋巴细胞亚群(如T h17)间的失衡可能参与了神经炎症介导的A D[6]㊂T r e g s的短暂性早期耗竭可显著减少激活的小胶质细胞向Aβ的募集,加速了转基因A D(A P P/P S1)小鼠认知功能障碍的发生[7]㊂而小剂量I L-2可特异性地扩增和激活T r e g s,进而激活小胶质细胞并向Aβ募集,吞噬Aβ来降低海马区淀粉样斑块的沉积,改善小鼠的认知功能[8]㊂这种基于T r e g s的免疫疗法可能成为新的A D预防和治疗策略,以延缓A D患者认知的下降速度和疾病的进展㊂Aβ诱导的突触传递损伤是导致认知功能障碍的机制之一㊂有研究发现,I L-2除可扩增和激活T r e g s外,还有助于改善A D小鼠突触的可塑性,通过增加海马的长时程增强作用和恢复海马C A1锥体层树突棘和脊柱密度来改善认知缺陷,且经I L-2处理的A P P/P S1小鼠海马区I L-2浓度升高,而健康小鼠海马区I L-2浓度无明显变化[9]㊂出现这种结果的可能原因是,在A D小鼠中构成血脑屏障的内皮细胞间的紧密连接遭到破坏㊂由此推测I L-2是通过血脑屏障渗漏进入中枢神经系统,这对I L-2的给药途径具有重要意义㊂m i R-186表达减少可能是与A D有关[10]㊂m i R-186可抑制I L-2的活性,其过表达可能通过下调I L-2从而抑制J A K/S T A T信号通路,减轻神经元的氧化应激损伤,促进海马神经细胞的增殖并抑制其凋亡㊂J a n u s激酶/信号转导器和转录3激活因子(t h e J a n u s k i n a s e/s i g n a l t r a n s d u c e r a n d a c t i v a t o r o f t r a n s c r i p t i o n3,J A K/S T A T3)通路是促进星形胶质细胞反应的重要信号分子,而抑制星形胶质细胞的反应性可减少神经炎性反应[11]㊂故促进m i R-186过表达或抑制J A K/S T A T3通路(如应用细胞因子信号转导抑制因子3)可作为治疗A D的新靶点㊂2.2I L-4越来越多的证据表明,抗炎细胞因子I L-4在生理和病理条件下都对大脑功能起着至关重要的作用[12]㊂I L-4是M2a型小胶质细胞的激活剂,而I L-10是M2c型小胶质细胞的激活剂,被激活的M2型小胶质细胞又会增加I L-4和I L-10等抗炎细胞因子的释放,I L-4和I L-10在体内激活小胶质细胞和清除Aβ过程中起着重要作用[13]㊂将I L-4基因导入A P P/P S1小鼠体内,可抑制海马区胶质细胞的积累,直接促进神经发生,恢复受损的空间学习能力,还可减少Aβ的沉积[14]㊂髓样细胞2上表达的触发受体(t r i g g e r i n g r e c e p t o r e x p r e s s e do n m y e l o i dc e l l s-2,T R E M2)是小胶质细胞内炎症反应的关键调节因子,包括抑制促炎反应和刺激吞噬凋亡神经元㊁Aβ,缺乏T R E M2可增加Aβ在细胞间累积[15]㊂有研究表明,I L-4可特异性地增加T R E M2的表达,经Aβ1-42处理小鼠的大脑皮质和海马区胱天蛋白酶募集域蛋白9表达增加㊁T o l l样受体4(T o l l-l i k e r e c e p t o r s4,T L R4)表达上调,激活核因子κB和丝裂原活化蛋白激酶通路,进而导致小胶质细胞释放促炎细胞因子,如T N F-α㊁干扰素-γ(i n t e r f e r o n-g a mm a,I N F-γ)和I L-1β,而后用I L-4处理小鼠,显著激活了T R E M2,增加小胶质细胞自噬,下调了胱天蛋白酶募集域蛋白9和T L R4表达,改善了认知功能[16]㊂推测血清T R E M2水平可能作为一种新的预测A D发病的标志物和治疗A D神经炎症的潜在药物靶点㊂在神经退化等疾病背景下,可利用神经干细胞(n e u r a l s t e mc e l l,N S C)进行再生治疗㊂然而在A D 患者中,N S C失去可塑性,从而可能失去再生能力㊂研究发现,Aβ沉积可诱导犬尿酸(k y n u r e n i ca c i d, K Y N A)产生,阻碍N S C的可塑性,在A P P/P S1小鼠A D模型中,犬尿氨酸转氨酶-Ⅱ(k y n u r e n i n e a m i n o t r a n s f e r a s e-Ⅱ,K A T2)表达上调,应用I L-4可通过抑制K A T2,减少K Y N A产生,进而恢复N S C 的增殖和神经发生能力[17]㊂I L-4还能增强脑源性神经营养因子(b r a i n-d e r i v e d n e u r o t r o p h i c f a c t o r, B D N F)和突触素的表达[18],突触素是突触前终末的特异性标志物,参与囊泡的运输㊁释放和再循环,是学习和记忆所必需的物质,在突触可塑性调节中发挥重要作用㊂故B D N F和突触素水平的升高可能是I L-4改善认知患者的原因㊂在脑外伤小鼠模型中,向脑内注射I L-4可改善海马依赖的长期认知功能,其机制为I L-4通过激活小胶质细胞内P P A Rγ基因和精氨酸酶-1的表达,抑制促炎反应,增强小胶质细㊃681㊃‘临床荟萃“2023年2月20日第38卷第2期 C l i n i c a l F o c u s,F e b r u a r y20,2023,V o l38,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.胞吞噬作用,部分阻止了脑外伤后的长时程增强损伤,改善了海马突触的可塑性,从而促进海马结构和功能的完整性[19]㊂尽管在上述研究中,I L-4改善认知障碍的机制各不相同,但公认I L-4对中枢神经系统具有抗炎或保护活性㊂然而,H u y n h等[20]发现,A P P转基因小鼠脑内I L-4的局部过表达可导致Aβ斑块沉积加重,目前机制尚不清楚,有必要进一步研究I L-4用于A D的抗炎治疗㊂2.3I L-10I L-10是一种重要的抗炎细胞因子,在维持神经元稳态和细胞存活中发挥重要作用,它通过激活和诱导转录因子来促进神经元和胶质细胞的存活,并下调促炎细胞因子的合成,抑制细胞毒性炎症反应㊂研究发现,I L-10预处理的A D小鼠模型中核因子κB p50和p65亚基的核移位减少,I L-6㊁T N F-α㊁I L-12和N O的产生也减少[21]㊂此外,I L-10还可发挥神经保护作用,恢复轴突生长,促进神经元突触的形成,显著减少星形胶质细胞和小胶质细胞增生,增强神经发生,从而改善A P P/P S1小鼠的空间认知功能障碍[22]㊂I L-10是激活的M2型小胶质细胞释放的经典细胞因子之一,并且是M2c型小胶质细胞活化的配体㊂I L-10刺激的小胶质细胞能促进体外培养的N S C增殖,但不能促进其分化,而I L-4刺激的小胶质细胞可促进神经分化㊂因此,这些抗炎细胞因子与胰岛素样生长因子1或成纤维细胞生长因子-2等生长因子联合治疗可能恢复A D患者的神经再生能力,并恢复神经认知功能㊂研究发现,A D患者I L-1β和I L-10水平升高,且I L-1β水平是I L-10的7 ~10倍[23],表明在A D患者中可能存在促炎和抗炎活性的不平衡,而I L-10水平表达升高可能在代偿机制中发挥潜在作用㊂I L-10既有抗炎作用,又有促炎作用㊂较低的I L-10水平可能与较差的认知功能有关,而I L-10的过度产生似乎会增加认知功能障碍㊂有研究证实, I L-10水平的增加可能导致执行能力降低[24]㊂随着A D小鼠体内I L-10水平的升高,其学习和记忆功能受到的损害更大,产生过多的I L-10可抑制促炎反应,减弱小胶质细胞对可溶性Aβ的吞噬功能,导致T g C R N D8小鼠和T g2576小鼠的认知功能障碍[24]㊂有研究发现,A P P/P S1小鼠I L-10基因缺失使其大脑皮质和海马区斑块面积显著减少,还导致Aβ清除受损[25],提示即使是内源性I L-10水平升高也会加速A D病理过程进展㊂出现这种结果的可能原因为I L-10增强了活化的C D8+T细胞的炎症功能,使促炎细胞因子γ干扰素(I F N-γ)和颗粒酶B等细胞溶解因子的产生增多㊂既往发现,外源性给予I L-10可提高人类血清I F N-γ水平,可能抵消其抗炎作用,这可能是由于I L-10受体结构不同导致I L-10功能不同,工程化I L-10部分激动剂抑制炎性单核细胞和巨噬细胞活化而不刺激C D4+T细胞和C D8+T细胞产生I F N-γ的能力,对I L-10治疗疾病有重要意义[26]㊂3总结与展望脑内神经炎症在A D的病理生理中发挥着至关重要的作用,抗炎细胞因子通过一系列复杂的机制作用于中枢神经系统,恢复神经元功能,逆转慢性神经炎引起的认知障碍㊂研究其作用机制为我们提供了一些新的治疗靶点,如激活扩增T r e g s㊁抑制J A K/ S T A T3通路㊁刺激小胶质细胞分化为M2型㊁增加T R E M2表达㊁恢复N S C的增殖发生能力等㊂然而,神经炎症在A D病理学中的确切机制仍不十分明确,有些大家公认的抗炎细胞因子如I L-10,同样会导致A D病理及认知障碍的加重㊂未来仍需研究进一步阐明抗炎细胞因子靶向治疗A D的具体机制㊂参考文献:[1] O z b e n T,O z b e n S.N e u r o-i n f l a mm a t i o n a n d a n t i-i n f l a mm a t o r y t r e a t m e n to p t i o n sf o r A l z h e i m e r'sd i s e a s e[J].C l i nB i o c h e m,2019,72:87-89.[2]S a c k m a n n V,A n s e l l A,S a c k m a n n C,e t a l.A n t i-i n f l a mm a t o r y(M2)m a c r o p h a g em e d i a r e d u c e t r a n s m i s s i o no fo l i g o m e r i c a m y l o i db e t a i nd i f f e r e n t i a t e dS H-S Y5Yc e l l s[J].N e u r o b i o lA g i n g,2017,60:173-182.[3] K i n g E,O'B r i e n J T,D o n a g h y P,e t a l.P e r i p h e r a li n f l a mm a t i o n i n p r o d r o m a l A l z h e i m e r's a n d L e w y b o d yd e m e n t i a s[J].JN e u r o lN e u r o s u r g P s y c h i a t r y,2018,89(4):339-345.[4] L iC,B i a n Y,F e n g Y,e ta l.N e u r o p r o t e c t i v e e f f e c t s o fB H D P C,an o v e l n e u r o p r o t e c t a n t,o ne x p e r i m e n t a l s t r o k eb ym o d u l a t i n g m i c r o g l i a p o l a r i z a t i o n[J].A C S C h e m N e u r o s c i,2019,10(5):2434-2449.[5] P e t i t t o J M,C u s h m a nJ D,H u a n g Z.E f f e c t so fb r a i n-d e r i v e dI L-2d e f i c i e n c y a n d t h e d e v e l o p m e n t o f a u t o i mm u n i t y o ns p a t i a l l e a r n i n g a n df e a rc o n d i t i o n i n g[J].J N e u r o lD i s o r d,2015,3(1):196.[6]S a n t a m a ría-C a d a v i d M,R o d ríg u e z-C a s t r oE,R o d ríg u e z-Y췍ñe zM,e ta l.R e g u l a t o r y T c e l l s p a r t i c i p a t ei nt h er e c o v e r y o fi s c h e m i c s t r o k e p a t i e n t s[J].B M CN e u r o l,2020,20(1):68.[7] B a i r a m i a n D,S h a S,R o l h i o n N,e t a l.M i c r o b i o t a i nn e u r o i n f l a mm a t i o n a n d s y n a p t i c d y s f u n c t i o n:A f o c u s o nA l z h e i m e r's d i s e a s e[J].M o lN e u r o d e g e n e r,2022,17(1):19.[8] P o l J G,C a u d a n aP,P a i l l e t J,e t a l.E f f e c t s o f i n t e r l e u k i n-2i ni mm u n o s t i m u l a t i o na n d i mm u n o s u p p r e s s i o n[J].JE x p M e d,2020,217(1):e20191247.[9] A l v e s S,C h u r l a u d G,A u d r a i n M,e t a l.I n t e r l e u k i n-2㊃781㊃‘临床荟萃“2023年2月20日第38卷第2期 C l i n i c a l F o c u s,F e b r u a r y20,2023,V o l38,N o.2Copyright©博看网. 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Aβ诱导氧化应激及抗氧化药物在阿尔茨海默病中的研究进展
作者：官杰， 李浩
作者单位：中国中医科学院西苑医院
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