第二章 口服药物的吸收

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胃内容物从胃幽门部排入十二指肠的过程。 1.胃排空快慢对药物吸收的影响： 一般胃排空快，药物吸收好： 加快药物肠道吸收，药物血药浓度增加在胃液中不稳定的药 物的影响 例外：有利于药物吸收 弱酸性药物 小肠上部以主动转运吸收的药物 2.胃排空的动力学过程 胃排空符合一级速率过程：lgVt = lgV0 - Kem· t/2.303
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药物 —— 影响胃肠蠕动
如阿托品、阿司匹林等会减慢胃排空， β-受体阻 滞剂（如普萘洛尔）会加快胃排空。 体位 —— 生物利用度研究中注意体位 站姿较卧姿排空慢。 食物类型—— 生物利用度研究中注意食物标准化 脂肪类食物会减慢；大块食物较流体排空慢。
胃内容物的性质
胃内容物的粘度和渗透压升高，胃排空减慢；胃内 容物体积增加，开始增加，继而减慢。
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六、疾病影响
1.胃肠道疾病 pH改变干扰药物的吸收，影响药物的溶出，吸收缓慢 如：胃酸缺乏患者； 腹泻； 部分胃切除患者；
2.其他疾病 肝脏疾病伴有其他脏器功能的变化，从而造成药物体内过程的 影响。 如：肝硬化患者； 门脉高血压症； 甲状腺功能低下；
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一、 解离度和脂溶性
1．pH-分配假说
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（二）小肠
1.组成

由十二指肠、空肠和回肠组成，全长4-5m。
由于环状皱褶、绒毛和微绒毛的存在，小肠的吸收面积较比圆筒形 内面积增加约600倍，约达200 m2左右。
小肠绒毛示意图
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药物通过微绒毛后进入血液、淋巴管以及神经纤维的 固有层。药物的吸收途径可以通过毛细血管壁被血液带走， 也可以通过乳糜淋巴到淋巴管，但绒毛中血液速度比淋巴快 200~1000倍，故此淋巴系统作用只占一小部分。

药物借助载体蛋白，逆浓度梯度而进行的转运过程。 特点： · 需载体——存在结构相似物竞争转运、载体饱和现象， 转运过程可用米氏方程描述； VC dC · 消耗能量ATP； ↔ m dt K m C · 逆浓度梯度转运； · 结构（载体结构）和部位特异性（小肠）； · 受代谢抑制剂影响（与能源提供有关）。 与P-糖蛋白有关的耐药性。 2-硝基苯酚 氟化物 ↓ ↔ 逆转 主动泵出 泊洛沙姆、槲皮素
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1、食物可减缓一般药物的吸收——胃排空 1.消耗胃肠内水分，使胃肠黏液减少，固体制剂的崩解、药物的溶 如：扑热息痛达峰时间空腹时为20 min， 出变慢，从而延缓药物的吸收。 早饭后则为 2h ，且生物利用度降低 （苯巴比 2.增加胃肠道内容物的粘度，是药物扩散速度减慢 妥、氨苄西林、林可霉素、红霉素等） 2、 提高某些部位特异性转运药物的吸收 如：维生素B2 —— 十二指肠 3 、进食脂肪可促进胆汁分泌，同时增加体液循 环速度，有利于难溶性药物的吸收（胆汁中的胆 酸离子具有表面活性作用） 如：灰黄霉素
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一、生物膜的结构与功能
1 组成及结构 膜脂、蛋白质和少量糖类脂双分子层结构 （生物膜液晶镶嵌模型）； 生物膜结构不对称，具有流动性。 2 功能特点：选择透过性


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糖脂 磷脂亲水头
脂质双分子 层流动性
分子 不对 称性
膜结构半 透性
1.液体脂质结构，脂溶性药物 容易透过 2.镶嵌的蛋白质具有不同结构， 与药物可逆性结合 3.小分子水溶性药物可经含水 小孔吸收 3
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大肠的运动相对较慢，肠道内容物粘度高，与 其他胃肠道内腔相比，肠道运动产生的肠压较高。 对药物吸收的影响： 药物在此滞留时间长（20h左右），有利于药 物的吸收（针对缓控释制剂和蛋白、多肽类）； 肠道内容物粘稠，不利于药物的溶出及吸收， 尤其对于难溶性药物，影响更为显著。 利用肠压较高的特性，可用于开发新型的口服 结肠定位给药制剂——压力敏感型。
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（一）被动转运（passive transport） 药物由高浓度侧向低浓度侧迁移而通过生物膜的 转运过程，包括单纯扩散和膜孔转运。 （1）影响转运速率的因素： · 浓度差（转运过程用Fick第一定律J=P·ΔC描述） · 扩散分子大小 · 电荷性质（膜孔转运中阴离子比阳离子易通过） · 亲脂性（水溶性小分子药物通过膜孔转运扩散） （2）特点： 不需载体 ；不耗能；顺浓度梯度转运；不同 药物并存时，如无相互作用，则两者吸收互不影响； 无部位特异性（胃、小肠和大肠）。
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被动扩散、主动转运、促进扩散异同
a 转运速度 转运过程是否载体参与。载体参与米氏方程； 否则为Fick扩散方程。有载体参与速度快，否则 相对慢些。 b 转运方向 转运过程是否耗能。主动转运耗能为逆浓 度梯度，另外二种则不耗能为顺浓度梯度。 c 转运部位的特异性 转运过程是否载体参与。被动扩散不需 载体参与，无特异性，另外二种则需载体， 存在特异性。
药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状 况和油/水分配系数的学说 原因：消化道膜为类脂双分子层结构 结果： 药物的分子型比离子型易于透过生物膜； 脂溶性药物比水溶性药物易于透过生物膜。
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２．Henderson-Hasselbalch方程
药物的分子型与离子型所占比例与环境pH和 解离常数（Ka）有关 弱酸性药物：pKa – pH = lg(Cu/Ci) 弱碱性药物：pKa – pH = lg(Ci/Cu) * pKa = pH 时，Cu = Ci =50% * pH变化一个单位，二者的比例发生10倍变化 * 弱酸在酸性条件时↖ 弱碱在碱性条件时→ 分子型比例增加 两性药物在等电点时→分子型比例最高 例：四环素pKa1=3.3 pKa2=7.7 等电点（3.3+7.7）/2=5.5
膜动转运 吞噬作用
三、胃肠道的结构与功能
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1 、胃
消化道中最为膨大的部分， 可控制内容物向肠管转运。 胃液——以胃蛋白酶为主的 酶类和0.4~0.5%的盐酸，有 利于弱酸性药物的吸收。 胃粘膜缺乏绒毛，吸收 面积小。药物吸收差。
胃底
贲门 胃体
幽门
功能：制剂分散、混合；控制内容物
向肠管转运（胃排空）。
饮用葡萄柚汁
未饮用葡萄柚汁
4.胃肠道代谢作用 消化道黏膜内存在各种消化酶和肠道菌丛长生的酶， 使尚未被吸收的药物发生代谢进而失活。
药物首过代谢图 肠道代谢可以在肠腔进行，也可在肠壁发生。主要为水解反应和结合反应。 通常药物滞留的时间越长，这种代谢反应越容易发生。药物的胃肠道代谢 也是一种首过效应，对药物有一定影响。
黏膜侧 紧密结合 顶侧膜
刷状缘膜
细胞核
侧细胞膜 基底膜 浆膜侧 小肠微绒毛示意图
细胞间隙
细胞旁路转运通道
3、大肠
细分为盲肠、结肠和直肠 无微绒毛，吸收面积小并且药物吸收较差 但滞留时间长，纤维性食物转运快，滞留短。 功能：储存食物糟粕、吸收水分、无机盐 及形成粪便。 结肠 蛋白酶较少，多肽类药物的口服吸收 部位——口服结肠定位结药系统（oral colon
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胃（酸性）——弱酸性药物 小肠（中性）——弱酸性和弱碱性药物 pKa＞3 pKa＜7.8 药物解离状态对药物肠道吸收影响不明 显。 原因：肠道吸收面积大； 肠道粘膜血流丰富； 药物解离型与非解离型之间转换为 动态平衡过程。
specific drug delivery system，OCDDS）
直肠 直肠下静脉吸收可减少药物的首过效 应，栓剂、灌肠剂用药部位。
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一、胃肠环境
1 药物pH——弱酸、弱碱性药物解离状态：
胃 小肠 大肠 pH 1~3 5~7 7~8 一些促进胃液分泌的药物：毛果芸香碱、山楂 一些抑制胃液分泌的药物：阿托品、阿司匹林、甘草 中和胃酸的药物 ：氢氧化铝，影响同服药物吸收 2 胃肠液成分 如胆汁盐加快药物溶出，粘液蛋白与药物结合，干扰 药物吸收。 ３ 药物稳定性： 酸、碱环境和胃、肠道酶环境 例如：红霉素 多肽 酶降解存在饱和现象-难溶性药物
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例一：
食物性质对口服灰黄霉素吸收的影响 3 2.5
灰黄霉素血药浓度
高脂肪食物
2 1.5 1 0.5 0 1 2 3 4 5 6 时间（h) 7 8 9 系列1 系列2 系列3
高蛋白食物 空服时
例二：
葡萄柚（胡柚）一种热带水果（属芸香科植物）其果汁在国内 未饮用葡萄柚汁 外做矫味剂和日常饮料，葡萄柚汁本身无毒，葡萄柚汁主要含有呋 喃香豆素类、黄酮类化合物。可选择抑制肠壁组织上的CYP3A4, 饮用葡萄柚汁 而减少一些药物的首过效应。
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（二）载体媒介转运
借助生物膜上载体蛋白作用，使药物透过生物膜而被吸收的过 程称为载体媒介转运，分为促进扩散和主动转运两种。 1.促进扩散 药物借助载体，顺浓度梯度而进行的转运过程 转运机制：细胞膜上的载体蛋白在膜外侧与药物结合后，通过蛋 白质自动 旋转或 变构将药物转入细胞膜内。 载体蛋白：离子载体 通道蛋白 横跨细胞膜的亲水性通道，允 许适当大小的离子顺浓度梯度通过，故又称为离子通道。具有 高选择性如钠通道、钙通道、钾通道、氯通道。 特点： 促进扩散的速度比单纯扩散速度快效率高 存在最大转运效率需载体参与，超过限度达到饱和 有结构特异性如：葡萄糖、 ④ 结构类似会产生竞争性
3.膜转运途径


1.细胞通路转运（transcelluar pathway) 药物借助脂溶性或膜内蛋白的载体作用，穿过细 胞而被吸收的过程。上皮细胞膜以磷脂的双分子 层为基本骨架，骨架中镶嵌有多种药物的转运蛋 白，这是脂溶性药物及一些经主动机制吸收的药 物主要途径。 2.细胞旁路通道转运（paracellular pathway) 是指一些小分子物质经过细胞间连接处 的微孔进入体循环的过程。
胞饮作用(pinocytosis)和吞噬(phagocytosis)
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转运机制
转运形式 单纯扩散
载体 无（被动） 无（被动） 有（主动） 有（主动） 无（主动） 无（主动）
机体能量 不需要 不需要 不需要 需要 需要 需要