第二章口服药物的吸收
《生物药剂学》课件——第二章-口服药物的吸收
(三) 定位释药制剂
将口服药物直接输送到某一特定消化道 部位释放的制剂称为口服定位给药系统。 目的： 1）避免药物在胃肠生理环境下灭活； 2）避免缓控释制剂吸收不完全； 3）为了治疗胃肠道局部疾病。
46
1、口服胃滞留制剂
使药物在胃内排空速率降低，滞留时间延长， 与胃粘膜接触面积增大，提高药效。
药物
水中的 溶解度 ( g/ml)
洋地黄毒甙元 洋地黄毒甙 雌三醇 灰黄霉素 硝基安定 苯巴比妥
10 17 29 15 43 1400
在 0.05mol/L 环糊精溶液中的溶解度
(
-CD G- -CD g/m-l)CD
G- -CD
260
330
730
4400
100
100
1300
5800
32
30
710
2600
16
16
21
19
61
60
120
130
1900 1900
4500
4500
G-α-CD, G-β-CD：葡萄糖基环糊精
25
四、制备工艺对药物吸收的影响
(一) 混合与制粒
1、混合
不同混合方法产生不同的分散表面积，从 而影响难溶性药物的溶出速率。 例：华法林-乳糖，溶剂分散法>直接混合
2、制粒
不同制粒方法所得颗粒的大小、硬度等均不 同，致使药物的崩解存在较大差异。
①降低粘液粘度和弹性； ②提高膜的流动性； ③膜成分的溶解作用； ④与膜蛋白相互作用。
促进药物细胞旁路转运机制：
①增加细胞旁路的水吸收； ②扩展细胞间隙，增加通透性。 ③破坏细胞内外的Ca2+平衡
39
第二章口服药物的吸收PPT课件
载体媒介 促进扩散 有 转运
主动转运 有
不需要 需要
膜动转运 胞饮作用 无
需要
吞噬作用 无
需要
无
氨基酸、葡萄糖、
D-木糖、季铵盐类
无
K+、 Na+、I- 、单糖、
氨基酸、水溶性维生
素、有机酸、碱弱电
解质的离子型
有
蛋白质、多肽、脂溶
性维生素、甘油三
有
酯 、重金属等大分 子物质。
三GI.tSrtarcutcture and function of
利用度的方法？
§1 药物的膜转运与胃肠道吸收
一、生物膜的结构与性质
结构
液态脂质双分子 模型
有膜孔
组成： 膜脂 蛋白质 少量糖
小分子药物易通过 脂溶性药物易通过 载体、受体、酶
性质
1、流动性： 脂质分子层为液态
可变形
2、不对称性：蛋白质、脂类、糖类物质
分布不对称
外周蛋白：膜表面
内在蛋白：贯穿 70-80%
Chapter 2
口服药物的吸收
口服给药
特点: 1. 最安全、简便的给药途径 2. 吸收环境复杂
固体制剂吸收过程:
崩解 关注焦点：
溶出
溶于吸 收部位
胃肠粘膜
体循环
体液
影响生物利用度的因素
胃 肝脏
肠
消化道
血液循环
1、药物跨膜转运机制？ 2、生理因素、剂型因素
对吸收的影响？ 3、提高难溶性药物生物
--------
3、半透性：允许某些物质通过 脂溶性药物及小
膜转运途径
细胞通道 细胞旁路通道
１．细胞通道转运：跨膜 脂溶性药物、主动转运吸收的药物
生物药剂学 第二章 口服药物吸收
第二章口服药物的吸收Oral Drug Absorption临床药学教研室张丽锋生物膜的结构与性质药物在胃肠道的转运机制 影响药物吸收的生理因素 影响药物吸收的药物因素第一节药物的膜转运与胃肠道吸收口服制剂崩解溶出小颗粒溶液吸收膜转运（membrane transport）药物吸收必须通过生物膜一、生物膜的结构与性质1935年Danielli Davson经典模型classical model 脂质双分子层1972年SigerNicolson液态镶嵌模型fluid mosaic model不对称性、流动性1975年Wallach晶格镶嵌模型无序和有序的相变过程生物膜组成：膜脂（磷脂、糖脂、胆固醇）、蛋白质和少量糖生物膜性质：流动性、不对称性、半透性膜转运途径：细胞通道转运（transcellular pathway）脂质途径和借助载体转运细胞旁路转运（paracellular pathway）微孔途径二、药物转运机制被动转运：单纯扩散、膜孔转运载体媒介转运：主动转运、促进扩散膜动转运：胞饮或吞噬作用（一）、被动转运（passive transport )单纯扩散：顺浓度梯度转运、不耗能Ficks d C/d t =－ＤＡk （C GI -C ）/h =KC GI转运物质一定脂溶性，分子型膜孔转运：0.4~0.8 nm 微孔，水性孔道小分子水溶性药物可以通过C GI C（二）、载体媒介转运（carrier-mediated transport）主动转运(active transport) ：借助载体或酶促系统，可以从膜的低浓度一侧向高浓度一侧转运。
特点：逆浓度梯度、载体、消耗能量、竞争抑制性、饱和现象、结构和吸收部位特异性、受代谢抑制剂影响。
转运物质：内源性物质米氏方程：-d C/d t = V m C/(K m+ C)转运速度被动转运载体媒介转运浓度促进扩散（易化扩散，facilitated diffusion）在细胞膜载体帮助下，由膜高浓度侧向低浓度侧扩散。
第二章--口服药物的吸收知识讲解
膜动转运 （membrane mobile transport)
• 是指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内 或从细胞内释放到细胞外的转运过程。
出胞作用：胰岛素的分泌 入胞作用：蛋白质、多肽类、脂溶性维生素、
甘油三酸酯等大分子物质
胞饮（pinocytosis) : 药物为溶解物或液体 吞噬 (phagocytosis)：大分子或颗粒状物
循环
Intestinal Absorption
Apical
Paracellular Transcellular Metabolism Diffusion Diffusion A B
Efflux Transport
C A
D
Basolateral
二、药物转运机制
药物跨膜转运机制示意图
药 被动转运 ：单纯扩散、膜孔转运 物 转 载体媒介转运：促进扩散、主动转运 运 机 膜动转运： 胞饮作用、吞噬作用 制
• 膜的功能是由蛋白与蛋白、蛋白与脂质、 脂质与脂质之间复杂的相互作用实现的。
▪ 1975年，Wallach
---晶格镶嵌模型
脂质运动呈小片的点状分布→解释了稳定性 在流动Βιβλιοθήκη 嵌模型的基础上，解释了膜的流动性和完
整性特征，进一步强调：生物膜中流动性脂质的 可逆性变化（液晶态 晶态）。这种变化区域呈 点状分布在膜上。相变表现为膜脂分子的一种协 同效益，即几十个以上的脂分子同时相变。
胞吐 胞吞
三、药物转运器
• 具有特定功能的一类转运蛋白 • 类型：
药物内流转运器：核苷类、氨基酸、葡萄糖、 肽类、维生素 药物外排转运器：P-糖蛋白、多药耐药相关 蛋白、乳腺癌耐药蛋白
第二章 第一节口服药物的吸收
第一节药物的膜转运与胃肠道吸收膜转运是重要的生命现象之一，药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的各种动态过程中，都与药物透过生物膜有关，因此全面系统地理解生物膜现象非常重要。
本节将重点讲述与药物在体内的动态变化相关联的细胞膜结构、药物透过细胞膜的转运机制等问题。
物质通过生物膜(或细胞膜)的现象称为膜转运（membrane transport）。
药物的吸收（absorption）是指药物从给药部位进入体循环的过程，口腔、胃、小肠、大肠、直肠、肺泡、皮肤、鼻黏膜和角膜等部位的上皮细胞膜中均可发生。
胃肠道吸收包括胃、小肠、大肠内的药物吸收，其中最为重要的是小肠吸收。
药物透过胃肠道上皮细胞进入血液循环，分布到各组织器官，发挥疗效。
细胞膜结构与功能、胃肠道的结构与功能、对研究和改善药物的吸收具有重要意义，是提高药物的临床疗效、设计和开发药物新制剂的理论基础。
一、生物膜的结构与性质细胞外表面的质膜与各种细胞器的亚细胞膜统称为细胞膜，细胞膜构成细胞的外壁。
细胞膜不仅防御外来物质任意进入细胞内，还可保证细胞内外各种各样的生化反应互不干扰及保证细胞内外化学物质的平衡。
它不仅把细胞内容物和细胞周围环境分隔开来，也是细胞与外界进行物质交换的门户。
体内药物的转运都要通过这种具有复杂分子结构与生理功能的生物膜。
(一)生物膜的结构与功能构成细胞膜的成分主要是蛋白质和膜脂，也有少量碳水化合物存在，通常是以糖蛋白和糖脂质的形式存在。
所有的细胞膜具有共同的基本性质，例如，带有电荷的极性物质几乎都不可能透过细胞膜，只有非极性的化合物可以透过细胞膜。
磷脂、糖脂质和胆固醇三种成分构成细胞膜膜脂，其功能是提高脂质分子层的稳定性，调节双分子层流动性，降低水溶性物质的渗透性。
细胞膜的厚度在5 nm～8 nm，蛋白质占较大的比例，细胞膜的结构、形态和功能多种多样，取决于膜中物质分子的类型（蛋白质和糖脂质）和排列形式。
20世纪70年代，提出了生物膜液态镶嵌模型（fluid mosaic model），如图2-1所示。
第二章第二节口服药物的吸收教材
第二节影响药物吸收的生理因素消化道的解剖学特征、生理学因素、解剖方面的物理化学特征等都可以对药物的吸收过程产生影响。
口服药物的吸收在胃肠道上皮细胞进行，胃肠道生理情况的变化对药物的吸收有着较大的影响，因此掌握和熟悉各种影响吸收的生理因素有助于药物的剂型设计和临床合理用药。
一、消化系统因素人的胃内pH在空腹时大约在1~3左右，进食后胃内pH可以上升至3~5，口服给与药物后也可导致胃内pH的变化，如口服抗胆碱药、胃酸分泌抑制剂及氢氧化镁等制酸剂可使胃内pH上升；小肠的pH在7.2~7.8之间，进食后对小肠内pH影响较小；十二指肠的pH在6左右。
消化系统pH的变化可对药物的稳定性、溶解度、溶解速度和解离度产生影响，进而影响药物的吸收。
(一)胃肠液的成分与性质正常人每日分泌胃液的量为1.5 L~2.5 L，其中主要成分为胃酸。
由于胃液的pH呈酸性，使弱酸性药物解离少，分子型比例高，脂溶性高，有利于药物的吸收；弱碱性药物在酸性环境下解离多，分子型比例小，脂溶性低，吸收少。
疾病、进食或药物可影响胃液的pH。
主动转运的药物是在特定部位受载体或酶系统作用下吸收，不受消化道pH 变化的影响。
因为胃液的表面张力较低，有利于湿润药物粒子及水化片剂的包衣层，促进体液渗透进入固体制剂。
小肠自身分泌液是一种弱碱性液体，pH约为7.6，成人每天分泌量约1 L~3 L。
小肠较高的pH环境有利于弱碱性药物的吸收。
胃蛋白酶、胰酶等可以消化食物，也能分解多肽及蛋白质物质，因此，多肽类和与蛋白质类药物口服后可因胃蛋白酶和胰酶的消化作用而分解失效。
胆汁中含有胆酸盐，是一种表面活性剂，能增加难溶性药物的溶解度，提高这类药物的吸收速度和程度。
胃肠道黏膜表面覆盖一层黏性多糖－蛋白质复合物(glycocalyx)，具有保护黏膜的作用，有利于药物的吸附吸收；但是也有些药物可与其结合，从而影响药物的吸收。
在复合物表面还存在一层不流动水层(stagnant layer)，是高脂溶性药物跨膜吸收的屏障，因此，在制剂中加入适量的表面活性剂可促进高脂溶性药物的吸收。
[医学]第二章 口服药物的吸收
![[医学]第二章 口服药物的吸收](https://img.taocdn.com/s3/m/74c98f6fee06eff9aef80762.png)
（一）生物膜的结构——液态镶嵌模型
第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收
（一）生物膜的结构——晶格镶嵌模型
液态镶嵌模型不能说明具有流动性的膜质在变化 过程中如何保持膜的相对完整性和稳定性
晶格镶嵌模型：具有流动性的脂质呈小片的点状分 布，流动性仅是局部的
第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收
（二）生物膜性质
糖类在膜上的分布全部 都处于细胞膜的外侧
第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收
（二）生物膜性质
3.膜结构的半透性
脂溶性药物易通过 小分子水溶性药物经含水小孔吸收 蛋白质可与药物可逆结合，作为载体
第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收
（三）膜转运途径
1.细胞通道转运
药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，穿过细胞被吸收 是多数药物吸收的主要途径
第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收
（二）载体媒介转运
2.主动转运
第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收
（三）膜动转运
细胞外（出胞）的过 程。
入胞作用对蛋白质和多肽类 药物的吸收非常重要
可分为胞饮和吞噬两种方式
出胞
第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收
影响因素 胃内容物体积增加
脂肪类食物 碳水化合物 抗胆碱药
第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收
（一）生物膜的结构
膜脂(lipid) 磷脂
糖脂 胆固醇
蛋白质：分为内在蛋白 与外周蛋白 糖类：大多与膜蛋白结 合，少数与膜脂结合
磷脂结构式
第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收
（一）生物膜的结构——经典模型
脂质双分子层 两个脂质分子尾尾相连形成对称的膜结构，中 间形成疏水区 膜蛋白分布在脂质层的两侧 膜上分布有许多带电荷 的小孔，水分能自由通过
第二章 第六节口服药物的吸收
第六节口服药物吸收的评价方法口服药物吸收评价主要通过药物渗透性进行。
药物渗透性的测定可采用人体实验方法或其它能预测药物体内吸收程度的非人体实验方法。
人体实验方法包括质量平衡法、绝对生物利用度法和小肠灌流法等。
利用未标记稳定同位素或标记放射性同位素进行的药物药代动力学质量平衡研究可以反映药物的吸收程度。
其他能预测药物体内吸收程度的非人体实验方法也可作为判定药物渗透性的依据，如使用适宜的动物模型进行体内或在体灌肠研究，使用人或动物肠组织切样进行体外渗透性实验；体外表皮单细胞培养通透性实验等。
对于前体药物，其渗透性取决于前体药物向药物转化的机制和部位。
如果前药在透过肠壁膜后转化为药物，则需测定前药的渗透性；反之，如果前药在胃肠道内已就转化为药物，则应测定药物的渗透性[18]。
一、体外法1．离体肠段本法是将动物肠道的一部分摘除，将动物离体肠段固定在扩散池中间，测定药物通透性。
扩散池常用Ussing Chamber体系，为了维持离体组织的活性，一般通入95％O2～5％CO2。
该模型常用于考察促进剂作用的部位差异及促进剂的筛选。
灌流的小肠段可以用于研究药物吸收和代谢的各个阶段，不受一些生理因素例如胃肠道的排空、小肠表面积等因素的影响，相比整体动物而言有一定优势。
但离体状态下进行的实验完全停止血供，故与实际生理条件不同，导致用这种方法所得到的药物吸收速度通常要比实际吸收速度慢，并且灌流小肠段的存活率也是有限的。
该技术仅限于从黏膜层取样，并假设药物的消除量等于药物的吸收量。
该法不适合用于新药筛选。
2.离体肠外翻囊技术离体肠段很难长时间存活，因为组织需要充氧，为了解决这个问题，科学家们将小肠翻转并接扎成囊，囊内外都充满了氧饱和的缓冲液，从而解决了这个问题。
外翻肠囊法是一种较经典的方法，将动物的一定长度的小肠置于特制的装置中，通过测试药物透过肠黏膜的速度和程度，定量描述药物透膜性。
实验时必须注意组织的功能或形态不要发生改变。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
• 黏膜与绒毛的运动是由局部刺激而发生的黏膜肌层收缩造 成的，有利于药物的充分吸收 --肠内运行受到：药物、生理、病理因素的影响
（四）食物的影响
• 延缓或减少药物的吸收 -固体制剂崩解、溶出↓，扩散↓, -药物溶解度↓等 -胃排空↓ • 促进药物的吸收 -胆汁分泌↑：增加了难溶性药物的溶解度而促进其吸收； -胃排空↓：可延长溶出较慢的药物在胃内滞留 ；有部位特异性吸收的药物可因
dC/dt = rate of diffusion（扩散速度） D = diffusion coefficient（扩散系数） K = partition coefficient（分配系数） A = surface area of membrane（膜的表面 积） h = membrane thickness（膜的厚度） CGI- CP = difference between the conc. of drug in the gastrointestinal tract and in the plasma （药物在胃肠道与血液之间的差异）
膜上的蛋白质，具有生理 功能，根据其在脂质双分子 层的不同位置可分为： 外在性蛋白，如ATP酶、 己糖激酶等 内在性蛋白,如细胞色素C 、药物的受体、特异性载体 等
膜的性质
✓ 选择性的屏障，生命 所需要的物质如，氨 基酸、糖类、脂肪酸 等易通过
细胞膜的分子间及蛋白质 的分子内存在细微含水孔 道
• 小肠由十二指肠、空肠和回肠组成，全长约2~3ｍ，直径约 4mm。十二指肠与胃相连，胆管和胰腺管开口于此，排出胆汁 和胰液，帮助消化和中和部分胃酸使消化液pH升高。
• 小肠黏膜面上分布有许多环状褶壁(kerckring)，并拥有大量指 状突起的绒毛(villi)。绒毛是小肠黏膜表面的基本组成部分，长 度约0.5~1.5mm，绒毛内含丰富的血管、毛细血管以及乳糜淋 巴管，是物质吸收的主要部位 。
• 膜动转运是指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内（胞饮 和胞吞）或从细胞内释放到细胞外（胞吐）的转运过程。
被动转运与主动转运比和膜动转运的比较
• 药物转运器:通常将具有特定 转运功能的一类转运蛋白称为 转运器
三、胃肠道的结构与功能
人体胃肠道解剖图
胃肠道生理和药物吸收
（一） 胃
（二）小肠
➢ Active Transport（主动转运）
主动转运 借助载体或酶促系统的作用 ，药物从膜的低浓度侧向高浓度侧的转运（ATP驱动泵和协同转运）
Characteristics
➢ Facilitated diffusion（促进扩散或易化扩散）
Characteristics
Membrane Mobile Transport（膜动转运）
• 二、循环系统因素 • 三、疾病因素
（一）胃肠液的成分与性质
(二）胃排空和胃空速率
胃空速率与内容物 的关系：
（三）肠内运行
• 小肠的固有运动有节律性分节运动、蠕动运动和黏膜与绒 毛的运动三种
• 分节运动以肠环型肌的舒张与收缩运动为主，常在一段小 肠内进行较长时间（20min），很少向前推进，使小肠内 容物不断分开又不断混合，并反复与吸收黏膜接触
• 小肠黏膜固有层疏松结缔组织中的淋巴小结的集合体--派伊尔氏 结（Peyer’s patches，PPs），与微粒吸收密切相关。
（二）小肠
小肠绒毛示意图
小肠微绒毛示意图
（三）大肠
第二节 影响药物吸收的生理因素
• 一、消化系统因素
-1.胃肠液的成分与性质 -2.胃排空和胃空速率 -3.肠内运行 -4.食物的影响 -5.胃肠道代谢作用的影响
为半渗透性膜，具有半透 膜和双电层的性质，水和 脂溶性物质可通过，高度 解离的分子和大分子如蛋 白质和蛋白结合的药物不 能通过
药物转运通路
Neutral Molecules
Diffusion
+
Charged Molecules -
Ion Pair
+
-
Bulk Flow
+
Endocytosis
Carrier Mediated (active and facilitated)
食物减慢胃空速率而增加吸收； -血流量增加：药物转运加快，吸收增加，药物的生物利用度增大； -抑制p-gp：柚汁可使苯二氮卓类药物、钙结抗剂和抗组胺药特非那汀的吸收总量
增加3~6倍以上。
（五）胃肠道代谢作用的影响
• 消化道黏膜内存在着 多种消化酶和肠道菌 丛产生的酶
• 肠道代谢可在肠腔进 行，也可在肠壁发生 ，既可在细胞内产生 ，也可在细胞外进行 。
（二）肝首过作用
第二章 口服药物的吸收
LOGO
口服吸收
1 药物的膜转运与胃肠道吸收
2
影响药物吸收的因素
3
口服药物吸收与制剂设计
4 口服药物吸收的研究方法与技术
药物的膜转运与胃肠道吸收
• 生物膜结构 膜的组成 膜的基本骨架 膜的性质
膜的组成
膜的基本骨架
由流动的液态类脂双分子 层所组成，脂质分子的极性 部分向外，非极性部分向内 ，外侧为蛋白质覆盖，膜上 含有细孔，水分子能自由通 过
• 主要有水解反应、结 合反应等
二、循环系统因素
（一）胃肠血流速度
-当药物的透膜速率小于血流速率时，透膜是吸收的限速过程； -当透膜速率大于血流速率时，血流是吸收的限速过程。 -血流下降，吸收部位运走药物的能力降低， 不能维持漏槽状态（sink state），药物吸收降低。 -在胃肠道中，溶出的药物透膜后不断地被血液循环运走， 使胃肠道膜两侧始终维持较高的药物浓度差，这种状态就称为漏槽状态
Cell
+ -
+-
- -+
药物的转运机制
➢ Passive Diffusion（被动扩散）
被动转运使指存在于膜两侧的药物服从浓度梯 度，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程，分 为单纯扩散和膜孔转运两种形式。
➢ Membrane Pore Transport（膜孔转运）
Fick定律
Fick’s law of diffusion dC/dt = DAK (CGI- CP) /h