浅析GMP的质量风险管理
质量风险管理在GMP管理过程中的应用
中国食品药品监管 CHINA FOOD DRUG ADMINISTRATION
“质量风险管理”在 GMP 管理过程中的应用
赖婉枫 解 馨
2009 年 中 国 新 版 GMP 草 案 中 ， 我 们 欣 喜 地 看 到 “质 量 风 险 管 理 （QRM）” 概 念 的 引 入 ， 这 对 药 品 整 个 生 命 周期进行质量风险的识别、评估、控制、沟通、回顾都具 有重要作用，将能确保为患者提供高品质的产品。
QRM 广泛应用于 GMP 管理的各个领域。 2． 质量风险管理模式图。 2．1 通常我们做决定的程序是： ●确定需采取行动的事件或确定发生了什么； ●收集相关数据和信息； ●分析并找出事件发生的原因； ●实施改进行动。 如上过程是对已发生事件所采取的行动和预防措 施， 评估过程数据是回顾性的， 即关注已出现偏差的 原因分析及行动。 与 之 相 对 ， 质 量 风 险 管 理 （QRM） 是 通 过 掌 握 足 够的知识、 事实、 数据后， 前瞻性地推断未来可能会 发生的事件， 通过风险控制， 避免危害发生。 其程序为： ●识别潜在风险 ●分析潜在风险 ●评估潜在风险 ●控制潜在风险 2．2 质量风险管理的标准流程模式图
表
序数排列 严重性
发生的频率
潜在的次要伤害且不是永久的伤害； 次要
1
孤立发生
的药政法规问题且可以改正
潜在的严重伤害但不是永久的伤害； 显著
2
发生的可能性中等
的药政法规问题
潜在的死亡或永久的伤害； 主要的药政法
3
某种程度上不可避免
规的问题
可测量性
风险得分
很容易被鉴别的风险并 1
可采取行动避免
中等
8
不容易被鉴别的风险， 27
浅析GMP检查发现的风险分级
Health Products and Food Branch Inspectorate 食品与健康类产品检查员Guide-0023指南-0023Risk Classification of GMP Observations,2003 editionGMP检查发现的风险分级，2003版Supersedes:June 1st, 2000 editionDate issued:April 4th , 2003Date of implementation:June 1st, 2003Ce document est aussi disponible en français.本文可提供法语版TABLE OF CONTENTS目录1.0 PURPOSE目的 (4)2.0 BACKGROUND背景 (4)3.0 SCOPE范围 (4)4.0 DEFINITIONS定义: (5)5.0 GUIDE指南正文 (7)5.1 Assignment of the risk to an observation针对缺陷界定风险 (7)5.2 Assignment of the inspection rating检查评定 (8)5.2.1 Risk 1 observation:1类风险缺陷 (8)5.2.2 Risk 2 observation:2类风险缺陷 (8)5.2.3 Risk 3 observations:3类风险缺陷 (9)5.3 Additional guidance补充 (9)Appendix 1附录1 (10)Appendix 2 附录2 (13)Appendix 3附录3 (21)1.0PURPOSE目的To classify the observations noted during establishment inspections according to their risk.依据风险的程度对企业检查中的发现进行分级。
新版GMP质量控制和质量保证的理解
在检验中真实性问题常在现场检验中可见:1，仪器性能2， 特殊试剂3，稳定性图谱调用
伪造环境统计、仪器使用统计、各个原、辅料进库检验和成 品出厂检验统计
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型号及技术指标范围符合性 (设备、仪器能力与本试验室负担检品要求相符合性) 类型、技术指标必须与各个标准中试验要求相匹配 ①天平 称样量> 100mg 万分之一 称样量<100mg（可放宽至50mg）十万分之一
②HPLC、GC、UV等精密测定仪器各类检测器、柱 子、控温设备、泵、比色皿(不一样规格石英杯)
第九十四条 不得使用未经校准、超出校准 使用期、失准衡器、量具、仪表以及用于 统计和控制设备、仪器。
新版GMP质量控制和质量保证的理解
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辅助检验用普通仪器设备(如电炉、离心机、 震荡仪、超声仪、脱气、抽滤、真空泵、 氮吹仪、水浴锅、蒸发仪、冰箱、空调、 粉碎机、除湿机等）确实认
是否可正常运转
新版GMP质量控制和质量保证的理解
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③可调整波长范围旋光仪光源(钠灯、汞灯、 卤素灯）
旋光仪和折光仪控温设备 原子吸收分光光 度法中消解用石墨炉
④马富炉 烘箱温度范围 离心机转速及温 度控制 恒温水浴锅精度
⑥测定熔点温度计(0 .5℃刻度，校正值程度) 用于含FNA样品炽灼残渣铂金坩埚
事药品生产和质量管理实践经验，其中最少一年药品质量管理经验，接收过与所生 产产品相关专业知识培训。
新版GMP质量控制和质量保证的理解
质量风险管理与药品GMP检查要点
HACCP
病毒接种、培养 病毒收获 病毒灭活
浓缩、初纯
CCP CCP
有毒区
CCP
病毒裂解
CCP
精纯
无毒区
除菌过滤
CCP
CCP
单价原液
应用质量风险管理的理念 开展现场检查
次要目标 主要目标 次要目标
应用质量风险管理的理念 开展现场检查
• 主要目标检查着重关注于在制定检查计划阶段 中所确定的高风险区域 – 如：无菌检测及围绕它的相关系统
质量风险管理与药品GMP检查要点
• 质量风险管理 • 药品GMP检查 • 质量风险管理与检查
质量风险管理是什么
ICH Q9—质量风险管理
为企业和管理部门提供质量风险管理 的原则以及部分质量风险管理工具，有助 于企业和管理部门对药物及其制剂在整个 生命周期中的质量能做出更有效和更协调 一致的风险应对决策。
产品（药品）质量
• 产品（药品）的质量维护贯穿整个生命 周期
• 与药品质量相关的属性始终与临床试验 所用样品相一致
药品生命周期中的风险管理
研究
临床前
临床
GLP
安全
GCP
GMP
GDP/GSP
有效
ICH Q9
上市
生命周期中止
生产和销售
质量
6
质量风险管理 (QRM)
药品GMP（2010年修订） 第四节 质量风险管理 • 质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾
– 科学性
– 系统性
– 基于风险
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检查员的转变
• 思维方式转变 • 行为方式转变
54
检查方式的转变
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迎接GMP检查
• 理念-找出企业存在问题的根本原因 • 法规-仔细研究新版GMP的法规 • 行动-是否建立以企业高层领导参与的改
药品GMP质量管理体系中变更控制、偏差管理、质量风险管理
药品 GMP质量管理体系中变更控制、偏差管理、质量风险管理摘要：药品是对病患进行治疗的重要物品，随着医学技术的不断进步，目前临床上所使用的药物品类也越来越多，对药品质量进行管理的难度也越来越大。
药品GMP指的是《药品生产质量管理规范》，是国家药品监管局所出台的对药品的生产以及质量进行管理的基本准则，其中对药品进行变更控制、偏差管理以及质量风险管理等内容具有重要的意义。
关键词：药品GMP质量管理；变更控制；偏差管理；质量风险中图分类号：TQ961文献标识码：A1引言质量风险管理是各行各业广泛应用的质量管理方针，着眼于产品的整个生命周期，从产品研发、产品生产乃至产品销售等各环节进行质量风险识别、控制、审核以及评价，旨在减少风险源，降低由产品质量缺陷而引发的损失。
从药品生产企业来说，药品生产、加工过程中涉及到很多人员和设备，加工技术也比较复杂，对原料药生产各环节实施精细化管理很有必要。
加强生产质量管理，可显著优化其周期工艺性能，全面提升药品生产的整体质量。
企业应建立完善的药品生产质量管理体系，从根源上确保药品质量，为公众用药安全提供保障。
此次研究在以上背景下，对药品生产质量管理中对质量风险管理的运用进行分析。
2药品生产质量管理基本情况在药品生产管理中履行好药品生产质量管理工作属于基本企业内容，需要做好企业自身有专业且性能良好的生产设备，要建立良好的质量管理体系，做好对应的监测管理体系，让药品生产符合有关标准，为企业获得发展的内在实力。
在全球范围内，药品生产质量管理因为不同国家、不同时代的差异而产生不同的变化，因此药品生产质量管理需要与时俱进和因地制宜，由此保证管理的针对性，解决每个企业自身的实际问题。
在药品生产质量管理方面的规范也会随着具体环境不断变化，而当下在美国食品药品管理局、欧盟与世界卫生组织方面涉及的药品生产质量管理规范属于当下全球公认的标准。
该规范标准在操作中需要对药品生产有关的设备、建筑环境、工作人员、卫生状况与质量情况做好对应的管控，让软件与硬件各方面得到有效管理。
浅谈药品企业质量风险管理
浅谈药品企业质量风险管理药品质量风险管理贯穿于药品寿命周期各个阶段。
在药品设计、开发、注册、生产、销售、流通等各个阶段都要实施风险管理。
对药品实施风险管理既是药品生产企业必须承担的职责和任务，也是保证药品质量和人民用药安全的重要举措。
随着ICH-Q9质量风险管理的颁布执行，FDA和欧盟都将推进药品质量风险管理系统化工作作为药品质量管理体系的一个重要工作进行开展。
政府监管部门对企业应对风险管理能力的要求也越来越高，风险分析已成为现场检查及生产监管环节中重点审查的部分。
2008年3月1日，欧盟GMP 附录20“质量风险管理”已生效执行。
而我国新版GMP也将质量风险管理内容纳入其中，作为GMP符合性审查的重点之一。
一、药品企业质量风险管理现状（一）企业对质量风险管理认知模糊。
随着新版GMP的实施，尽管企业认识到药品实施质量风险管理的重要性，但并未把质量风险管理纳入企业的正常管理程序，而是作为质量保证的附属工作，没设专职人员，风险管理的持续改进得不到有效保证，与科学化、规范化地实行质量风险管理还有一定差距。
（二）质量风险管理制度的执行力有待加强。
虽然企业制定了风险管理制度和程序，但有些制度得不到强有力的执行，不按程序甚至凭借直觉或个人经验来评估、分析风险。
部分制度得不到及时修订，不能和政策法规的变化调整同步，导致内容滞后，以及制度流于形式化，可操作性不强。
（三）企业对风险管理的培训不够深入。
风险管理的意识是需要经过培训而成为员工的理念的。
全员的全方位的培训，使员工熟练掌握风险管理工具并运用到实际工作中来。
二、药品企业质量风险识别风险识别主要是指确定何种风险可能会对项目产生影响，并以明确的文档描述这些风险及其特性。
一般来讲，风险识别是一个反复进行的过程。
通过在药品设计、开发、注册、生产、销售、流通等各个阶段寻找风险控制点，一般采用了风险问卷调查表的形式，在企业内部、特别是各车间、质保部、供应部、设备动力部等，收集大量的资料和信息，对于影响企业目标实现的关键环节逐一进行分析，找出各种潜在的风险，最后将风险进行汇总分类。
浅析药品生产企业的质量风险管理
浅析：药品生产企业的质量风险治理摘要：立即公布的新版GMP提出了药品质量风险治理的概念。
从质量风险治理的目的、内容、步骤着手，浅析质量风险治理的方向、方式以及与GMP的相关联的条款，从而落低药品质量风险，闪避药品质量缺陷的发生，为人们的健康制造正常有效、质量可控的放心药品。
要害词：药品；质量风险；治理新修订的GMP立即公布实施，在学习国家食药监安函〔2022〕18号文件附件，即?药品生产质量治理典型?〔专家修订稿〕(下简称为新版GMP)后，觉得新公布的GMP与国际上开发国家的GMP要求更靠近，尤其其提出了“质量授权人制度〞、“变更操纵〞、“纠偏处理〞和“质量风险治理〞等新增加或进一步强调的内容，凸显了新版GMP的亮点所在，这必将对我国的药品研发、生产、营销提出更高的要求，这些指导性的典型条款也为制药企业提升自身的技术水平提供了依据。
在学习了新版GMP后，结合自己多年在药厂生产一线的工作经验，对新版GMP的“药品质量的风险治理〞谈些体会，以与药厂同仁进行交流，探究落低药品质量风险的方法。
1药品质量风险治理的提出1.1新版GMP的要求新版GMP在总因此后面把质量治理列为第2章节，凸显了“质量治理〞的重要性。
具体名目与条款数回纳如表1，这讲明对药品进行风险治理是GMP的要求。
表1 具体名目与条款数回纳1.2质量风险治理的目的与内容质量风险治理的目的质量风险治理的目的是制止让患者承受药品在正常、疗效和质量上的风险，尽可能落低药品在流通环节的风险，这与制药人平常所倡导的“药品不是一般商品而是关系人民的身心健康的特不商品〞的提法完全吻合。
中国自古就有“人命之贵，重于千金〞的理念，更有“医者当咨询良心，药者当付全力〞、坚持治病救人、药品质量第一的治业古训，这也是中国历代制药人对药品进行质量风险治理的经典之句，因此对药品进行质量风险治理的目应该实是根基以的形式指导药企闪避质量事故或药害事件的发生，保卫患者的切身利益。
新版GMP质量风险管理制度
质量风险管理制度1．目的:树立风险意识，分析查找质量风险并加以控制，力求把风险导致的各种不利后果减少到最低程度，使之符合产品质量和服务质量的要求。
2.范围:产品的整个生命周期内,应用于与药物质量相关的所有方面。
职责:风险管理由相关部门包括:质量保证部、生产设备部、生产计划部、生产车间及其他相关部门。
3.内容包括风险评估、风险控制、风险沟通和审核等程序,持续地贯穿于整个产品生命周期。
其中每个步骤的重要性会因不同的事件而有所区别，因此应在早期对风险进行确认并考虑如何进行风险管理，并根据从确定的风险管理程序中（特定的风险分析工具，风险评估、风险控制和沟通)得到的事实证据（数据和信息)做出最终的决策。
4.1风险评估风险评估是风险管理过程的第一步，包括风险识别,风险分析和风险评价三个部分。
总结为如下三个基本问题：(1)将会出现的问题是什么?(2)可能性有多大？(３)问题发生的后果是什么?4．１.1.风险识别是进行质量风险管理的基础，即首先系统地利用各种信息和经验来确认工艺、设备、系统、操作等过程中存在的风险，指出将会出现的问题在哪里。
４.1.2．风险分析对已经被识别的风险及其问题进行分析，进而确认将会出现问题的可能性有多大，出现的问题是否能够被及时地发现以及造成的后果。
通过分析每个风险的严重性以及发生的可能性,对风险进行深入的描述,然后在风险评价中综合上述因素确认一个风险的等级。
4．１.3．风险评价根据预先确定的风险标准对已经识别并分析的风险进行评价,即通过评价风险的严重性和可能性从而确认风险的等级。
在风险等级的划分中，可以对风险进行定量描述，即使用从0％—１0０％的可能性数值来表示。
另外，也可以对风险进行定性描述,比如“高”、“中”、“低”，它们所代表的意义需要用户进行准确的定义或尽可能详细的描述,以便于最后做出是否对该风险采取措施的决定。
可以将不同的情况下发生的风险的严重性和可能性按照表1(风险级别评价表)进行风险评价,即确认其风险级别,并进一步结合风险被发现的及时性（见表2:风险持处理优先等级评价表)对风险待处理的优先性做出判断，提出相应解决方案(见表３:风险评估表)。
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实施GMP 的难点就像。。。
我们来考虑与药品安 全、有效性的环节 -Focus on Q8/Q9/Q10
临床
研发
工艺放大
稳定生产 GM P
安全有效
工艺验证
风险管理的目标 理念： 质量源于设计； 设计和改造须以工艺为中心
我们到底有什么不足处…?? 如何消除短板，克服薄弱环节…?? 理念？？
质量风险管理在研发 /生产的作用
– 有充分依据，凭数据说话；合理支配资源/杜绝浪费
– 决定：有科学依据
? 包括的内容 :
– 设计/工艺/物料/设施 – 生产 – 储运
Design Process Material Facility
Opportunities to impact Risk using quality risk
management
Manufacturing
Distribution
Patient
Q10 的要点
? Q10 = 药品质量体系 ? 建立、实施、维护为产品提供满足患者、专业人员、
政府、内部客户要求的全面体系 ? 它确保工艺性能和产品质量的持续改进，包含四个要
素：
– 工艺性能和产品质量监控系统 – 纠正措施和预防措施系统（ CAPA ） – 变更管理系统 – 工艺性能和产品质量回顾审核
药品质量体系及其组成
? 完整的QbD 规范包括
? ICH Q8: P药ha品rm的ac开eu发tical Development ? ICH Q9: Q质ua量lit风y R险is管k M理anagement
? ICH Q10 ：药Ph品arm质a量ceu体ti系cal Quality System ? PAT: P工ro艺ces分s A析n技aly术tical Technology
ICH Q8 (R1) 2008年11月 进入第五步
ICH Q9 2005年11月 进入第步
药品质量体系 Q10
ICH Q10 2008年6月 进入第五步
关键点：在于每个系统正常、协调地运行！
质量风险管理 -Q9
? Q9 = 质量风险管理 (QRM)
– 以患者为中心，鉴别、控制风险，确保用药安全
设计空间
造成波动的因素
--物料 --工艺参数、设计
降低可变性
产品可变性 --正态分布
输入
工艺
产品
物料
(或工艺步骤)
( 或中间体)
设计
波动 因素
输入的 工艺参数
监控参数 / 质量特性
有适当的设计 +控制物料+工艺 =控制了质量
采用工艺分析技术 /PAT
什么是D设es计ig空n S间pa？ce?？
? 通过各种试验，证明能保证产品质量、安全的各种参数 及参数范围的总称。
浅析GMP 的质量风险管理
--研发-生产-质量风险管理概述 --偏差的调查和处理 --对部分条款的理解
DH 2011-08-04 SZ
内容
? 药品质量体系的进步ICH Q8+Q9+Q10 ? 质量风险管理在研发、设计、生产中的
地位/作用-设计及设计空间 ? 偏差/不合格调查示例讨论 ? 条款讨论
药FD品A质的量2体1世系纪的倡进议步
设计 改进
确认
产持品续生 命改周进期
评估
监控
多粉尘设施应考虑的问题
? 固体制剂生产通常需考虑的问题 ? ? 法规的要求 ? 合理的布局 ? 例如称量间的设置：
– 压差 – 工艺除尘
? CV= cleaning vacuum ? PV= process vacuum
规范对厂房设施的规定
? 生产特殊性质的药品，如高致敏性药品或生物制品 (如 青霉素类、卡介苗或…)，必须采用专用和独立的厂房 、生产设施和设备。…产尘量大的操作区域应当保持 相对负压，排至室外的废气应当经净化处理并符合要 求，排风口应当远离其他HVAC 的进风口；
? 生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用 专用设施（如独立HVAC ）和设备，并与其他药品生 产区严格分开；
内容
颁布时间
备注
ICH Q8 （R1）
2008，11
STEP 5
ICH Q9
2005，11
STEP 5
ICH Q10
2008，06
STEP 5
PAT- 工艺分析术
2004，09
FDA
ICH倡导的药品质量系统
ICH/non-ICH
课题包括上报材 料，系统回顾总
结和检查
监管质量系统
质量风险管理 Q9
药品研发 Q8（R1） （产品和工艺知识）
产品开发
产品 /初步 知识
风险评估
原辅料 设计空间
工艺开发
了解工艺
风险评估
工艺 设计空间
工艺放大及 技术转移
控制 参工艺数
风险控制
产品质量 控制策略
投放生产
工艺历史 回顾
风险回顾 审核
持续改进
QRM Quality Risk Management 质量风险管理贯穿全过程
采用降工低艺产分品析质技量术波来动降的低因风素险
? QbD = Quality by Design = 质量源于设计 ? 据统计，70% 药品质量问题是工艺开发的缺陷 ? ICH Q 8 强调通过设计来实现并保证产品质量 ? 它包括处方、工艺路线、工艺参数并延伸到：
– 厂房设计 – 设备选型 – 调试及工艺验证 – 根据监控结果及反馈信息，持续改进
? 示例：流化床干燥中，风速及温度相关性
– V为风速；T为温度，三线所围的范围即是设计空间。
V
T
湿法制粒 -流化床 干燥机
? 整个设备有三层楼
– 制粒 – 干燥 – 出料
? 干燥终点由△T控制 ? 设定温度变化值△T
– 蒸发导致降温，当△T 趋近零时，指示干燥达 到终点，可从底楼出料
质量Qu源al于ity设b计y D的es概ig念n
质量风险管理及质量源自设计产生的背景： ? 制药行业面临新的挑战， FDA 认为，沿cGMP
向前，已到了一个新的分水岭：保持现状；或 走改革及创新之路。 ? FDA在21世纪倡议中的重心：
– 努力探索，以便“将质量风险管理有机地整合到现 行的管理体系中去”；鼓励采用首创的生产工艺。
– 采用新的科学和分析技术，合理使用资源，杜绝浪 费，降低质量风险，确保用药安全。
? 药品质量体系的持续改进
质量体系各组成的相关性
药品开发 Q8
质量风险管理 Q9
药品质 量体系
Q10
掌握风险 /控制风险 创新 +持续改进
最大限度地优化变更管理的过程
质量源于设计
产品生命周期工艺持续改进
药品生命周期
– 理念要更新 – 研发/仿制/设计 – 放大生产 – 工艺验证 – 常规生产 – 持续改进