甲状腺乳头状病变分子标志物研究进展

甲状腺乳头状病变分子标志物研究进展

【中图分类号】R736.1【文献标识码】A【文章编号】1672-3783（2013）11-0630-01

甲状腺恶性肿瘤的发病率占全身恶性肿瘤的1%。甲状腺癌的病理类型较多，以乳头状癌最多见。典型的甲状腺乳头状癌（PTC）以其乳头状结构和特征性的细胞核形态，包括毛玻璃核、核沟、核内包涵体等特点而易做出诊断。[1]

但在实际工作中，少数情况下，良性乳头状增生（BPH）与PTC的鉴别非常困难，有一些明确的恶性指标，如毛玻璃核，主要依靠镜下的主观判断，且在甲状腺增生性病变中仍可有透明核的出现。因此，寻找能够帮助诊断和鉴别诊断PTC的分子标记物十分必要。本文对近年来研究较多的PTC及与BPH鉴别诊断相关的分子标记物进行一个简单的综述。

1甲状腺乳头状病变中的相关分子标记物

1.1CK19：CK19 是一种低分子量角蛋白，表达于导管上皮以及胃肠粘膜。近年来，CK19 在甲状腺疾病中的研究逐渐广泛，国内外多项研究发现，CK19有助于PTC与BPH的鉴别，PTC组织弥漫强表达CK19，而BPH组织仅弱阳性或灶状表达。CK19弥漫强阳性有助于PTC的诊断，且对PTC诊断的敏感度和特异度较高，而阴性则可作为排除PTC的有效证据，对BPH的诊断非常有帮助。 [2-4]

1.2Galectin-3：Galectin-3是一种核糖核蛋白，β半乳糖结合蛋白家族中的一员，分子量大约30KD，在活动的巨噬细胞、嗜酸性细胞、上皮细胞（如甲状腺、胃、肠） 及一些感觉神经元中表达最多。在鉴别诊断PTC与甲状腺良性病变时，Galectin-3被认为是一个有价值的标记物。PTC中Galectin-3多呈弥漫强表达，而BPH病变中常表现为阴性，可有效的区分良恶性甲状腺病变。[2，4，5]

1.3HBME-1：HBME-1 是间皮细胞表面微绒毛的一种抗原成分，是目前临床上应用的间皮瘤相关抗体，在大多数上皮型间皮瘤中呈强阳性细胞膜表达，近来逐渐被用于甲状腺恶性病变的诊断。研究发现HBME-1 在PTC中呈高表达， 而在BPH病变中以阴性为主，认为HBME-1 可以区分癌性乳头和乳头状增生，可作为PTC诊断的依据。[2，3]

1.4TPO：TPO是正常甲状腺组织中的一种酶，参与甲状腺素合成中甲状腺球蛋白酪氨酸残基的碘化和碘化酪氨酸的偶联作用。研究发现绝大多数PTC中TPO阴性，小部分PTC具有功能性，可合成和分泌甲状腺素，故也可表达TPO，而BPH病变绝大部分TPO呈阳性表达，认为TPO阴性诊断为PTC是可靠的，可作为鉴别PTC与BPH的重要参考标记物。[6，7]

1.5BRAF：BRAF突变在甲状腺癌中的报道最早见于2003年10，是PTC常见的遗传改变，且仅限于PTC和部分未分化和（或）低分化癌。多个研究发现BRAF突变可以作为PTC诊断的特异性标记和开发治疗PTC的靶基因[9，10]。

1.6TG：TG是由正常或肿瘤性的甲状腺滤泡上皮细胞产生，在甲状腺良性病变（79.47%）和PTC（82.77%）中均有不同程度的表达，但两者间并无明显差异。[4]

1.7Ki67：近年来Ki67在甲状腺中的研究不少，结果尚存争议，有研究表明Ki67在PTC中的表达显著高于良性病变中的表达[16]，也有研究表明在两者中的表达并无明显差异[4]。

1.8其他分子标记物：P1611、PAX8[12]、VEGF[13，14]、D2-40[14]、CCR7[15]、CD56及p63[16]等分子标记物均有研究表明与PTC相关。

2由于免疫组化单项指标在甲状腺病变鉴别诊断中的局限性，很多研究报道联合测定的方法可提高诊断的敏感性和特异性，有助于甲状腺乳头状病变的良恶性鉴别诊断

2.1联合检测CK19、HBME-1、Galectin-3： 国内外多项研究表明，PTC与BPH两组病例间CK19、HBME-1、Galectin-3表达差异显著，认为当两者在HE染色切片上诊断困难时，可采用免疫组化联合标记CK19、HBME-1、Galectin-3，三者弥漫强阳性是鉴别乳头状增生活跃及微小乳头状癌的非常有意义的指标。[2，17，18] 2.2联合检测CK19，TPO： 蓝松等人用免疫组化方法测定32例PTC及32例结节性甲状腺肿伴乳头状增生的CK19和TPO表达情况。结果显示CK19和TPO在PTC及BPH鉴别诊断中的评价指标：敏感度（Sen）分别为100%、93.75%；特异度（Spe）分别为68.75%、100%；联合测定敏感度为93.75%，特异度为100%。认为CK19和TPO蛋白可作为鉴别PTC与BPH的重要参考标记物，联合测定效果更好。[7]

2.3联合检测Galectin-3，CK19，Ki-67： 梁粉花等人对100例PTC与100例BPH病例进行Galectin-3，CK19，Ki-67的联合检测发现，在PTC中3种或2种抗体同时阳性表达为94.3%，无一例为3种抗体均为阴性。而100 例BPH病变中无一例为2 种以上抗体同时阳性表达。三者联合检测有助于乳头状病变良恶性的鉴别。 [19]

2.4联合检测CK19、Ki67及VEGF： 黄海华等人对PTC（30例）、BPH（20例）及甲状腺腺瘤（20例）进行免疫组化研究发现CK19、Ki67及VEGF在PTC和良性病变中的阳性表达差异显著；三者诊断PTC的灵敏度分别为83.3%、66.6%及73.3%，特异度分别为80.0%、77.5%及75.0%；CK19、Ki67及VEGF在PTC中表达增强，在病理诊断中有一定的价值。[20]

2.5联合检测CK19和HBME-1： Michel R Nasr等人对51例PTC和57例甲状腺良性病变（含4例甲状腺BPH）的研究发现，CK19阴性是排除PTC的证据，联合CK19与HBME-1能有效鉴别PTC与良性病变。 [3] 2.6联合检测CK19、TPO、CD56及p63： 有研究发现，CK19与TPO、CD56、p63可作为PTC诊断的重要标记物，而TPO、CD56、p63可作为BPH诊断的重要标记物。同时，四者在良恶性乳头状增生中的阳性表达率差异显著，可应用于鉴别诊断甲状腺乳头状病变的良恶性，联合应用价值更高。[16]

综上所述，单纯依靠形态学诊断有时很难将甲状腺BPH与PTC进行鉴别，且至今尚未发现针对PTC的特异标记物，对以上一些分子标记物的单独或联合检测能有效鉴别大部分的甲状腺乳头状病变的良恶性，尤以联合检测效果更佳。

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