体外药物肝代谢研究进展
药物代谢研究的方法与进展
药物代谢研究的方法与进展药物代谢是指药物在体内经过一系列生物化学反应转化成代谢产物的过程。
药物代谢对药物的剂量、药物效果、药物副作用等都有很大的影响。
因此，药物代谢研究在药物开发、药物使用和药物治疗等方面具有重要的意义。
药物代谢有两种类型：直接代谢和间接代谢。
直接代谢是指药物在体内被化学反应直接转化为代谢产物，例如酸性药物在肝脏中被酸解酶酶解为它们的酸型。
间接代谢是指药物在体内被代谢为活性代谢产物，例如部分抗癌药物在体内经过代谢后会产生活性代谢产物，这些活性代谢产物才能发挥药物的治疗效果。
药物代谢的研究方法有很多种，常见的方法包括体内实验、细胞实验和体外实验。
体内实验是药物代谢研究中最重要的方法之一。
在体内实验中，研究人员首先对动物和人体进行药物给药，然后通过血液、尿液、粪便等样本来检测药物代谢产物及其浓度变化。
这种方法可用于药物代谢通路研究、药物代谢动力学研究、药物相互作用研究等。
细胞实验是通过使用体外培养的细胞来进行药物代谢研究。
在细胞实验中，研究人员可使用肝细胞或肝癌细胞等，来研究药物代谢酶及其反应机制。
这种方法能够更好地控制变量，方便对药物代谢途径进行分析，但是由于细胞仅仅是体内代谢的一小部分，因此细胞实验的结果常常会有所偏差。
体外实验是一种非常简单，以药物代谢酶为基础的药物代谢研究方法。
在体外实验中，研究人员使用酶化学反应的原理来模拟体内的代谢过程。
优点是操作简单快捷，但是由于无法考虑体内其他药物、代谢产物等外界因素的干扰，因此其准确性相对较低。
在药物代谢研究方面，近年来出现了很多新的技术和方法。
例如，利用代谢物组学技术可以同时分析数千个代谢物的变化规律，可以更全面地了解药物代谢途径及其关联反应；利用人工智能可以对庞大的数据进行精准的分析和预测，可以为药物代谢研究提供更科学、高效的方法。
总的来说，药物代谢研究是药物科学研究中的重要领域之一，通过多种方法和技术，可以更全面、深入地了解药物代谢的机理及其对药效和副作用的影响。
体外药物肝代谢研究进展
体外药物肝代谢研究进展前言药物代谢是药物学的重要分支领域，其中肝脏是药物代谢的重要器官。
药物在肝脏内发生代谢可以产生活性代谢产物或用于排泄，但也可能产生有害的代谢产物。
因此，研究药物在肝脏内代谢的过程和机制具有重要的理论和应用价值。
目前，研究表明体外模型是研究药物肝代谢的重要方法。
本文将就体外药物肝代谢研究的进展进行综述。
体外药物肝代谢研究方法体外研究药物代谢的方法有很多，其中包括人肝微粒体、肝细胞、肝切片等模型。
人肝微粒体模型人肝微粒体是一种体外研究药物代谢的模型，它由肝细胞中提取出来的包含细胞膜的小颗粒体系。
人肝微粒体可以在一定程度上模拟体内肝脏的药物代谢代谢的过程，其代谢产物也具有一定的生物活性。
但是人肝微粒体只能反映肝脏微粒体内药物代谢情况，不能反映肝脏整体药物代谢情况，因此该模型在肝肾功能障碍、药物相互作用等情况下的可靠性存在一定的限制。
肝细胞模型肝细胞模型是一种常用的体外药物肝代谢研究模型。
肝细胞在肝脏内是药物代谢的主要细胞类型，因此肝细胞模型可以更真实地反映体内药物代谢的情况。
其中包括原代肝细胞、肝癌细胞、人工合成的肝细胞系。
原代肝细胞具有较高的可靠性，但存在数量有限、耗时、稳定性差等问题。
人工合成的肝细胞系可以大量培养并保持稳定，但代谢能力和原代肝细胞存在一定的差异。
肝切片模型肝切片模型通过将肝组织切片后在体外培养来研究药物代谢。
肝切片模型可以更真实地反映药物在肝脏内发生代谢的情况，同时又能维持肝组织的结构和功能。
但是肝切片模型的复杂性和操作难度较大，且易受肝切片的来源、保存条件等影响，因此该模型目前应用较少。
药物肝代谢研究领域的进展药物-药物相互作用的研究许多药物的代谢方式存在重叠，一些药物通过影响其他药物的代谢加速其代谢或延迟其代谢。
目前，体外研究和体内研究相结合的方法是研究药物-药物相互作用的主要途径。
体外实验可以测定药物代谢酶对药物排泄的影响，也可测定药物代谢酶间的相互作用，但它不能完全模拟体内情况。
人体肝脏代谢研究的前沿进展
人体肝脏代谢研究的前沿进展近年来，人体肝脏代谢研究成为了生物医学研究的一个热门话题，因为肝脏是人体最重要的代谢器官之一，它参与了脂质、糖类、蛋白质等多种重要物质的代谢过程。
同时，肝脏也是许多疾病的重要发生地之一，如脂肪肝、肝纤维化等。
因此，研究肝脏代谢机制和代谢病变的发生机制有着重要的意义。
以下是肝脏代谢研究的前沿进展。
一、肝脏脂质代谢肝脏脂质代谢异常是脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎等疾病的主要原因。
最近的研究表明，肝脏脂质代谢与线粒体功能和代谢物的平衡密切相关。
研究发现，线粒体的功能异常可使肝脏脂质沉积，从而导致脂肪肝等代谢疾病的发生。
此外，在体内引入类固醇激素可以促进肝脏脂质分解，防止脂肪肝的发生。
另外，有一些新的研究发现，肝脏脂肪沉积还与肝脏微生物组的变化有关，肠道菌群的失调会导致多种病理状态。
因此，肝脏微生物组的研究也逐渐成为了近年来的研究热点之一。
二、肝脏糖代谢肝脏糖代谢在整个糖代谢过程中占据了至关重要的地位，通过多种酶的协同作用，肝脏将葡萄糖转化成能量供给身体各个器官。
因此，肝脏糖代谢异常可能会导致身体内多种疾病的发生。
要探究肝脏糖代谢过程，就需要深入研究肝脏内多种酶的调节和识别机制。
最近的研究表明，ATP敏感钾通道和氨基酸转运蛋白在肝脏糖代谢中起到了重要的调节作用，研究这些分子的作用将有助于更好地理解肝脏糖代谢过程的运作机制。
三、肝脏药代谢肝脏是药物代谢的主要器官之一，它可以使许多药物转化为更容易分泌的形式。
但是，肝脏的药物代谢也是复杂的，不同的药物可能会以不同的方式代谢，难以预测和控制。
近年来，研究人员将注意力集中在了肝脏内的特定酶（如CYP 酶）调节机制的研究上。
特异性调节这些酶的表达可以使药物的代谢过程变得更加可控，从而降低药物的副作用和不良反应。
四、肝脏蛋白质代谢肝脏蛋白质代谢一直是生物医学研究中的热门话题之一。
蛋白质是人体内最重要的分子之一，因此，人们希望通过研究肝脏蛋白质代谢的方式来理解整个蛋白质代谢过程。
药物体外肝代谢研究方法
药物体外肝代谢研究方法摘要：对近几年的文献资料进行分析、综合、归纳。
介绍肝微粒体体外温孵法、肝细胞体外温孵法、离体肝灌流及器官组织切片法。
其中，肝细胞体外温孵法是当今药物体外肝代谢研究的热点，对新药研究与开发及正确指导临床合并用药有着巨大的推动作用，将对其进行重点论述。
关键词：体外肝代谢；肝微粒体；肝细胞；离体肝灌流；组织切片广义的药物代谢指药物在体内吸收、分布、代谢、排泄等一系列过程［1］。
狭义的药物代谢是指药物的生物转化。
生物转化后，药物的理化性质发生变化，从而引起其药理和毒理活性的改变。
因此，研究药物的生物转化，明确其代谢途径［2］，对制定合理的临床用药方案，剂型设计及新药开发工作都具有重要的指导意义。
当前，国内外对药物代谢的研究主要集中在代谢产物生成和确定代谢途径。
在分子生物学技术推动下，药物代谢酶［3］领域的研究因其对临床药物间相互作用的研究有着积极的推动意义，已得到广泛的重视。
肝脏是药物代谢的重要器官，是机体进行生物转化的主要场所，富含参与药物代谢的一个庞大的依赖细胞色素P450的混合功能氧化酶系统［4］，大多数药物的Ⅰ相反应及Ⅱ相反应都依赖于肝脏酶系统而发生。
以肝脏为基础的体外代谢模型以其特有的优势在药物代谢研究中得到广泛应用，现概述如下。
1 肝微粒体体外温孵法肝微粒体法［5］是由制备的肝微粒体辅以氧化还原型辅酶［6］，在模拟生理温度及生理环境条件下进行生化反应的体系，制备肝微粒体一般用差速离心法。
肝微粒体体外温孵法和其它的体外肝代谢方法相比较，其酶制备技术简单，代谢过程快，结果重现性好，易大量操作，便于积累代谢样品供结构研究；同时，该方法可用于对药酶的抑制及体外代谢清除等方面的研究，因而在实际工作中应用较为普遍。
但肝微粒体体外温孵法同其它体外肝代谢方法相比，在体内情况的一致性方面存在不足，因而其实验结果用于预测体内情况仍需进一步的确证。
2 肝细胞体外温孵法肝细胞体外温孵法同肝微粒体法相似，即以制备的肝细胞辅以氧化还原型辅酶，在模拟生理温度及生理环境条件下进行生化反应的体系，适于研究蛋白及mRNA水平药物代谢酶诱导及酶活性，在评估药物代谢过程中药物间的相互作用时，该方法得到广泛的应用。
药物转运和代谢的新研究和新进展
药物转运和代谢的新研究和新进展药物是人们治疗疾病的常见手段，但是药物在人体内转运和代谢的机制一直是一个研究的焦点。
近年来，越来越多的新研究和新进展让我们对药物的转运和代谢有了更深入的认识。
一、转运蛋白的研究转运蛋白是介导药物在人体内从一个组织、细胞或亚细胞向另一个组织、细胞或亚细胞传输的蛋白质。
药物的转运蛋白可以用于治疗疾病，但也可能对药物代谢产生影响。
近年来，有越来越多的研究表明，药物的转运蛋白在肝脏、肾脏、肠道等组织中具有重要作用，包括药物的摄取、分布、代谢和排泄等环节。
例如，肠道药物转运蛋白P-glycoprotein (P-gp)是一种能使许多药物从肠道黏膜向肠腔内排泄的蛋白质。
最近的研究发现，P-gp通过调节神经递质去甲肾上腺素的代谢来参与肠道的生长和分化。
此外，P-gp还与免疫系统的调节密切相关，可能会影响肠道炎症的发生。
二、药物代谢的研究药物代谢是指药物在人体内生物化学过程中被分解、转化和排泄出体外的过程。
这个过程主要发生在肝脏细胞内，其中包括氧合作用和还原作用两种类型。
氧合作用有助于将脂溶性化合物转化为亲水性代谢产物，而还原作用则可以将氧化剂还原为它们的前驱物。
最近的研究表明，除了肝脏，在其他组织和细胞中也存在药物代谢的情况，这些代谢过程在人体内产生了广泛的影响。
例如，胃肠道中的微生物菌群可以代谢一些药物，在人体中也会产生药物代谢产物。
此外，肠道中的代谢酶也可以对药物的转化起到重要的作用。
这些新的研究让我们对药物代谢有了更加全面和深入的认识，也为药物的开发和使用提供了新的思路。
三、转运和代谢的相互作用药物的代谢和转运往往是相互关联的。
药物的代谢产物可能会影响药物转运的过程，而某些药物的转运蛋白也可能会影响药物的代谢。
因此，对药物的全面研究和评价需要综合考虑药物的转运和代谢过程。
例如，肝脏中的某些代谢酶可以对一些药物起到保护作用，但是这些药物本身却可能干扰其他药物代谢的过程。
此外，药物的转运蛋白也可能对药物的代谢和毒性起到影响，比如P-gp可能会增加某些药物的毒性。
体外代谢清除率模型用于药物肝代谢过程的研究
体外代谢清除率模型用于预测药物肝代谢过程的研究黄峰中药学2110948107摘要：本文主要就计算体外代谢清除率的理论与预测模型做一综述，以期使体内药物代谢过程的检测更加准确，并在此基础上可以预测创新药物在体内可能进行的代谢过程，确定其是否适合进行进一步研究开发，为筛选新药提供新的思路。
关键词：代谢清除率；药物代谢动力学；体外模型前言药物发现与开发的目标是找出并确定具有药理活性的新化学实体。
在过去的几十年里, 药物发现与开发一般方法是在进行药理活性检测后,再对新化学实体进行临床前的动物实验和临床人体试验[1]。
近些年随着组合化学和高通量活性筛选技术的发展,已经使人们能够在一周之内筛选的化合物超过10万个[2],从而发现大量具有药理活性的化合物。
然而一个化合物最终成为能够上市的药物,必须具备良好的类药属性,即：药效活性、安全性、药代属性和适宜制剂的理化性质。
其中,药代属性主要是指化合物能够通过不同生物膜到达作用部位的能力,包括口服生物利用度的高低；以及化合物能否在体内保持一定的浓度水平；与靶受体维持足够时间的结合以产生具有临床意义的药理作用等。
药代研究是一项非常复杂的费时费力的工作，是目前加速药物发现阶段研究速度的瓶颈。
此外,要在前期阶段了解化合物的药代动力学特征,还有一个重要的原因是考虑开发新药的经济成本,一个新药上市需要投入大量的资金,大约在10~30亿美元之间[3],其间被淘汰化合物的数量也是惊人的,因而可以说大量的资金是投入到那些失败了的化合物。
因此,任何能够尽早地揭示化合物的药代动力学特征的研究方式对于降低在高成本的药物开发阶段的失败率是非常有价值的[4]。
肝脏是药物的主要代谢器官,富含参与药物I相代谢和II相代谢的混合功能氧化酶系统,其中90%药物主要是由细胞色素P450酶(cytochromeP-450,CYPs)参与进行生物转化。
当前,人肝细胞[3, 4]、肝切片[5]、cDNA表达的基因重组肝药酶系[6]及人肝微粒体[7]等体外模型已被成功用于对体内肝代谢研究的预测。
肝微粒体体外代谢在中药生物转化中的应用研究进展
肝微粒体体外代谢在中药生物转化中的应用研究进展
宋川霞;韩雪花;郭大乐
【期刊名称】《成都中医药大学学报》
【年(卷),期】2017(40)2
【摘要】中药生物转化是我国传统中药与现代生物技术的有效融合的产物,而肝微粒体对中药有效成分的体外代谢研究是中药生物转化一个重要领域。
肝微粒体对中药有效成分的体外代谢研究对于中药药性改变、疗效提高、降低毒副作用、中药有效成分代谢途径的确定等方面具有一定的指导作用。
肝微粒体体外代谢研究为指导临床合理、安全用药、中药的二次开发利用以及新药的研究与开发提供可靠的依据。
本文主要针对肝微粒体体外代谢在中药生物转化中的应用研究进展进行综述。
【总页数】4页(P115-118)
【关键词】肝微粒体;体外代谢;中药;生物转化;应用
【作者】宋川霞;韩雪花;郭大乐
【作者单位】成都中医药大学
【正文语种】中文
【中图分类】R284;R2-03
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1.UPLC-MS/MS方法研究次乌头碱在大鼠肝微粒体CYP450中的体外代谢产物及代谢酶亚型 [J], 毕云枫;李雪;皮子凤;宋凤瑞;刘志强
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3.利多卡因在人肝微粒体中的体外生物转化 [J], 张顺国;唐跃年;李方
4.去氢土莫酸在大鼠体外肝微粒体体系中的生物转化研究 [J], 阿拉腾其木格;杨秀伟
5.基于液相色谱-质谱联用的肝微粒体中药物代谢酶定量方法研究进展 [J], 王欢欢;吕雅瑶;彭博;钱小红;张养军
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(A) 肝素-聚乙二醇水凝胶夹心法培养肝细胞体系制备示意图。
(B) 分别培养7天，15天后肝素-水凝胶夹心与胶原夹心体系MRP2（形成胆小管网络）表达水平Figure 2. Heparin-hydrogel sandwich. (A) Schematic diagram of preparation of heparin-polyethylene glycol hydrogel sandwich model. expression of MRP2 (forming a bile duct network) in the heparin-hydrogel or collagen sandwich system after 7 or 15days of culture基于生物支架的3D培养模型结合高内涵技术的药物安全性评价体系[42]。
(A) 基于生物支架的3D培养模型构建及高内涵成像分析示意图。
(B) 利用高内涵成像技术对多种潜在肝毒性药物可能引起的关键事件分析Figure 3. A 3D culture drug safety evaluation system based on biological scaffolds combined with a high-content . (A) Schematic diagram of 3D culture modelbiological scaffolds and high-content(B) Using high-content imaging technologykey events that may be caused bypotentially hepatotoxic drugs图4 多种细胞混合培养模型与微流控技术结合构建人工[51]。
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6－磷酸葡萄糖内脂＋NADPH
文献［2］研究了吡喹酮在大鼠肝微粒体内的代谢情况，发现在不同诱导剂对大鼠肝微粒体诱导后其羟基化代谢产物不同. 姚庆强等［3］则利用大鼠肝微粒体温孵实验对黄皮酰胺的正反异构体的代谢情况进行了考察，并采用HPLCMS对其代谢产物进行定性和定量，发现右旋和左旋的黄皮酰胺均代谢产生3去氢黄皮酰胺. 姜敏等［4］应用CYP3A特异性诱导剂地塞米松、CYP2B诱导剂苯巴比妥、CYP1A诱导剂β－萘黄酮分别对Wister大鼠进行在体诱导, 建立肝微粒体温孵及NADPH再生体系, HPLC紫外检测法测定. 研究结果提示甲基莲心碱具有酶促动力学代谢特性; CYP3A及CYP2B是介导甲基莲心碱在大鼠体内生物转化的CYP450亚酶, 其中主要参与甲基莲心碱代谢的为CYP3A. 王汝涛等［5］研究了染料木黄酮在大鼠肝微粒体代谢的酶动力学，研究发现CYP1A2 参与了染料木黄酮的代谢, CYP1A2 的抑制剂可能会与染料木黄酮发生代谢相互作用, 从而降低染料木黄酮的代谢速率. 曹露晔等［6］研究了蓝萼甲素在大鼠体内外的代谢转化，发现蓝萼甲素在大鼠肝微粒体和胆汁中可被代谢转化, 主要代谢产物为羟基化蓝萼甲素. Sung等［7］研究了KR60436（一种钠钾ATP酶抑制剂）在大鼠和人肝微粒体中的代谢情况，发现在两种微粒体中KR60436可产生7种氧化代谢产物，其中4种为氧化代谢产物. Anne等［8］采用大鼠和人肝微粒体孵育体系，对rhazinilam进行体外孵育，发现其在大鼠肝微粒体中可被氧化为3种代谢产物，并确定CYP2B6为主要的药物代谢酶.
体外药物肝代谢研究进展
（作者:___________单位:___________邮编:___________）
【摘要】 目的： 介绍药物体外肝代谢方法的最新进展. 方法： 根据近几年的文献资料进行分析、综合、归纳. 分别按肝微粒体体外温孵法、肝细胞体外温孵法、肝匀浆体外孵育法进行介绍. 结果：体外肝代谢研究方法发展迅速. 结论： 目前主要的药物体外肝代谢方法各有利弊，但对于新药开发来都是必不可少的研究手段.
栾连军等［9］用高效液相色谱法分离测定大鼠肝微粒体中普萘洛尔葡醛酸化代谢产物，通过体外孵育得到外消旋普萘洛尔两种对映体的葡醛酸化代谢产物. 采用不同诱导剂对大鼠肝微粒体诱导后，采用体外孵育的方法，对氧氟沙星对映体葡醛酸化代谢进行研究，结果表明不同诱导剂诱导的大鼠肝微粒体对氧氟沙星对映体代谢有明显的影响. 裘雅渔等［10］对大鼠肝微粒体体系中银杏萜内酯代谢进行考察，通过HPLCELSD对银杏萜内酯剩余量的测定，考察其酶动力学，结果表明，银杏萜内酯在该体系下代谢较慢. Sabine等［11］对几种短链的脂肪醇葡醛酸化代谢进行研究，采用人肝微粒体孵育体系，并采用GCMS进行测定，同时测定其酶动力学. 结果发现，对于短链脂肪醇来说，不止一种Ⅱ相代谢酶催化其代谢反应. Rangaraj等［12］研究了氟派啶醇在大鼠肝微粒体的葡醛酸化反应，并采用HPLC/MS/MS测定. 结果表明，Ⅱ相代谢酶UGT2B12，UGT 2B1为该药物的主要催化酶.
【关键词】 肝 代谢;脏是药物主要的和重要的代谢器官，是药物生物转化的主要场所，是富含参与药物代谢的一个庞大的依赖细胞色素P450的混合功能氧化酶系统，大多数药物的Ⅰ相和Ⅱ相代谢反应都是在肝药酶系统的参与下发生的，因此药物的体外代谢模型主要是以肝脏为基础的，并以其特有的优势和特点在药物代谢的研究中得到广泛的应用. 体外药物的肝代谢研究已经发展很长时间，与体内代谢研究相比，体外代谢研究有许多优点，①体外代谢研究可以排除体内诸多的干扰因素，直接观察到代谢酶对底物的选择性代谢，为体内代谢研究提供重要的线索和依据. ②对于体内代谢转化率低且缺乏灵敏检测手段的药物来说，体外代谢不失为一种很好的研究手段. ③体外代谢研究具有快速简便的特点，适合大量化合物的药动学筛选. ④不需要消耗大量的样品和实验动物，因而研究费用相对较低［1］. 我们从体外肝代谢模型入手，综述了近年来药物体外肝代谢的文献.
2 肝细胞体外温孵法
肝细胞体外孵育法与肝微粒体法相似，即以制备的肝细胞辅以氧化还原辅酶，在模拟生理环境条件下进行代谢反应的体系. 培养体系中的肝细胞可以很好地模拟体内肝脏的生理环境, 在研究外源性化合物的生物活性、毒性、毒理机制、代谢命运和致癌性检测等方面有许多优势, 被认为是药物临床前毒性检测的可靠模型［ 13 ］. Born等［14］利用新鲜分离的鼠肝细胞检测了香豆素的代谢产物, 发现香豆素经肝细胞代谢产生的香豆素环氧化物和该环氧化物的代谢产物0羟苯乙醛是引起肝毒性的主要原因. Yoshihiro等［15］利用新鲜分离的肝细胞考察了十几种化合物的体外清除率, 并与体内血浆清除率比较, 发现两种方法一致性较好, 在药物研发中有很好的应用前景. 曹国颖等［16］考察了那格列奈在大鼠游离肝细胞中的代谢特点，结果表明CYP450同工酶CYP2D6和CYP2C9在那格列奈羟基化过程中起重要作用.
1 肝微粒体体外温孵法
肝微粒体体外温孵实验是采用从肝脏中提取的肝微粒体，并加入还原型辅酶II(NADPH)再生系统，在体外模拟生理环境下进行代谢反应，采用高效液相色谱(HPLC)、高效液相色谱质谱联用法(HPLCMS)等测定方法对原型药及代谢产物进行测定的一种体外代谢的实验方法.
1.1 Ⅰ相代谢 Ⅰ相代谢又称为官能团反应，包括氧化、还原、水解、水合等反应. NADPH为还原型酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，是许多药物生物转化反应中不可缺少的辅助因子，它在这些反应中起到还原剂的作用，体系中只要NADPH浓度达到1 mmol/L时，便足以维持药物代谢反应进行，但NADPH价格较高，且不易长时间保存. 因此常采用NADPH再生系统来代替NADPH. 即利用相对稳定和廉价的辅酶II(NADP)与6磷酸葡萄糖在6磷酸葡萄糖脱氢酶的作用下生成NADPH.
1.2 Ⅱ相代谢 Ⅱ相代谢又称结合反应，包括糖苷结合、硫酸化、甲基化、乙酰化等反应. 一般认为Ⅰ相反应使药物产生或去掉一个基团，从而使Ⅱ相反应得以发生. 因此Ⅱ相反应是真正的解毒途径，它大部分生成药物的非活性形式而排除体外. 目前采用肝微粒体体外孵育反应主要集中在药物的葡醛酸化反应，通过肝微粒体与UDPGA孵育得到该药物的葡醛酸化结合物，并考察其酶动力学.