肝病与药物肝毒性及其药物代谢
药物性肝损伤(教学及宣教)
药物性肝病可以表现为目前所知任何类型急性或慢性肝脏疾病，其中急性肝损伤约占报告病例数的9O%以上，少数患者可发生威胁生命的暴发性或重症肝功能衰竭。
急性药物型肝病若为肝细胞型，可表现为肝炎型，在黄疸出现前1～2天有乏力、胃纳减退、上腹不适、恶心、呕吐、尿色深等前驱症状。严重病例可呈肝衰竭表现，可并发肝昏迷而死亡。生化检查ALT、AST明显增高，可伴有血清胆红素升高；亦可表现为脂肪肝型，临床特点为脂肪肝、氮质血症和胰腺炎。一般在连续用药3～5天以上，出现恶心、呕吐、厌食、上腹痛、尿色深、肝肿大、黄疸、肾功能减退，有少尿、血尿素氮增高及代谢性酸中毒。生化检查ALT及AST明显增高，血清胆红素一般低于 17.1μmol/L，亦可高达51.3μmol/L。凝血酶原时间延长，偶有血糖过低，本病预后差，如不及时停药，病死率很高。急性药物型肝病还可表现为肝内胆淤型药物性肝炎，包括单纯淤胆型，临床表现为起病隐袭，常无前驱症状，发病时无发热、皮痛或嗜酸粒细胞增多。黄疸轻，于停药后很快消失。生化检查AST增高，碱性磷酸酶和胆固醇大多正常；淤胆伴炎症型肝炎可有发热、畏寒、恶心、腹胀、乏力、皮疹，随后出现黄疸，皮肤瘙痒，大便色浅，肝大并压痛，嗜酸细胞增加。生化检查胆红素、ALT、AST、胆固醇及碱性磷酸酶均中高度升高。混合型药物性肝炎既有肝炎型的表现亦有胆汁淤积的表现。
药物性肝损伤 发病机制
要了解药物致肝损伤的机制，首先需了解药物在肝脏中的代谢特点。通常经消化道吸收的药物，经过门静脉进入肝脏。肝脏是药物聚集、转化、代谢的重要器官，大多数药物在肝内的代谢过程包括转化与结合两个时相即Ⅰ相代谢及Ⅱ相代谢。Ⅰ相代谢反应主要包括氧化、还原和水解反应，药物经过此相反应后极性增高，即水溶性增大，易于排出体外，参与Ⅰ相代谢的酶主要是细胞色素P450(CYP);Ⅱ相代谢反应主要为结合反应，经过此相反应后，药物可与葡萄糖醛酸、甲基、硫基、甘氨酸等基团结合，形成极性更强的物质，通过胆汁或尿液排出体外。有些药物仅需Ⅰ相代谢，有些药物则需要Ⅰ相及Ⅱ相代谢才能完成。肝脏中Ⅰ相及Ⅱ相代谢酶的基因在人群中具有为多态性，因此，不同个体对药物的耐受性及敏感性也有很大差异。在有些个体，有些药物在此代谢过程中会产生有毒或致癌的物质，进一步造成肝损伤，或原本不具抗原性的药物，在肝内转化后形成具有抗原性的代谢产物，引起免疫性肝损伤。
肝病用药的注意事项
肝病患者的用药注意事项肝脏是许多药物代谢的主要场所，当肝功能不全时，药物代谢必然受到影响，药物的生物转化减慢，血中游离型药物增多，从而影响药物的使用效果并增加毒性。
因此，必须减少用药剂量及用药次数，特别是使用肝毒性的药物时更需慎重。
一、肝功能不全患者用药会产生哪些影响1．对药物吸收的影响肝脏疾病时，肝脏内在清除率下降，药物不能有效地经过肝脏的首过作用，使主要在肝脏内代谢清除的药物生物利用度提高，同时，体内血药浓度明显增高而影响药物的作用，药物的不良反应发生率也可能升高。
2．对药物在体内分布的影响药物在体内的分布主要通过与血浆蛋白结合而转运。
当肝功能不全时，肝脏的蛋白合成功能减退，血浆中白蛋白浓度下降，这时药物的血浆蛋白结合率下降，血中结合型药物减少，游离型药物增加，使该药物的作用增强，不良反应也可能相应增加，尤其对蛋白结合率高的药物影响更为显著。
3．对药物代谢的影响肝脏是药物代谢最重要的器官。
当肝功能不全时，肝细胞的数量减少，肝细胞的功能受损，肝细胞多数药物酶的活性和数量都有不同程度减少，长期用药可引起蓄积中毒。
肝功能不全患者常伴有低蛋白血症和高胆红素血症，使血液中非蛋白结合型药物浓度升高，常规剂量可使药效增强或发生毒性反应。
有些药物的毒性不是由于剂量增大的缘故，而是因为肝合成功能减退所造成。
对于肝功能不全患者，应该根据肝功能损害的程度及药动学特点调整药物剂量。
一般来说，对于肝功能损害较轻者，静脉或短期口服给予安全范围较大的药物，可不必调整剂量或仅将药物剂量下调20％；，对于肝功能损害较重者，药物剂量应下调30％，以确保用药安全。
二、肝功能不全患者用药原则1．合理选药，熟悉所选药物对肝脏的毒性，以免加重患者肝脏负担2．定期检查肝功能，以便决定用药时间的长短，及时调整治疗方案。
3．注意药物相互作用，特别应避免肝毒性药物合用。
4．肝功能不全而肾功能正常的病人可选用对肝毒性小，可通过肾脏排泄的药物。
5．初始用药宜小剂量，必要时进行血药浓度监测，实施个体化给药方案。
药物对肝脏功能的影响及安全性评估
药物对肝脏功能的影响及安全性评估药物的使用是人们维护健康和治疗疾病常用的方法之一。
然而，我们也需要认识到药物对肝脏功能的影响，并评估其安全性。
本文将就药物对肝脏的影响进行探讨，并介绍相关安全性评估方法。
一、药物对肝脏功能的影响药物与肝脏的相互作用是研究药物安全性的重要方面。
不同的药物可能会对肝脏功能产生不同的影响，包括以下几个方面：1. 药物代谢酶的影响：肝脏是身体中重要的药物代谢器官，许多药物在肝脏中会经历代谢转化。
某些药物可抑制或诱导肝脏中特定的药物代谢酶，从而影响其他药物的代谢过程。
这可能导致药物的积累或过快代谢，引起药物治疗效果不理想或药物毒性副作用的发生。
2. 肝毒性：一些药物具有潜在的肝毒性，即药物使用过程中可能对肝脏造成损害。
肝毒性可以表现为肝酶水平升高、肝功能异常、肝细胞损伤等。
一些非甾体抗炎药、抗结核药物等即具有一定的肝毒性。
3. 药物与肝病的相互作用：药物的使用可能会与患有肝病的个体产生相互作用，影响疾病的进展，或增加肝病的风险。
例如，肝炎患者在药物使用上需要更加慎重，以免对肝脏产生进一步伤害。
以上只是药物对肝脏功能的一些常见影响，具体影响因药物种类、剂量、疗程长短、患者个体差异等因素而异。
二、药物安全性评估方法为了评估药物对肝脏功能的影响以及其安全性，研究者们采取了多种评估方法，以确保患者用药的安全性。
以下是常用的安全性评估方法：1. 临床试验：临床试验是评估药物安全性的重要手段之一。
研究者通过对一定数量的患者进行药物治疗，观察药物对肝脏功能的影响以及可能的副作用。
这些试验通常会对肝酶水平、肝功能指标等进行监测，以评估药物的安全性。
2. 动物模型研究：在临床试验之前，通常会在动物模型中进行药物安全性评估。
动物模型能够模拟人体内药物的代谢过程，通过观察动物肝脏功能的变化，初步评估药物的安全性。
3. 医学数据库分析：医学数据库中存储了大量的药物使用和患者用药后的结果，研究者可以通过对这些数据的分析，评估特定药物对肝脏的影响及其安全性。
肝脏药物代谢实验报告
肝脏药物代谢实验报告尊敬的老师：我在实验室进行了一项关于肝脏药物代谢的实验。
在实验中，我主要研究了肝脏对药物的代谢过程以及其对药物效果的影响。
以下是我根据实验结果所做的实验报告：实验目的：1. 研究肝脏对药物的代谢过程；2. 探究肝脏对药物代谢的影响因素；3. 分析肝脏对药物代谢的作用机制。
实验方法：1. 实验动物：选择实验小鼠作为研究对象，确保实验动物的健康状况良好。
2. 实验药物：选择常用的药物，并通过静脉注射药物的方式将其输入实验小鼠体内。
3. 取样分析：在一定时间间隔内，通过取样分析小鼠血液中药物的浓度变化情况。
实验结果与讨论：通过对实验结果的分析，我发现肝脏在药物代谢过程中起着重要的作用。
肝脏能够对药物进行氧化、还原、水解、酯化等代谢反应，从而使药物变得更易于排泄。
实验结果显示，血液中药物的浓度在注射药物后迅速上升，并在一段时间后开始下降。
这表明肝脏对药物进行了代谢，并将其排出体外。
同时，药物在体内的代谢速度也受到一些因素的影响，如肝脏功能状态、饮食习惯、药物本身特性等。
此外，实验结果还显示，不同的药物在肝脏中的代谢方式和速度各不相同。
有些药物在体内代谢过程中会产生活性代谢产物，这些代谢产物可能具有更强烈的药理作用，或者对机体产生毒性效应。
因此，在药物研发和使用过程中，对药物的代谢途径和代谢产物进行深入研究非常重要，可以指导临床用药和药物调整。
实验结论：通过这次实验，我深入了解了肝脏对药物代谢的重要性以及其影响因素。
肝脏在药物代谢过程中起着关键作用，能够将药物转化为更易排泄的代谢产物。
不同药物的代谢方式和速度也各不相同，这些差异可能会影响药物的治疗效果或产生不良反应。
因此，对肝脏药物代谢的研究具有重要的临床意义，能够促进合理用药和药物研发。
在今后的研究中，我将进一步探究肝脏对药物代谢的机制，并考虑其他因素对代谢过程的影响，如肝脏疾病、基因差异等。
希望我的研究能为药物临床应用提供更有针对性的指导，以促进药物疗效和减少不良反应的发生。
常见肝病治疗及保肝药物介绍
长期大量饮酒者
我国酒精性肝病的发病率明显提高。导致酒精损伤的饮酒量因人而异，一般男性每日饮50%度酒100ml 以上，连续5年以上可导致酒精性肝病。
服用损肝药物者
俗话说“是药三分毒”，常见损肝药物有：抗结核病药、解热镇痛药、抗真菌药及某些抗癫痫、抗精 神病、抗甲状腺药、抗生素、降糖药、口服避孕药、部分中药。
营养过剩的肥胖者
肥胖者易发生脂肪肝，肝细胞内脂肪过度沉积，影响肝脏功能，持续发展也可进展至肝硬化，而常 常病人的不适症状轻微。
肝病的生活调理治疗
肝病生活禁忌：忌辛辣、忌烟、忌酒、忌食加工食品、忌滥用药、忌乱用补 品、忌过多食用蛋白饮食、忌高铜饮食、忌生活不规律、忌情志不畅、忌劳 累；
肝病患者饮食原则：适量摄入蛋白质、少量脂肪、丰富的维生素。蛋白质必 不可少，但不要过多多吃新鲜蔬菜瓜果。
如何看肝炎的化验结果
反映肝细胞有无受损及严重程度的指标： 谷丙转氨酶ALT（GPT）、谷草转氨酶AST（GOT）、腺苷脱氨酶（ADA）、胆酯酶（CHE） 、乳酸脱氢酶（LDH）等。
反映肝脏胆排泄、分泌及解毒功能的指标： 总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、总胆 酸（TBA）、血氨（NH3）。肝细胞损害时，其排泄、分 泌、运输及解毒功能出现障碍，造成血液中TBIL、DBIL、TBA和NH3浓度升高。
抗炎类
解毒类
•
•
参与体内三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶，促进糖、脂肪及蛋白质代谢， 减轻组织损伤，促进修复
代表药物为GSH（还原型谷胱甘肽）、葡醛内酯、硫普罗宁 抗脂质过氧化，增强肝细胞膜对多种损伤因素的抵抗力 代表药物为水飞蓟素类、联苯双酯、双环醇 促进胆汁酸转运，达到退黄，降酶的作用 代表药物为熊去氧胆酸（UDCA）、丁二磺酸腺苷蛋氨酸
肝功能不全患者的用药选择
肝功能不全患者的用药选择肝脏是许多药物代谢的主要场所，大多数药物的体内过程都与肝脏有关。
在慢性肝脏疾病时，常伴有部分肝细胞的坏死和不同程度的肝细胞纤维化，使肝脏的血流量降低，微粒体内代谢酶减少、活性降低，从而使药物的代谢减慢、药物半衰期延长。
会导致体内药物浓度过高而中毒。
长期的肝脏疾病可使肝脏的蛋白合成能力减弱，使血中的血浆蛋白的数量降低或结合部位的性质发生改变，对药物肝功能不全患者的药动学改变的蛋白结合减少，使游离型药物的浓度增加，容易引起不良反应，甚至发生蓄积中毒。
当肝功能不全时，药物生物转化减慢，药物排泄减慢，血中游离型药物增多，从而影响药物的效应并增加毒性。
特别是给予肝毒性的药物时更需慎重[1]。
一、肝功能不全患者如何选用抗菌药物患者选择抗菌药物时，除应考虑抗感染治疗的一般原则外，还应考虑肝功能不全患者使用此类抗菌药物是否会增加肝脏损害程度[2]、是否会发生药物相互作用增加毒性或对药物动力学等体内过程的影响等。
虽然目前还不能根据肝功能状态对抗菌药物的给药剂量做出非常准确的调整，但临床上遇到肝功能损害的患者, 在选择药物时一定要重视并考虑这个问题。
（1）主要由肝脏清除的药物，肝功能减退时清除明显减少，但并无明显毒性反应发生，肝病时仍可正常应用，但需谨慎，必要时减量给药，治疗过程中需严密监测肝功能。
红霉素等大环内酯类（不包括酯化物）林可霉素、克林霉素属此类。
（2）药物主要经肝脏或有相当量经肝脏清除或代谢，肝功能减退时清除减少，并可导致毒性反应的发生，肝功能减退患者应避免使用此类药物，氯霉素、利福平、红霉素酯化物等属此类。
（3）药物经肝、肾两途径清除，肝功能减退者药物清除减少，血药浓度升高，同时有肾功能减退的患者血药浓度升高尤为明显，但药物本身的毒性不大，严重肝病患者，尤其肝肾功能同时减退的患者在使用此类药物时需减量应用经肾肝两途径排出的青霉素类头孢菌素类均属此种情况。
（4）药物主要由肾排泄，肝功能减退者不需调整剂量。
肝病与药物肝毒性及其药物代谢
肝病与药物肝毒性及其药物代谢周权浙江大学医学院附属二院药剂科临床药学室（310009）肝病状态下药物代谢能力如何、药物的肝毒性是否与药物代谢机制参与等话题，是临床药师必须关心的内容。
笔者简要介绍相关知识。
一、肝脏疾病状态下的药物代谢肝脏是药物代谢的主要场所，所以肝脏疾病对药物代谢酶的影响最为直接。
a. 病毒性肝炎甲型肝炎患者的CYP2A6活性显著下降，而且在儿童中更甚。
慢性活动性丙型肝炎患者CYP2D6和CYP3A4的活性显著下降。
经 －干扰素、利巴韦林联合治疗1个月后活性恢复。
提示经抗病毒药物治疗后，应用CYP2D6和CYP3A4底物时剂量无需调整。
与无脂肪变性的慢性丙型肝炎患者相比，慢性丙型肝炎合并脂肪变性患者的CYP2E1 mRNA表达增加37％。
机制与TNF-α mRNA表达增加和氧化应激（谷胱甘肽、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶活性下降）有关。
提示这些患者应用CYP2E1底物时剂量应适度增加。
b. 肝硬化一般来说，肝硬化比其他肝脏疾病对药物代谢的影响要大。
肝硬化对一相代谢有抑制作用，而相对而言葡醛酸转移酶的活性不受肝硬化和慢性肝病的影响。
例如地西泮的去甲基化和普萘洛尔的氧化代谢受影响非常显著。
奥沙西泮、罗拉西泮的代谢纯粹为葡醛化，在肝硬化病中并无影响。
肝硬化患者的CYP3A4活性、含量和基因表达显著下降，且CYP3A4活性与血清白蛋白浓度显著相关，与血清转氨酶浓度则无关。
慢性活动性肝炎和代偿期肝硬化患者的CYP1A2和NAT2的活性显著降低。
因此，肝硬化患者使用CYP3A4或CYP1A2底物时剂量应降低，参考血清白蛋白浓度有一定的临床价值。
c. 酒精性肝病乙醇对肝药酶活性的影响呈双相性，短时间内大量饮酒，乙醇通过直接竞争性结合CYP2E1而产生药酶抑制作用；乙醇慢性中毒者肝内质网增生，CYP2E1数量和活性增加，使同时服用药物的代谢加快、t1/2缩短、药效降低。
d. 胆汁淤积肝内胆汁淤积患者的P450含量和CYP2E1显著受损，且下降程度与血清总胆红素、胆汁酸浓度相关，但与血清谷草转氨酶水平无相关性。
药物性肝损伤
药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)，是指人体暴露于常规剂量或高剂量药物后，因药物本身或其代谢产物对肝脏的直接毒性，或人体对药物或其代谢产物产生过敏或代谢特异质反应，而导致的肝脏损伤，是肝生化异常的常见原因之一。
DILI约占药物不良反应的6%，是药物上市后被撤回的最常见原因。
推算年发病率约19/10万，发病率男、女相似，但随着年龄增长显著增加。
药物性肝病占社区急性肝炎或黄疸患者的5%，是急性肝功能衰竭的主要原因(在美国占50%以上，其中36%为非甾体类消炎药，特别是对乙酰氨基酚)，DILI是不明原因肝损伤的常见原因，尤其是50岁以上患者。
DILI可区分为可预测性和不可预测性两种，前者主要是药物的直接毒性作用所致。
近年来，由于对新药的筛选越来越严格、对药物不良反应的监测更加严密，除非药物有特异作用且评价效益与风险时前者明显地占上风，否则不能上市，因此临床上直接肝细胞毒性药物引起肝损伤的比例下降。
大多数（＞95%）药物性肝损伤系不可预测性，其发生机制又可以分为：代谢特异质(metabolic idiosyncrasy)和过敏特异体质(hypersensitive idiosyncrasy)两类，其特征如表1。
免疫特异质肝损伤机制过敏即免疫机制介导的肝损害有以下特点：(1)不可预测性；(2)仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族集聚现象；(3)与用药剂量和疗程无关；(4)在实验动物模型上常无法复制；(5)具有免疫异常的指征；(6)可有肝外组织器官损害的表现。
免疫介导相关的药物性肝损的通常临床依据为：（1）使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等肝外表现；（2）血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性（药物相关的自身抗体）；（3）肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。
在这类肝损中，通常药物中间代谢物通过抗原提呈细胞（树突状细胞）作用，经I型组织相容性抗原激活特异性细胞毒性T细胞介导致肝细胞损伤。
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肝病与药物肝毒性及其药物代谢周权浙江大学医学院附属二院药剂科临床药学室（310009）肝病状态下药物代谢能力如何、药物的肝毒性是否与药物代谢机制参与等话题，是临床药师必须关心的内容。
笔者简要介绍相关知识。
一、肝脏疾病状态下的药物代谢肝脏是药物代谢的主要场所，所以肝脏疾病对药物代谢酶的影响最为直接。
a. 病毒性肝炎甲型肝炎患者的CYP2A6活性显著下降，而且在儿童中更甚。
慢性活动性丙型肝炎患者CYP2D6和CYP3A4的活性显著下降。
经 －干扰素、利巴韦林联合治疗1个月后活性恢复。
提示经抗病毒药物治疗后，应用CYP2D6和CYP3A4底物时剂量无需调整。
与无脂肪变性的慢性丙型肝炎患者相比，慢性丙型肝炎合并脂肪变性患者的CYP2E1 mRNA表达增加37％。
机制与TNF-α mRNA表达增加和氧化应激（谷胱甘肽、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶活性下降）有关。
提示这些患者应用CYP2E1底物时剂量应适度增加。
b. 肝硬化一般来说，肝硬化比其他肝脏疾病对药物代谢的影响要大。
肝硬化对一相代谢有抑制作用，而相对而言葡醛酸转移酶的活性不受肝硬化和慢性肝病的影响。
例如地西泮的去甲基化和普萘洛尔的氧化代谢受影响非常显著。
奥沙西泮、罗拉西泮的代谢纯粹为葡醛化，在肝硬化病中并无影响。
肝硬化患者的CYP3A4活性、含量和基因表达显著下降，且CYP3A4活性与血清白蛋白浓度显著相关，与血清转氨酶浓度则无关。
慢性活动性肝炎和代偿期肝硬化患者的CYP1A2和NAT2的活性显著降低。
因此，肝硬化患者使用CYP3A4或CYP1A2底物时剂量应降低，参考血清白蛋白浓度有一定的临床价值。
c. 酒精性肝病乙醇对肝药酶活性的影响呈双相性，短时间内大量饮酒，乙醇通过直接竞争性结合CYP2E1而产生药酶抑制作用；乙醇慢性中毒者肝内质网增生，CYP2E1数量和活性增加，使同时服用药物的代谢加快、t1/2缩短、药效降低。
d. 胆汁淤积肝内胆汁淤积患者的P450含量和CYP2E1显著受损，且下降程度与血清总胆红素、胆汁酸浓度相关，但与血清谷草转氨酶水平无相关性。
细胞色素b5含量、NADPH－细胞色素还原酶活性无改变。
慢性肝病伴血清胆红素浓度升高患者的CYP1A2、CYP2C8/10含量显著下降。
提示这些患者应用经P450代谢的药物时，剂量应下降，参考血清胆红素和胆汁酸浓度具有临床价值。
二、肝毒性与药物代谢药物性肝损伤的机制可纳为：（1）药物的直接损伤；（2）免疫特异质机制损伤；（3）代谢特异质机制损伤和（4）氧应激损伤。
本文着重介绍与药物代谢有关的机制。
某些药物在肝细胞内经CYP450代谢产生亲电子物、自由基、氧基等，他们可与肝细胞内大分子物质共价结合，引起膜系统脂质过氧化，破坏膜完整性和膜Ca2+-ATP酶系，扰乱细胞内外Ca2+稳态，影响线粒体、内质网等重要细胞器的功能，并最终导致肝细胞损伤甚至死亡。
1 长期饮酒者服用对乙酰氨基酚后致肝细胞损伤- 118 -在对乙酰氨基酚代谢过程中，GST起到解毒作用。
对乙酰氨基酚在治疗剂量范围内使用时，绝大部分通过葡醛酸化和硫酸化而解毒，少量经CYP2E1、CYP1A2和CYP3A4代谢为反应性代谢物N-乙酰苯亚胺醌（NAPQI）。
见图1。
NAPQI通过谷胱甘肽结合反应而解毒。
但服用过量对乙酰氨基酚可耗竭肝细胞内的谷胱甘肽，NAPQI便与细胞内大分子结合，造成肝细胞损伤。
上述CYP诱导剂可加重对乙酰氨基酚的肝毒性，而及时应用谷胱甘肽前体乙酰半胱氨酸可减轻肝毒性。
2 快乙酰化者应用异烟肼的肝毒性快乙酰化者的基因型为NAT2*4的纯合子（EMs）或杂合子（IMs）。
慢乙酰化者为各种突变等位基因的组合，其发生率白种人为50%~59%，中国人为20%，日本人为8%~10%。
快乙酰化者服用异烟肼后肝毒性发生率要大于慢乙酰化者，而且异烟肼和利福平合用可明显增加肝毒性。
实验证明，联合用药的肝毒性增加与肝细胞脂质过氧化及CYP2E1活性增加有关。
口服银杏提取物除对人体CYP2E1和NAT2活性有抑制作用，还有自由基清除作用和线粒体膜Ca2+-ATP 酶保护作用，因此服用银杏提取物可以降低快乙酰化者以及异烟肼联用利福平引起的肝毒性。
3 曲格列酮撤出市场的原因及机制曲格列酮用于治疗II型糖尿病，2%的接受曲格列酮治疗的患者谷丙转氨酶异常升高，大约1/1250的患者出现黄疸，1/40000~50000的患者出现不可逆的肝衰竭。
CYP2C8、CYP3A4和CYP2C19介导了曲格列酮代谢为醌的过程，这些酶的多态性可能与其肝毒性有关。
曲格列酮肝损害是多发于CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3和CYP2C19*3/*3的个体。
也多发于GSTT1和GSTM1双无效突变病例。
CYP450个体差异的检测等. 这些问题的解决将有助于进一步了解药源性肝损伤的发生和发展，并对药源性肝损伤的预防和治疗起指导作用。
对于具有直接肝毒性的药物，如果其代谢相关CYP450被抑制，那么肝毒性的发生将不可避免。
近年来由于对新药筛选和评审的严格要求，此类药物很难通过临床前实验和临床试验而上市，因此临床上因CYP450 抑制而引起肝损伤的发生率较低。
但临床实践中，必须注意代谢性药物相互作用引发的肝毒性发生。
例如辛伐他汀、阿托伐他汀和洛伐他汀具有潜在肝损作用，具有临床意义的血清转氨酶升高（>正常上限3倍）的发生率为0.5%~2.0%。
但若与CYP3A4强抑制剂合用时，肝损作- 119 -用将大大增加。
与CYP3A4底物合用时也要注意，例如笔者在临床上曾发现一例因为硝苯地平与血脂康（含洛伐他汀）相互作用导致的肝功能异常反应。
机制是两种药物均是CYP3A4的底物，可发生竞争反应，导致他汀药物浓度增加。
他汀类药物的肝毒性具有剂量依赖性。
临床意义突出的CYP的底物、抑制剂和诱导剂见表1。
表3-1 CYP的主要底物CYP 底物CYP1A2 利多卡因，非那西丁，萘普生，美西律，普罗帕酮，维拉帕米，氟他胺，β-受体阻滞剂，咖啡因，茶碱，齐留通，褪黑素，氯氮平，氟哌啶醇，氯米帕明，他克林，利鲁唑，石杉碱甲CYP2C8 西立伐他汀，紫杉醇，罗格列酮，吡格列酮CYP2C9 甲苯磺丁脲，氯沙坦，苯妥英，S-华法林，氟伐他汀，双氯芬酸，布洛芬，氟比洛芬，塞来昔布，托拉塞米，格列吡嗪，格列本脲，扎鲁司特CYP2C19 丙米嗪，氯米帕明，氯胍，阿米替林，西酞普兰，地西泮，奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑，托吡酯，美芬妥英，普萘洛尔CYP2D6 可待因，曲马多，抗心律失常药，抗抑郁剂，利培酮，奋乃静，β受体阻滞剂，卡托普利，右美沙芬，异喹胍，甲氧氯普胺，地昔帕明，昂丹司琼CYP2E1 含氟吸入麻醉药，氯唑沙宗，对乙酰氨基酚CYP3A4 利多卡因，普罗帕酮，奎尼丁，氯吡格雷，阿司咪唑，特非那定，西沙必利，氯雷他啶，莫沙必利，多泮立酮，环孢素，他克莫司，西地那非，洛伐他汀，辛伐他汀，阿托伐他汀，咪达唑仑，阿普唑仑，三唑仑，卡马西平，丁螺环酮，麦角类药物、蛋白酶抑制剂，美沙酮，二氢吡啶类钙通道阻滞剂，阿霉素，紫杉醇，长春新碱，他莫西芬，雌二醇，西布曲明，可的松，甲泼尼龙，瑞格列奈，睾酮，非那甾胺，地塞米松表3-2 CYP的主要抑制剂和诱导剂CYP 抑制剂诱导剂CYP1A2 西米替丁，氟伏沙明，异烟肼，干扰素，红霉素，克拉霉素，依诺沙星，环丙沙星，诺氟沙星苯妥英，利托那韦，利福平，苯巴比妥，奥美拉唑CYP2C9 胺碘酮，氟伐他汀，氟伏沙明，氟康唑，甲硝唑，磺胺甲唑，利托那韦，氯霉素，异烟肼，氟西汀，西咪替丁卡马西平，苯巴比妥，苯妥英，利福平，利托那韦，奈非那韦CYP2C19 氟伏沙明，氟西汀，利托那韦，噻氯匹定，奥美拉唑利福平，苯巴比妥，阿司匹林- 120 -CYP2D6 氟西汀，帕罗西汀，苯海拉明，塞来昔布，普罗帕酮，奎尼丁，特比萘芬，利托那韦CYP2E1 双硫仑异烟肼，乙醇CYP3A4 酮康唑，伊曲康唑，甲硝唑，葡萄柚汁，环孢素，氟西汀，氟伏沙明，萘法唑酮，地尔硫，维拉帕米，利托那韦，茚地那韦，奈非那韦，红霉素，克拉霉素卡马西平，苯巴比妥，乙琥胺，利福平，利福喷丁，地塞米松，奈韦拉平、依法韦瑞- 121 -肝病与药物肝毒性及其药物代谢作者：周权作者单位：浙江大学医学院附属二院药剂科临床药学室,3100091.杜文惠HBsAg 转阴后检测HBV-DNA 的临床意义(附30例报告)[会议论文]-20072.钮志林.徐密琴.沈燕.叶杨.吴建成阿德福韦酯治疗乙型肝炎后失代偿期肝硬化的临床研究[会议论文]-20073.徐承富.徐磊.石巧娟.虞朝辉.厉有名不同方案缺血预处理对小鼠肝脏缺血再灌注损伤的影响[会议论文]-20074.竟永华.李行.郭剑非.JING Yong-hua.LI Xing.GUO Jian-fei美国FDA药物肝毒性监测和管理文件简析[期刊论文]-中国药物警戒2006,3(6)5.王临润.张国兵.黄明珠.申屠建中.徐农吉西他滨固定速率输注的峰浓度与血液学毒性的相关性研究[会议论文]-20076.王文虎.王鲁文.龚作炯肝硬化腹水低钠血症的发生率及其临床意义[会议论文]-20077.李玉凤.吴纯启.廖明阳药物特异质肝毒性的发生机制及预测筛选方法[期刊论文]-国外医学（药学分册）2005,32(5)8.张嫡群.石晓伟.王云志.ZHANG Di-qun.SHI Xiao-wei.WANG Yun-zhi药物代谢在新药研究中的作用[期刊论文]-中国药学杂志2006,41(11)9.戚静燕.鲍红荣.俞建平.陈振明.王佶.王海燕高效液相色谱法同时测定人血浆中乙酰半胱氨酸和谷胱甘肽浓度[会议论文]-200710.何小爱.刘智.程泽能高通量药物代谢与毒性筛选平台研究进展[期刊论文]-中南药学2008,6(5)本文链接：/Conference_6543507.aspx。