多粘菌素类
多粘菌素包括多粘菌素B（polymyxin B）及多粘菌素E（polymyxin E；粘菌素，colistin），二者具有相似的药理作用。
是多肽类抗生素，由于静脉给药可致严重肾毒性现已少用。
【体内过程】多粘菌素口服不易吸收。
肌内注射50mg后2小时血药浓度达峰值（2～8mg/L），有效血药浓度可维持8～12小时，t
约6小时。
肾功能不
1/2
可达2～3天。
它分布于全身组织，以肝、肾为最高，并保持较全者清除慢，t
1/2
长时间。
多粘菌素不易弥散进入胸、腹腔、关节腔，即使在脑膜炎症时也不易透入脑脊液中，胆汁中浓度也较低。
药物经肾缓慢排泄。
【抗菌作用及临床应用】对多数革兰阴性杆菌有杀灭作用。
多肽类抗生素具有表面活性，含有带阳电荷的游离氨基，能与革兰阴性菌细胞膜的磷脂中带阴电荷的磷酸根结合，使细菌细胞膜面积扩大，通透性增加，细胞内的磷酸盐、核苷酸等成份外漏，导致细菌死亡。
多粘菌素对生长繁殖期和静止期的细菌都有效，过去曾用于对其他抗生素耐药的绿脓杆菌和革兰阴性杆菌所致感染如败血症、脑膜炎、心内膜炎、烧伤后感染等。
但现在已被疗效好、毒性低的其他抗生素所取代。
仍可局部用于敏感菌的眼、耳、皮肤、粘膜感染及烧伤绿脓杆菌感染。
多粘菌素口服用于肠道手术前准备。
【不良反应】毒性较大。
主要表现在肾脏及神经系统两方面，其中多粘菌素B较E尤为多见，症状为蛋白尿、血尿等。
大剂量、快速静脉滴注时，由于神经肌肉的阻滞可导致呼吸抑制。
制剂及用法
硫酸链霉素（streptomycin sulfate）成人0.75～1.0g/日，儿童15～30mg/kg/日，分1～2次肌内注射。
成人1～3g/日，儿童1mg/kg/日，分4次服。
硫酸庆大霉素（gentamicin sulfate）成人16～24万单位/日，儿童3,000～5,000u/kg/日，分3～4次肌内注射。
静脉滴注剂量同上，忌与青霉素等混合滴注。
鞘内注射，成人每次5,000～10,000单位。
口服，成人24万～64万单位/日，儿童1万～1.5万单位/kg/日，分四次服。
硫酸卡那霉素（kanamycin sulfate）成人1.0～1.5g/日，儿童20～
30mg/kg/日，分2～3次肌内注射。
静脉滴注用，剂量同肌内注射。
疗程一般不超过10～14天。
硫酸妥布霉素（tobramycin sulfate）成人或儿童每次1.5mg/kg/日，每8小时一次，肌内或静脉注射，总量不超过5mg/kg/日，疗程一般不超过10～14天。
硫酸阿米卡星（amikacin sulfate）成人1.0～1.5g/日，分2～3次肌内注射。
硫酸西索米星（sisomicin sulfate）全身性感染用3mg/kg/日，分3次肌内注射，尿道感染可按2mg/kg/日，分2次肌内注射。
硫酸奈替米星（netilimicin sulfate）成人用4～6mg/kg/日，严重感染7.5mg/kg/日，分2～3次肌内注射；儿童按6～7.5mg/kg/日，分3次给予。
硫酸新霉素（neomycin sulfate）成人1～4g/日，儿童25～50mg/kg/日，分4次口服。
大观霉素（spectinomycin）2g溶于3.2ml特殊稀释液（0.9%苯甲醇溶液）深部肌注，每日1～2次。
硫酸多粘菌素B（polymyxin B sulfate）成人50～100万单位/日，儿童1.0～2.0万单位/日，分2～3次肌内注射或静脉滴注，疗程一般不超过7～14天，鞘内注射，成人1万单位/次，儿童5,000单位/次。
硫酸多粘菌素E（polymyxin E sulfate，colistin sulfate）肌内注射，成人100～150万单位/日，儿童1.5～2.5万单位/kg/日，分2～3次。
静脉滴注，成人50～100万单位/日，分2次；儿童1.5～2.5万单位/kg/日，分1～2次。
疗程一般不超7天。
口服，100～200万单位/日，分3～4次服。
多粘菌素的抑菌原理
多粘菌素的抑菌原理
多粘菌素是一种广谱抗生素，其抑菌原理是通过干扰细菌细胞壁合成和功能来
阻止细菌生长和繁殖。
多粘菌素属于青霉菌素类抗生素，主要由两个亚单位组成：多粘菌素B1和多
粘菌素B2。
这两个亚单位通过相互作用形成复合物，产生抗菌活性。
多粘菌素的抑菌原理主要是通过干扰细菌细胞壁的合成过程来发挥作用。
细菌
细胞壁是细菌细胞的重要组成部分，起到保护和支持细菌的作用。
细菌细胞壁主要由多聚糖和肽聚糖组成，其中肽聚糖是维持细菌细胞壁结构的关键。
多粘菌素通过与细菌细胞壁中的肽聚糖结合，影响细菌细胞壁的生物合成过程。
它与细菌细胞壁中的肽聚糖结合后，阻断了肽聚糖的交联，导致细菌细胞壁的完整性受损。
这使得细菌细胞壁的强度减弱且易于破裂，进而导致细菌细胞的溶解和死亡。
此外，多粘菌素还可以通过与细菌细胞膜结合来增加细菌细胞对其他抗生素的
通透性，从而增强其它抗生素的抗菌效果。
这种协同作用可以有效地减少细菌对抗生素的耐药性。
总的来说，多粘菌素通过破坏细菌细胞壁的生物合成和功能，以及增强其他抗
生素的作用，来实现对细菌的抑制和杀灭作用。
它是一种有效的治疗细菌感染的抗生素，在临床上广泛应用。
多肽类抗生素
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毒副作用
包括三个方面：①神经系统毒性。当剂量偏大或因肾功能不良药物在体内积蓄时，可出现感觉异常、头痛、 嗜睡、兴奋、共济失调、视力与言语障碍等，这些症状均为可逆性。②肾脏毒性。全身给药剂量过大或时间过长 可出现肾脏毒性，尤其是原已有肾脏疾患则更易产生。表现蛋白尿、管型尿、血尿及尿素氮上升，若即时停药一 般可恢复。③神经肌肉接头处阻滞。肾功能损害或用过肌肉松弛剂的病人进行腹腔内或肌肉注射多粘菌素类抗生 素时，可能出现呼吸肌麻痹，停药后可逐渐恢复。
临床用药
两药已不再作为全身治疗的药物，仅作为各种局部治疗给药，如治疗外耳道、角膜或皮肤感染。另外，可用 于尿路灌注或雾化吸入治疗。
杆菌肽及短杆菌肽
杆菌肽及短杆菌肽
分别由苔藓样杆菌及短芽孢杆菌分离得到，均是由肽链连结的氨基酸组成。两种抗生素对大部分革兰氏阳性 细菌有高度抗菌活性。金黄色葡萄球菌、β溶血性链球菌对其很敏感，对 B组链球菌常耐药。杆菌肽对致病性奈 瑟尔氏球菌敏感，短杆菌肽则稍弱。对革兰氏阴性杆菌则完全无效。 杆菌肽的作用机理主要是抑制细菌细胞壁 的合成；短杆菌肽则主要是改变细菌胞浆膜的渗透性。因为这两种抗生素均有严重肾脏毒性，故仅用于局部治疗。 可制成霜剂、油膏、喷雾剂等外用，或配成溶液滴眼、滴耳、清洗创面、冲洗膀胱等,常与新霉素或多粘菌素B合 用以扩大其抗菌谱。
体内代谢
两药主要从肾脏排泄。多粘菌素 B硫酸盐排泄较慢，进入体内后有一延滞时间。注射后开始的12小时仅有 0.1%药量从尿中排出,但继续用药后则尿中排泄量增加,尿中可回收总量的60%；多粘菌素E甲烷磺酸钠排泄较快, 注射给药8小时后的40%从尿中排出。在肾功能不良时，两药的消除半衰期明显延长，必须减少药量。多粘菌素B 硫酸盐的消除半衰期为6小时，多粘菌素E甲烷磺酸钠的消除半衰期为 1.6～2.7小时。两药在体内均不能进入胸 水、腹水、房水或脑脊液，用于治疗革兰氏阴性杆菌性脑膜炎时需用鞘内给药的方法。
2019年多粘菌素最佳使用方法的国际共识指南
2019年多粘菌素最佳使用方法的国际共识指南前言本临床指南的目的在于为多粘菌素类抗生素（包括多粘菌素E和多粘菌素B）的临床应用提供专家共识和推荐意见。
多粘菌素类抗生素在上世纪50年的就已面世，因而没有经历过现代药物开发应该经历的流程。
多粘菌素的独特作用机制在于它可破坏革兰阴性杆菌的外膜的完整性，除此之外还具有快速的杀菌活性，并和其他类抗生素具有协同作用。
它们的临床价值在近些年又重新被予以重视，并认为在其他药物治疗无效的革兰阴性杆菌感染的挽救性治疗方案中扮演了关键的角色，主要针对多重耐药细菌（MDR）和泛耐药细菌（XDR）如：假单胞菌属、鲍曼不动杆菌、肠杆菌属。
从1980年代开始重新进入到临床，直到现在，由于剂型的问题，多粘菌素的使用一直存在着相当的困惑。
粘菌素本身为一种不具备活性的前体药物，然而多粘菌素B则具有药物活性。
除此之外，多粘菌素类药物的剂量也存在多种不同的使用习惯，尤其是粘菌素，产品信息已经过时，而且其敏感性的测试仍存在不确定性。
因此，粘菌素和多粘菌素B最佳使用方法仍不太清楚。
不幸的是，多粘菌素存在严重的肾毒性，传统的使用方法容易诱发AKI。
鉴于目前多粘菌素治疗窗较窄（低治疗指数），因此本篇指南将为临床工作者提供使用多粘菌治疗多重耐药或泛耐药的革兰阴性杆菌造成的感染的实践框架。
方法共识指定组成人员包含各国际专家，他们代表的组织包括美国临床药学院（ACCP），欧洲临床微生物学及感染性疾病学会（ESCMID），美国感染病学会（IDSA），国际抗感染病药理学会（ISAP），美国重症医学会（SCCM）和感染性疾病药剂师协会（SIDP）。
评价过程是根据建议评价的等级划分进行开发和评估（GRADE），部分话题由于涉及非临床证据，无法采用GRADE分级。
临床问题和推荐意见敏感性和药代动力学/药效学1．如何测定敏感性和指导多粘菌素治疗的最小抑菌浓度（MIC）的折点是多少？推荐意见1：欧洲抗菌素敏感性试验联合委员会（EUCAST）和临床及实验室标准协会（CLSI）的多粘菌素敏感性折点联合工作小组推荐使用标准的肉稀微量释法ISO-74 20776作为粘菌素MIC测定的参考方法，并在经阳离子校对的穆勒辛顿（Mueller Hinton）肉汤中完成，且必须在无添加剂（例如聚山梨醇酯-80）的普通聚苯乙烯托盘中添加硫酸盐粘菌素。
药理学 第三十八章 氨基糖苷类
Transitional Page
第三十八章 氨基糖苷类与 多粘菌素类抗生素
Teacher：Gang Li
Institute: Pharmacology Group, Pharmacy department, Inner Mongolia medical college
内
容
1、氨基糖苷类
2、多粘菌素类
内蒙古医学院药学系药理教研室
2. 抗菌作用相似。
1. 主要对需氧G-杆菌有强大的杀菌作用。 2. 结核杆菌对SM、KM、AMK敏感；铜绿甲 单胞菌（绿脓杆菌）对GM、AMK TOB敏 感。 3. 金葡菌对某些药物敏感。多数肠球菌属厌 氧菌对其耐药。
内蒙古医学院药学系药理教研室
抗菌特点：
为速效杀菌剂，对静止期细菌也有较 强的作用。
5、临床应用: （1）主要用于敏感需氧革兰氏阴性菌引起 的感染；（2）对败血症、肺炎、脑膜炎等严 重感染，需合用其他抗G-杆菌的抗菌药；（3） 口服用于消化道感染、肠道术前准备（4）局 部感染：用外用制剂（软膏、眼膏或冲洗 液）。
内蒙古医学院药学系药理教研室
6、不良反应
1. 对第八对脑神经的损害 药热、皮疹、血管神经性水
（1）杀菌效力、持续时间与浓度有关;（2） 仅对需氧菌有效，厌氧菌无效；（3） PAE长，且持续时间（4）具有初次接触 效应；（5）在碱性环境中抗菌活性增强。
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3. 抗抗菌机制：
主要抑制细菌蛋白质合成，并能破坏细菌胞 浆膜的完整性。
对蛋白质合成的始动期、延伸期、 终止期三个阶段均有作用，可造 成细菌体内核糖体耗竭及蛋白质 合成受阻。
内蒙古医学院药学系药理教研室
第一节 氨基糖苷类
多粘菌素
轻者表现为乏力、眼肌麻痹、外周和面神经感觉异常，严重时可出现吞咽困难、 眼睑下垂、共济失调等，也可出现可逆性神经肌肉阻滞而导致呼吸衰竭。
• 肾毒性
多粘菌素类药物在常用量下即可出现明显的不良反应，总发生率了高达25%。肾毒性为本药最显著的不良反应，多 粘菌素B较多粘菌素E多见，主要表现为蛋白尿、血尿、管型尿和少尿症，毒性进一步加重可出现血清肌酐及尿素氮 升高，直至肾小管坏死，但停药可恢复。
• 四、毒性大：肾毒性、神经毒性、变态反应
• 五、口服不吸收，排泄慢，连续给药易蓄积
多粘菌素类抗生素口服不吸收，肌内注射2小时达血药峰浓度。血浆蛋白结合率较低，可分布到全身，但不易进入胸腔、 关节腔和感染灶内，也难以进入脑脊液中。体内代谢较慢，主要经肾脏排泄，但给药后12小时仅有0.1%经尿排出，随后逐 渐增加。
• 变态反应包括瘙痒、皮疹、药热等，气管吸入可导致支气管痉挛。 • 胃肠道反应：恶心、呕吐、食欲减退、腹泻等。 • 色素沉着。
多黏菌素B耐药情况
谢谢
用法用量
多粘菌素B 多粘菌素E
每50万单位加入5%GS250-500ml溶解后缓慢静脉滴注；成人及儿童肾功能正 常者1日15000～25000单位/kg（一般不超过25000单位/kg），分成两次， q12h。
每50万单位加入5%GS250-500ml溶解后缓慢静脉滴注；成人用量：100-150万 单位/d，q8h或q12h；最大剂量不得超过每日150万单位，10-14d。
• 二、 抗菌机理：增加胞浆膜的通透性
为两性化合物，主要作用于细菌细胞膜，其亲水集团与细胞外膜磷脂上的磷酸基形成复合物，而亲脂链则可 插入膜内结合于脂多糖的脂质A，竞争性置换作为膜稳定剂的MG2+和CA2+，导致格兰阴性菌细胞膜破裂和 细胞质成分外漏而杀死细菌。
多粘菌素的临床应用
目录
背景介绍
多粘菌素的 临床应用
多粘菌素B 和E的区别
小结
1 背景介绍
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➢ 多粘菌素（又称粘菌素）类抗生素是从多黏芽孢杆菌培养液中分离出的一类多肽类抗生素， 有多粘菌素A、B、C、D、E5种，获准临床应用的是多粘菌素B和E的硫酸盐和甲磺酸盐。
➢ 多粘菌素类抗生素于20世纪40年代后期被开发上市，主要用于革兰阴性菌、尤其是铜绿假单 胞菌所致感染的治疗。
多粘菌素通过与细胞膜磷脂结合并破坏细胞膜结 构而达到抗菌作用
——袁莹,等.多粘菌素B和E:如何选择[J].中国感染控制杂志,2017.
多粘菌素类抗生素的抗菌谱窄，仅对革兰阴性需氧菌（除变形杆菌外）具有较强的抗菌活性， 且临床上出现的这些细菌的大部分耐药菌株也对其高度敏感，但革兰阳性菌、真菌、革兰阴性 球菌对多粘菌素类抗生素耐药。
——2019年多粘菌素最佳使用方法的国际共识指南
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➢ 碳青霉烯耐药绿脓杆菌（CRPA）感染 1. 对于侵袭性CRPA感染，应该选择多粘菌素B或粘菌素联合一种或多种药物，且该药MIC对
病原菌易感（最佳实践建议）。 2. 如果CRPA感染，当第二种MIC显示敏感的药物不可获得时，我们推荐使用粘菌素或多粘菌
(~4.1 mg 粘菌素活性)，而多粘菌素B的成人推荐剂量为5万IU。 4. 根据《热病（第46版）》，多粘菌素B脑膜炎鞘内注射剂量为5mg/d×3~4d，然后
qod×2W以上；多粘菌素E脑膜炎鞘内或脑室内剂量为10mg/d。
——2019年多粘菌素最佳使用方法的国际共识指南
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1. 肾毒性和神经毒性是多粘菌素最常见的不良反应，也是限制多粘菌素临床应用剂量的主要因 素。
中国多黏菌素类抗菌药物临床合理应用多学科专家共识(2021全文版)
中国多黏菌素类抗菌药物临床合理应用多学科专家共识（2021全文版）摘要多黏菌素类抗菌药物问世于20世纪50年代末，后来因同样有效但更安全的新药不断问世而逐渐淡出临床。
到了20世纪80年代，随着多重耐药革兰阴性菌的增多，此类药物重新受到重视而重返临床。
但由于其上市时间早，至今仍有许多问题给临床造成困惑。
因此，由中国医药教育协会感染疾病专业委员会牵头，联合多学科相关领域著名专家与权威学术组织共同编写本共识，全文以问答的方式展示，分为11个部分，37个问题，10条推荐意见，希望为临床医生合理应用多黏菌素类药物提供切实可行的参考。
多黏菌素类抗菌药物问世于20世纪50年代末，当时主要用于耐药铜绿假单胞菌感染的治疗。
后来因同样有效且安全性更好的新药不断问世，此类药物逐渐淡出临床。
到了20世纪80年代，因多重耐药（multi-drug resistance，MDR）革兰阴性菌的增多，具有特殊抗菌机制的多黏菌素类药物重新受到重视而重返临床。
到目前为止，虽不断有各种新的治疗MDR革兰阴性菌感染的新药产生，但多黏菌素类药物的临床应用价值仍无法取代。
因上市时间早，多黏菌素类药物没有经历过现代药物开发过程中的各种严格验证，至今仍有许多问题给临床医师和药师们造成困惑。
因此，由中国医药教育协会感染疾病专业委员会牵头，联合多学科相关领域著名专家与权威学术组织共同编写本共识，在充分参考国内外此类药品循证医学和临床应用的基础上，历经一年多时间，反复讨论，九易其稿，最终成文。
其主要目的是为临床医生合理应用多黏菌素类药物提供切实可行的参考。
一、共识的背景问题1：多黏菌素类药物为什么会重新回归临床？多黏菌素类抗菌药物主要包括硫酸多黏菌素B（polymyxin B sulfate）、多黏菌素E甲磺酸钠（polymyxin E methanesulfonate sodium）和硫酸多黏菌素E（polymyxin E sulfate）。
该类药物于20世纪50年代末开始应用于临床，主要用于耐药革兰阴性菌感染的治疗，后由于肾毒性与神经毒性明显，逐渐退出临床［1］。
多粘菌素对泛耐药革兰阴性杆菌严重感染临床应用新进展
多粘菌素是从多粘杆菌培养液中获得的抗生素，包括5种不同的化学成分（多粘菌素A、B、C、D和E），仅多粘菌素B和E应用于临床。
20世纪60至70年代，多粘菌素用于治疗革兰阴性菌所致的全身多位点感染，然而，因为其较严重的肾毒性及神经系统毒性被弃用。
近年，由于多药耐药革兰阴性菌感染广泛流行，多粘菌素类作为治疗的最后选择又被应用于临床。
本文复习近年国内外文献，对多粘菌素的药理学特点、新的临床应用和不良反应进行总结，为制定合理的给药方案，提高疗效和安全性提供参考。
1 药效学多粘菌素类对多数革兰阴性需氧菌有较强抗菌活性，特别是不动杆菌属和铜绿假单胞菌尽管对其他类抗生素耐药，仍对多粘菌素敏感[1-2]。
多粘菌素类为快速杀菌剂，主要作用于细菌的细胞膜，通过增加细胞膜通透性，使胞内重要物质外漏而起杀菌作用。
2 药代动力学近期一项用多粘菌素B1（多粘菌素B主要成分）治疗多药耐药感染的研究[3]表明，该药血浆半衰期为多粘菌素对泛耐药革兰阴性杆菌严重感染临床应用新进展李然，王睿，李碧艳（解放军总医院临床药理研究室，北京，100853）摘要目的：了解多粘菌素的相关特点，为制定合理的给药方案，提高临床疗效和安全性提供参考。
方法：通过查阅文献，总结多粘菌素B及E的药理学特点、临床应用新进展、不良反应及耐药性，并提出相应的防治对策。
结果：多粘菌素类对泛耐药革兰阴性菌感染，特别对多药耐药的鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌所致感染有较好疗效。
其肾毒性及神经肌肉阻滞反应的发生率较以前降低。
由于多粘菌素类的广泛应用，革兰阴性菌中已出现耐药菌株。
结论：多粘菌素类使用时应注意剂量、与其他药物联用以及肾功能不全患者安全合理使用等问题。
关键词多粘菌素B；多粘菌素E；泛耐药革兰阴性菌；临床应用；不良反应；耐药性中图分类号：R978.1 文献标识码：A 文章编号：1672 – 8157(2009)06 – 0364 – 04 New Advances of Polymyxins in the Treatment of Pan Drug Resistant Gram-negative Bacterial InfectionsLI Ran, WANG Rui, LI Bi-yan(Department of Clinical Pharmacology, PLA General Hospital, Beijing, 100853)ABSTRACT Objective: To explore the related characteristics of polymyxin B and E and provide the references for establishing rational schemes and improving clinical efficacy and safety of drug use. Methods: The characteristics of pharmacology, new clinical application, adverse reactions and drug resistance of polymyxin B and E were summarized and the prevention countermeasures were provided by searching the latest literatures. Results: Researches showed that polymyxins were exactly effective for pan drug resistant gram-negative infections, especially pan drug resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii. The incidence rate of nephrotoxicity and neuromuscular blockade induced by polymyxins were lower than before. There existed resistant mutant in gram-negative due to the abuse of polymyxins. Conclusion: We should pay more attention to the dosage, combination with other antibiotic agents and the reasonable use in renal dysfunction patients when using polymyxins.KEY WORDS Polymyxin B; Polymyxin E; Pan drug resistant gram-negative bacteria; Clinical application; Adverse reaction; Drug resistance[基金项目]国家科技部十一五重大疾病药物临床评价综合技术平台规范化（2008ZX09312-006）[作者简介]李然，女，硕士研究生，主要从事临床药理学研究。
多粘菌素与多药耐药革兰氏阴性菌感染
多粘菌素与多药耐药革兰氏阴性菌感染呼吸用药专题aloneinstageIIInonsmall-celllungcancer阴.NEnglJMed,1990,323(14):940.【12】LeChevalierT,ArriagadaR,QuoixE,etnf.Radiotherapyalone versuscombinedchemotherapyandradiotherapyinnonresectable nonsmall—celllungcancer:firstanalysisofarandomizedtrialin353patients[J].JNatlCancerInst,1991,83(6):417.【13】DillmanRO,SeagrenSL,HemdonJ,etnf.Arandomizedtrialof inductionchemotherapyplushigh-doseradiationversusradiation aloneinstageIIInonsmall—-celllungcancer:Five-year~llow—- upofcancerandleukemiagroupB(CALGB)8433trial[J].Proc 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resistancepseudomonasaeruginosa,MDRPA1和鲍氏不动杆菌感染是有效的,虽然文献报道很多,但多粘菌素的药效学临床研究较少,需进一步研究来决定适当的给药方案,优化疗效并使毒性降到最低.2005年Tam[31等用体外毛细管感染模型(HFIM)检测了PB对四株PA的体外药效学,细菌是野生型和MDR株,模拟稳态非结合状态下PB的药代动力学,研究显示日剂量达2.5mg/kg和20mg/kg才出现疗效.随着接种细菌的增多,其杀菌活性明显降低.在HFIM所有有效的疗法中,接种细菌的量4h后明显下降,但在应用临床有效的剂量24h时,仍可观察到耐药亚群的【作者简介】常静侠,女,主治医师,主要从事肺部感染方面的研究E-mail:********************中国药物应用与监测2007年第2期,_呼吸用药专题选择性扩增.在MDR株的任何疗法中,4d后都观察到再生,但是通过应用8倍临床有效剂量后,可以阻止野生型株生长.研究显示PB的杀菌活性是浓度依赖性的,其与浓度时间曲线下面积和最低抑菌浓度的比率(AUC/MIC)相关.2005年Bratu[4]等研究从美国纽约布鲁克林15家医院分离的691个菌种,仅70%对亚胺培南敏感,56%对环丙沙星敏感;在1999年76%对亚胺培南敏感,71%对环丙沙星敏感(P<0.001).13个MDR菌株的时间与杀菌研究显示PB在浓度4mg/L时对所有菌株是杀菌剂,在2mg/L时仅3个(23%)是杀菌剂,13个中有5个细菌(38%)再生明显.Ratjen等嘲做了30个囊性纤维化(cysticfibrosis, CF)病人的多中心研究,在吸入单一剂量2xlO6U的多粘菌素E后来测定痰,血清和尿中的浓度,亚组比较两种不同的雾化器对吸人多粘菌素E的影响.血清多粘菌素E浓度在吸入后1.5h达最大,以后降低.平均吸入剂量的(4.34-1.3)%在尿中被检测到.清除特征与以前报道的全身用药并无显着不同.发现1秒用力呼气量(FEV1)的百分位预计值和AUC及血清最大多粘菌素E浓度(c一)之间有正相关.最大痰浓度是英国微生物化疗协会预计的铜绿假单胞菌MIC截点(2mg/L)的至少10倍.虽然痰药物浓度在1h最高,后下降,但12h后平均多粘菌素E浓度仍达4mg/L,两种不同的雾化器对痰药物浓度的影响无差异.认为多粘菌素E低的全身浓度和高的局部浓度支持用吸入疗法治疗PA感染的CF病人.2潜在毒性的再评价全身应用多粘菌素治疗身体不同部位革兰氏阴性杆菌感染的病人起于20世纪60年代和70年代,但大约在1980年后这些抗生素在世界许多地方逐渐被禁止,因为严重的毒性反应被报道,主要是肾和神经系统,除了CF病人经静脉和呼吸道应用多粘菌素来防治呼吸道感染..然而,早期临床实验观察到的毒性多数是由于对它的药代学,药效学和毒物作用动力学缺乏理解,应用不适当的剂量所致.近年来研究用静脉注射治疗严重的各种类型的MDRPA和鲍氏不动杆菌感染,包括肺炎,菌血症,尿道感染,认为这些抗生素的有效性可以接受,毒性比以往研究报道的低[6.91.3临床应用3.1回顾性研究8中国药物应用与监测2007年第2期Sobieszczyk~等回顾性调查了25个危重病人,共接受29例次PB和其他抗生素治疗.结果显示用静脉和威雾化吸入PB治疗的病人,平均PB治疗是19d (范围2d57d),治疗结束的死亡率是21%,在出院时的总死亡率是48%.3个病人(1O%)被观察到有肾毒性,并没有导致治疗中断.认为在治疗选择有限的情况下,PB联用其他抗生素治疗多耐药革兰氏阴性菌呼吸道感染是合理和安全的.Falagas[Sl[~顾性研究了一组接受静脉注射多粘菌素E来治疗MDR革兰氏阴性杆菌感染超过4周的病人.主要的研究结果包括血肌酐,血尿素氮,肝功,有关神经毒性的症状和体征.分析17个病人19例次延长静脉注射多粘菌素E[平均给药时间(43.44-14.6)d,平均13剂量(4.44-2.1)xl0qU,平均累积剂量(190.44- 91)xl&IU]的肾功能情况.与基线相比,平均肌酐值在治疗期间升高0.25mg/dl(P<0.001),但在治疗结束恢复到接近基线(高于0.1mg/dl,P=O.67),在这些病人中没有呼吸暂停或其他神经肌肉阻滞的征象被记录,没有观察到严重毒性,认为多粘菌素E可以作为MDR革兰氏阴性杆菌感染的治疗选择.为了评价多粘菌素E联用其他抗生素治疗没有cF的严重感染病人的安全性和有效性,Kasiakou等[91 回顾性分析了希腊某三级保健医院2000年10月到2004年1月接受静脉多粘菌素E治疗72h以上的病人,预后判定首先是住院死亡率,其次是感染的临床预后和多粘菌素E的毒性.50个病人接受静脉应用多粘菌素E,13剂量是3(4.5)xlOqU,大约16.5(21.3)d来治疗54个MDR革兰氏阴性杆菌感染,主要感染是肺炎(33%),菌血症(27.8%),尿道感染(11.1%),病原菌是鲍氏不动杆菌(51.9%),PA(42.6%),克雷伯杆菌肺炎(3.7%),住院死亡率是24%,观察66.7%(36/54)的病人临床有反应(治愈或改善),在研究组,血清多粘菌素E浓度在治疗结束后降低(与基线水平相比)平均0.2mg/dl～1.3mg/dl,治疗期间50个病人4个(8%) 出现肾功能恶化.由于同时服用其他广谱抗生素和缺乏对照组限制了这个研究,认为静脉应用多粘菌素E 治疗多耐药革兰氏阴性菌是安全和有效的.3.2个案和前瞻性研究Parchuri和同事【-明报道了一个接受持续不卧床腹膜透析的病人,这个病人发生了腹膜炎,是由产超广谱B一内酰胺酶的克雷伯杆菌引起的.尽管移除了透析呼吸用药专题导管并用阿米卡星和倍能静滴治疗了一周,感染仍然没有被控制,幸运的是病人给予静脉应用PB后治愈了所有症状,包括腹痛,在用PB治疗36h改善,病人12h后完全无症状.Gumpt"报道了一例51岁女性,成功用多粘菌素E鞘内注射治疗高耐药假单胞菌脑室炎获成功.Andreatm等为21个MDRPA和MDR鲍氏不动杆菌肺炎病人接受雾化吸人多粘菌素E治疗,其中3个是呼吸机相关性肺炎,4个是MDRPA,17个是MDR鲍氏不动杆菌肺炎.雾化吸人多粘菌素E的剂量主要是lxl06U,一天两次,另两个病人接受同样剂量,但一天三次或四次.多粘菌素E用生理盐水和注射用水稀释,疗程14d,许多病人同时接受全身抗生素治疗.21个病人18个(85.7%)对雾化吸人多粘菌素E反应良好,良好的临床转归(临床治愈或改善)和良好的微生物学转归在12个病人(57.1%)中被观察到.2个病人有潜在肾疾病,肾功能在雾化吸人多粘菌素E之前和之后无显着差异,体格检查中无神经毒性发现.因为缺乏对照组,作者认为雾化吸人多粘菌素E治疗院内肺炎是有效的,仍然需要大的前瞻性临床实验来验证雾化吸人多粘菌素E的有效性和安全性.3.3联用其他抗生素PB在体外是浓度依赖型杀菌剂,阿奇霉素显示提高PB的体外活性圈.2005年BratuE"21等研究从美国纽约多家医院分离的对碳青霉烯类等多种抗生素耐药的96个肺炎克雷伯杆菌菌株,体外测定对PB等多种药物的抗菌活性,发现90%对PB敏感,PB浓度0.5MIC加利福平几乎对所有分离菌株敏感(15/16),包括2个对PB耐药的菌株,PB联合亚胺培南抗分离的大多数菌株(10/16).多粘菌素单用或联合应用对多粘菌素敏感性降低的菌株的有效性还不清楚.研究显示PB加利福平和威亚胺培南可能是有用的,允许使用低剂量PB,这些联合的临床应用应进一步研究.4多粘菌素的耐药性MDR革兰氏阴性杆菌在某些地区逐渐成为一个问题,特别是MDR鲍氏不动杆菌和MDRPA严重限制了治疗选择[131,最近出现的碳青霉烯类产MDR克雷伯杆菌肺炎【-田力Ⅱ剧了这个问题.细菌感染的治疗伴随着其对抗生素耐药能力的提高,多粘菌素应用的提高可能导致一些菌株对多粘菌素耐药,Landmant-习等研究证实在纽约布鲁克林一家医院分离到的多个PA菌株对多粘菌素的敏感性降低(MIC>2mg/L).有几个关于多粘菌素在革兰氏阴性杆菌中的耐药机制显示,多数包含外膜的变化【-61.已有报告显示临床分离获得的PA和鲍氏不动杆菌是泛耐药(pandrug—resistant,PDR)菌,即对商业上获得的所有抗生素耐药,包括多粘菌素[17,181, 多粘菌素没有逃脱耐药性的发展,多粘菌素E联合B一内酰胺类可治疗PDRt】.5结论由于对当前可获得的抗生素耐药,多粘菌素用于MDR革兰氏阴性杆菌感染日渐广泛,但由于对它的药代学,药效学和毒物作用动力学缺乏了解,它的临床应用仍受限.因此,在与快速出现的细菌耐药的斗争中,我们不能完全依赖于发现新的抗生素,我们也必须寻找合理的途径来应用老的抗生素,像多粘菌素.多粘菌素很多问题仍未得到回答,是因为关于这个抗生素的多数科学知识是在1980年前积累的.多粘菌素发展的时期分子微生物学方法还没有被完全确立,随机实验没有被广泛应用.因此进一步的研究工作迫切需要来更好地了解多粘菌素的药理学和临床应用,将来的研究方向应限定在多粘菌素的最佳剂量,包括给药方式,总的日剂量,剂量间隔和治疗持续时间[201.进一步的研究需要澄清细菌对多粘菌素的耐药机制,需要随机实验比较多粘菌素在单一疗法和联合各种抗菌药物治疗的有效性和安全性,需很好地定义人群和设计.最后,需进一步评价多粘菌素的有效性和安全性来决定是否应用经呼吸道预防和治疗对这类抗生素敏感的细菌引起的肺炎.参考文献【1】ObritschMD,FishDN,MacLarenR,eta1.Nosocomialinfections duetomultidrug—resistantPseudomonasaeruginosa:epidemiology andtreatmentoptions[J].Pharmacotherapy,2005,25(10):1353.【2】EvansME'FeolaDJ,RappRP.PolymyxinBsulfateandcolistin:old antibioticsforemergingmultiresistantgram—negativebacteria叽. 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[.多粘菌素E治疗泛耐药不动杆菌和铜绿假单胞菌所致的重症肺部感染的疗效
·２７６·匡堂堕壅堑塞！塑！堡！旦蔓！！鲞筮！塑』曼！ｉ呈曼塑！坠坠：：坠１２１１堕！·论著·多粘菌素Ｅ治疗泛耐药不动杆菌和铜绿假单胞茵所致的重症肺部感染的疗效刘国平沈震宇（湖南省湘潭市中心医院呼吸内科，湖南湘潭４１ｌ１００）［摘要］【目的】观察多粘茸素Ｅ治疗泛耐药不动抒酋和铜绿假单胞茵所致的重症肺部感染的疗效争不良反应。
【方法】对收治的１５倒（共２０倒次）泛耐药不动杆茵和铜绿假单胞茵所致的重症肺部感染患者，在多种抗生素治疗无效或药敏试验示这些时药茼仅对多粘茵素Ｂ敏感的前提下，选用多粘茵素Ｅ治疗，观察其临床疗效、微生物学疗效及不良反应。
【结果］２０例次泛耐药鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞茼患者，共有１８倒次临床疗效争Ｊ断为有效，临床总有效率为９０％，有１６例次痰培养转为阴性，微生物学清除率为８０％，仅有１倒次发生肾毒性（５％），未发现明显神经毒性和其他严重不良反应。
【结论１多粘菌素Ｅ是治疗泛耐药不动杆茵和铜绿假单胞茵所致的重症肺部感染的有效药物，但存在肾毒性等不良反应，故应严格掌握适应证，注意其不良反应。
［关键词］肺炎／药物疗法，不动杆茵属／致病力；假单胞茼，铜绿／致病力，多粘茵素／治疗应用ＥｆｆｉｃａｃｙａｎｄＴｏｘｉｃｉｔｙｏｆＩｎｔｒａｖｅｎｏｕｓＰｏｌｙｍｙｘｉｎＥｉｎｔｈｅＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＳｅｖｅｒｅＰｕｌｍｏｎａｒｙｌｎｆｅｅ—ｔｉｏｎｄｕｅｔｏＭｕｉｔｉｄｒｕｇ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒａｎｄＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓＡｅｒｕｇｉｎｏｓａＬ儿，Ｇｕｏ－ｐｉｎｇ．ＳＨＥＮＺｈｅ俨ｙｕ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＤｉｓｅａｓｅ，ｔｈｅＣｅｎｔｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＸｉａｎｇｔａｎＣｉｔｙ，Ｈｕｎａｎ４１１１００，ｏＩｉｎｓ）［Ａｂｓｔｒａｃｔ］［Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ］ＴｏｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｔｏｘｉｃｉｔｙｏｆｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｐｏｌｙｍｙｘｉｎＥｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐｕｌｍｏｎａｒｙｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓｄｕｅｔｏｍｕｌｔｉｄｒｕｇ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔＡｅｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒａｎｄＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ．［Ｍｅｔｈｏｄｓ］Ｆｉｆｔｅｅｎｐａｔｉｅｎｔｓ（２０ｆｒｅｑｕｅｎｃｉｅｓ）ｗｉｔｈｍｕｌｔｉｄｒｕｇ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔｇｒａｍ－ｎｅｇａｔｉｖｅｂａｃｔｅｒｉａｌｐｕｌｍｏｎａｒｙｉｎｆｅｃｔｉｏｎｆｒｏｍｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｉｎｔｅｎｓｉｖｅｃａｒｅｕｎｉｔ（ＲＩｃＵ）ａｎｄｇｅｎｅｒａｌｗａｒｄｓｆｒｏｍＡｕｇｕｓｔ２００６ｔｏＭａｒｃｈ２００８ｈａｄｂｅｅｎｐｒｏｖｅｄｄｒｕｇ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔｔｏａｌｌａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓｅｘｃｅｐｔｐｏｌｙｍｙｘｉｎＲＡｌｌｔｈｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｅｒｅｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｐｏｌｙｍｙｘｉｎＥ．Ｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔａｎｄａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｗｅｒｅｏｂｓｅｒｖｅｄ．［Ｒｅｓｕｌｔｓ］Ａｆｔｅｒ１５ｐａｔｉｅｎｔｓ（２０ｆｒｅｑｕｅｎ－ｃｉｅｓ）ｗｉｔｈｓｅｖｅｒｅＡｃｉｎｅｔｏｂａｅｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉ０１＂Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａｐｎｅｕｍｏｎｉｔｉｓｈａｄｂｅｅｎｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｐｏｌｙ－ｍｙｘｉｎＥ，ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｉｖｅｒａｔｅｗｅｒｅ９０％（１８ｆｒｅｑｕｅｎｃｉｅｓ）．Ｓｐｕｔｕｍｃｕｌｔｕｒｅｓｗｅｒｅｃｏｎｖｅｒｔｅｄｔｏｎｅｇａｔｉｖｅｉｎ１６ｉｒｅ－ｑｕｅｎｃｉｅｓ（８０％），ａｎｄｒｅｎａｌｔｏｘｉｃｉｔｙｗａｓｆｏｕｎｄｏｎｌｙｉｎ１ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ（５％），ａｎｄｏｔｈｅｒｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓｓｕｃｈｎｅｕｒｏｔｏｘ－ｉｃｉｔｙｗｅｒｅｎｏｔｄｅｔｅｃｔｅｄ．［Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ］ＰｏｌｙｍｙｘｉｎＥｉｓｅｆｆｅｃｔｉｖｅａｎｄｓａｆｅｄｒｕｇｆｏｒｔｈｅｒａｐｙｏｆｐｕｌｍｏｎａ－ｒｙｉｎｆｅｃｔｉｏｎｄｕｅｔｏｍｕｈｉｄｒｕｇ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒａｎｄＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ。