同济大学神经生物学复习

神经营养因子

1、神经营养因子NTF是一类由神经所支配的组织（如肌肉）和星形胶质细胞产生的且为神经元生长与存活所必需的蛋白质分子。

神经营养因子通常在神经末梢以受体介导式入胞的方式进入神经末梢，再经逆向轴浆运输抵达胞体，促进胞体合成有关的蛋白质，从而发挥其支持神经元生长、发育和功能完整性的作用。近年来，也发现有些NT 由神经元产生，经顺向轴浆运输到达神经末梢，对突触后神经元的形态和功能完整性起支持作用。

2、分类

一神经营养素家族NTs：又称为NGF 家族，氨基酸序列的同源性大于50%。

包括nerve growth factor, NGF, Brain-derived neurotrophic factor , BDNF，NT-3、NT-4/5, NT-6

二其它NTF：主要包括GDNF，是TGF-β超家族成员之一

CNTF，属于成血细胞因子超家族

①神经营养素（neurotrophins）家族:

NGF、BDNF、NT-3、NT-4/5等；

②细胞因子家族:

睫状神经营养因子（CNTF）、白细胞抑制因子(LIF)、白细胞介素6(interleukin-6) ；

③成纤维细胞生长因子家族:

碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)；

酸性成纤维生长因子(aFGF);

④胶质细胞源性神经营养因子(GDNF）；

⑤细胞外基质分子，如N-CAM，L1。

3、神经营养因子的生物学效应

←NT-3: 是本体感觉神经元存活所必需

←BDNF: 胆碱能、多巴胺能神经元。AD与PD

←NGF:前脑基底节胆碱能神经元—海马、皮质，构成胆碱能通路，与学习、记忆有关。

与AD

←GDNF: 多巴胺能、运动神经元强效营养作用。AD 与PD。促进运动神经元的生长与分化，是目前已知的效应最强的胆碱能运动神经元营养因子。基因修饰嗅鞘细胞能促进损伤区神经纤维再生。

神经营养因子作用：

神经元存活阻止神经元死亡

神经生长刺激轴突和树突的延长

神经再生发芽刺激成人神经元轴突和树突发芽

合成代谢作用增加神经元胞体大小

分化诱导神经元表型蛋白的合成

调节传输增加神经递质、神经肽以及它们的合成酶的合成

电性质改变离子通道的活性和水平

掌握神经营养因子的生物学效应

神经系统发育期（1）促进神经元存活、生长、分化成熟

（2）对神经递质的选择作用：神经元迁移中的环境影响

（3）诱导神经纤维定向生长

成年1）神经元对NT的依赖减少，只有部分神经元需一定水平的NT 维持其正常

功能。

2）维持神经元的可塑性（plasticity) ，在一定程度上保留有再生修复的能力。

3）NTF 对神经元具有神经保护作用。

4）NGF:前脑基底节胆碱能神经元—海马、皮质，构成胆碱能通路，与学习、

记忆有关。与AD

5）BDNF: 胆碱能、多巴胺能神经元。

6)GDNF: 多巴胺能、运动神经元强效营养作用。

7)NT-3: 是本体感觉神经元存活所必需

4.神经营养因子受体及其信号转导

NT通过与两种类型细胞表面受体，即Trk酪氨酸激酶和p75NR受体

1 Trk

←Trk receptor : 由原肌球蛋白和酪氨酸蛋白激酶（protein tyrosine kinase, PTK)融合产生, 催化自身或底物tyr 磷酸化。

←为跨膜糖蛋白，胞外区富含亮氨酸（LRM, leucine rich motif), 决定了与配体结合的特异，胞内区酪氨酸激酶区。

←（Trf受体/配基）TrkA/NGF, TrkB/BDNF, TrkC/NT-3

←经Ras 诱导的信号转导

Trk receptor : 酪氨酸蛋白激酶（PTK), 催化自身或底物tyr 磷酸化。为跨膜糖蛋

白，胞外区富含亮氨酸, 决定了与配体结合的特异，胞内区酪氨酸激酶区。TrkA/NGF,

TrkB/BDNF, TrkC/NT-3；经Ras 诱导的信号转导TRK→Ras→Raf1→MEK→MAPK

（轴突生长、突触可塑性）→CREB→BCL-2→促神经元存活

•NTs /Trk 激活Ras

Raf-1（MAPKKK)

MEK(MAPKK)

MAPK……..

轴突的生长

突触可塑性

CREB

BCL-2

促进神经元的存活

1 RAS-MEK/MAP Kinase

2 RAS-PI-3K/Akt（PKB）– cell survival kinase

PKB：丝氨酸/苏氨酸激酶(Ser/Thr),又名Akt.

使凋亡蛋白磷酸化，BAD、caspase-9、forkhead 蛋白磷酸化，抑制凋亡。

转录因子CREB 磷酸化BCL-2基因的表达促存活

（death domain, DD).

（3）NT/p75NTR 神经营养因子受体相互作用因子（neurotrophin receptor interacting factor, NRIF) 凋亡

2 通过影响Trk, 抑制神经元生长：

(1)抑制raf-MEK-MAPK这一通路；

(2)神经酰胺增加——抑制AKT和Raf活性，抑制神经元的存活与生长；

(3) 激活生长调节蛋白Rho抑制神经元的生长。

神经营养因子作用模式ppt

熟悉NTF 与神经疾病的关系

脊髓遭受机械外伤后瞬间引起局部一定范围内的出血、水肿、坏死，直接导致损伤部位神经元死亡和神经纤维中断，局部脊髓功能丧失，称为原发性脊髓损伤。

瞬间发生神经元死亡神经纤维中断

原发性脊髓损伤后，由于一系列病理因素变化包括局部炎症反应及有害物质的蓄积，如钙离子超载、自由基和兴奋性氨基酸的蓄积等，导致脊髓组织进行性、自毁性破坏过程，包括损伤面积扩大、更多的神经元死亡，以及神经纤维变性、脱髓鞘等，统称为继发性脊髓损伤

进行性损伤范围扩大

传导深部感觉:薄束和楔束

传导浅表感觉:脊髓丘脑束

中枢神经可塑性是指在受到损伤或内、外环境发生变化的情况下，中枢具有使其结构和功能随之发生相应变化的能力。

干细胞基础

1、什么是神经干细胞？

神经干细胞（neural stem cells，NSCs）是指分布于神经系统的，具有自我更新能力和分