第十一章 抗生素

头孢菌素类 (Cephalosporins)
④．β-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共平 面，青霉素样N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1-C6轴折叠，
X
H S
X
H S
RCONH
6 7Biblioteka 5 1 N4 3 2
COOH
RCONH
7 8
6
N1
5 2
4 3
A
O
O COOH
X = H- or CH3OPenicillins
代表药物：青霉素 Benzylpenicillin
①青霉素结构和名称
H H H N S O O N
CH3 CH 3 COOH
化学名： (2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸 (2S ， 5S ， 6R)-3 ， 3-Dimethyl-6-(2-Benzylacetamido)7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0] heptane-2-carboxylic acid 青霉素G(Penicillin G)。
2.2 半合成青霉素
天然青霉素抗菌谱窄，稳定性差，不耐酸、不耐碱 和不耐酶。－－结构改造，半合成青霉素。 耐酸青霉素 耐酶青霉素 广谱青霉素 青霉素与β-内酰胺酶抑制剂的复合物。
A
D
OH OH NHAc
O
OH
OH NAG NAM A E
D
n NAG
NHAc H3C C COOH NAM H
K A
D
G
G
G
G
G
R
G
A=ala;E=glu;K=lys;G=gly; NAM= N-acetylmuramic acid,N-乙酰壁氨酸
NAG= N-acetyglucosamine,N-乙酰葡萄糖胺
碳青霉烷 (Carbapenam)
碳青霉烯 (Carbapenem)
头孢菌素类(Cephalosporins)
X H S
RCONH
7 8
6
N1
5 2
4 3
A
O COOH
X = H- or CH3COOCephalosporins
头孢菌素类(Cephalosporins)：β－内酰胺并氢化噻嗪环。
头孢烯 (Cefm)
X H S
RCONH
6 7
5 1 N
4 3 2
COOH
O
X = H- or CH3OPenicillins
青霉素类(Penicillins)：β－内酰胺并噻唑环。
青霉烷 (Penam)
青霉烯 (Penem)
S
6 7
O
4 5 3 N1 2 Penem
(Penam)
6 7
O
4 5 3 1 2 N
Carbapenem
①产生-内酰胺水解酶等，使-内酰胺类抗生素水解；
R O CH2OH β-lactamase O H H H N S N R CH3 CH3 COOH CH 2O β-lactamase O H H H N S HN O CH 3 CH3 COOH
H2 O
R O O
H H H N S HN OH
CH3 CH3 COOH +
有些抗生素还具有免疫抑制和刺激植物生长作用。所以抗 生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。
2 抗生素的结构分类
• • • • β-内酰胺抗生素 四环素类抗生素 氨基糖甙类抗生素 大环内酯类抗生素
3 抗生素的作用机理
• • • • • --干扰细菌细胞壁合成 -- 损伤细菌细胞膜 -- 抑制细菌蛋白质合成 -- 抑制细菌核酸合成 -- 增强吞噬细胞的功能
酸性条件下
R O O H H H N S N CH3 CH3 COOH H N -CO2 CHO -CO2 R O R O O H N HH H N S N H CH3 CH3 COOH R O O H2O CO2H CHO H2O HH H R N S O O HN HO 青霉酸 H NH H HN HOOC S CH3 CH3 COOH R CH3 CH3 COOH R O O N HN HS H2O O O S N N CH3 CH3
第二节 β－内酰胺类抗生素 (β-Lactam Antibiotics)
1 基本结构特点和作用机理 (Characteristic of structure and Mechanism of Action) 1.1 基本结构
β－内酰胺：分子中含有由四个原子环组成的酰胺
键。
青霉素类(Penicillins)
②青霉素的化学性质及特点
Penicillins类化合物的母核是由β-内酰胺环和五元的 氢化噻唑环骈合而成 ，二个环的张力都比较大 ，另外 Benzylpenicillin结构中β-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对 电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使β内酰胺环破裂。
青霉素G（penicillins）
CH3 O NH3
+
RHN O H2NCH2COR
CH3 N H NHR O Pentaglycyl unit +
CH2OH PBP NH3
+
CO2
CH2OH PBP NH3 + 转肽酶 RH H N O β-lactam
细胞壁转氨酶水解细胞壁片断 (D-ala-D-ala) RH H
_
O CH2O PBP
①．分子内四元β-内酰胺环通过N原子和邻近的第三碳原 子与另一个五元环或六元环相稠和。青霉素的稠合环是 氢化噻唑环，头孢菌素是氢化噻嗪环。 ②．除单环β-内酰胺外，与β-内酰胺环稠合的环上都有一 个羧基。 ③．所有β-内酰胺类抗生素的-内酰胺环羰基α-碳都有一 个酰胺基侧链。
青霉素类 (Penicillins)
X = H- or CH3COOCephalosporins
⑤ 立体结构: 青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，8个旋 光异构体中只有绝对构型为2S，5R，6R具有活性。头孢 菌素类抗生素的母核上有2手性碳，4个旋光异构体，绝 对构型是6R，7R。β-内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构 型有关。而且还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关， 旋光异构体间的活性有很大的差异。
H2N
R
CHO 青霉醛
R
D-青霉胺
青霉噻唑酸
Benzylpenicillin与胺和醇时
NH S H H O N H H O
R NH2
O
NHR
OH
Amide of Penicilloic Acid
NH O H O H S H N OH O
ROH
NH O H O
S H N H H O
OH
OR Ester of Penicilloic Acid
②损伤细菌细胞膜
细菌细胞膜作用和组成： 类脂质和蛋白质分组成，具有半透膜性质，起着渗透 屏障和运输物质的作用。 抗生素作用机理： 抗生素能与细胞膜组成物质结合，使细胞膜完整性受 损，通透性增加，导致菌体内蛋白质、核苷酸、氨基酸等 重要物质外漏，从而使细菌死亡。 如：多粘菌素B能与细胞膜上的磷脂结合，制霉菌素 和两性霉素B可与真菌细胞膜上的类醇类结合。
细胞壁生物合成示意图
黏肽D－丙酰胺－D－丙氨酸 末端结构象构
青霉素构象
黏肽D－丙酰胺－D－丙氨酸末端结构象构和与β-内酰 胺类抗生素相似，使D－丙酰胺－D－丙氨酸转肽酶识别错 误。干扰细胞壁合成。
RHN O
CH3 CH3 N H CO2 细胞壁片断 (D-ala-D-ala) H2N
CH3
_
RHN + CH2O PBP
HN
CO2
CO2
_
NH3
+
细胞壁转氨酶水解β-内酰胺环
近来研究发现，细胞壁上有青霉素结合蛋白 （Penicillin bindingproteins，PBPs），与β-内酰胺类抗生 素结合，干扰细胞壁合成。 人体细胞没有细胞壁， β-内酰胺类抗生素对人体安全。
1.4 β-内酰胺抗生素的耐药性及耐药机制
③抑制细菌蛋白质合成
细菌的核蛋白体组成： 为70s，有30s和50s亚基； 真菌核细胞的核蛋白体组成： 80s，有40s和60s亚基。 抗生素作用机理: 与不同亚基结合，抑制核蛋白体合成，中止细菌的 生长繁殖。 如：氯霉素、林可霉素和大环内酯类抗生素能与 50s亚基结合；氨基糖苷类抗生素及四环素类抗生素均能 与30s亚基结合。
R COOH 青霉二酸 N N HS CH3 CH3 COOH CH3 CH3 COOH
R
O 青霉醛 HS H2N CH3 CH3 COOH D-青霉胺 O
青霉醛酸 R H N H S HN CH3 CH3 COOH -CO2
青霉噻唑酸
青霉素G（penicillins）：不能口服。
碱性条件下
R O O H H H N S O O HN HO 青霉酸 HH H N S N CH3 CH3 COOH R CH3 CH3 COOH OH
①干扰细菌细胞壁合成
细菌细胞壁 作用: 维持细菌正常外形的功能。 组成：主要结构成分为胞壁粘肽， N-乙酰葡萄糖胺 和与五肽相连的N-乙酰胞壁酸重复交连而成。其生物合 成分为胞浆内、胞浆膜及胞浆膜外三个阶段。
抗生素作用机理： 不同抗生素对作用不同细胞壁合成过程。 如：万古霉素和短杆霉素可抑制胞浆膜阶段的粘肽合 成，而青霉素类和头孢菌素类抗生素则对胞浆膜外粘肽的 交联过程具有阻断作用，能抑制转肽酶的转肽作用。
CH3 CH 3 COOH
O
CH3 CH3 COOH
青霉素G
H 3C O O H H H N S N