基因毒性杂质(genotoxic模板

甲磺酸烷基酯，如甲磺酸甲酯（MMS）和甲磺酸 乙酯（EMS），是甲磺酸与甲醇，乙醇，或其它 低级醇形成的酯。特别是在以甲磺酸盐或甲磺酸 酯形式存在的药物活性成分中或其合成过程中用 到了甲磺酸的药物活性成分中，甲磺酸烷基酯会 被视为潜在杂质。
在以羟乙基磺酸盐，苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐形 式存在的药物活性成分中也会发现类似的磺酸烷 基酯或芳基酯污染。需说明出现这些污染的风险。
特别是对于某些化合物，它们可与非DNA靶点进 行反应，或一些潜在的突变剂，在与关键靶点结 合之前就失去了毒性。由于缺乏支持基因毒性阈 值存在的有力证据，而使得我们很难界定一个安 全的服用量。
可接受风险的摄入量
是否可以做 个这样的试 验：剂量从 低到高，对 基因毒性杂 质影响性进 行线性推断？
生物系统的纠错功 能使试验不具备可 行性。
可能在低于TTC值会有很强的毒性。
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基因毒性杂质名称
保护基溴化物 邻氨基甲苯 间氨基甲苯 对氨基甲苯 邻硝基甲苯 叠氮酸 叠氮酸 溴代异丙烷 联苯溴化物
联苯溴化物四氮唑 5-氰基苯酞 5-氨基苯酞 硝基化合物 氨基化合物 硫脲 对氟硝基苯 硝基吡格
氨基糖甙类抗生素：大剂量、长期使用会引起耳毒性；特 别敏感患者，仅使用一次或短期使用，就出现了听力受损。 研究表明，这些患者的一个基因上有一点（mtl555G） 与别人不同，这使他们对氨基糖甙类药物耳毒性的易感性 大大增加。
目录
基因毒性杂质定义及风险 可接受风险的摄入量（TTC阈值） EMA对基因毒性杂质的指导要求 判断是否为基因毒性杂质 决策树 Q&A
引入一个 新观点： 确定一个 可接受其 风险的摄 入量
TTC
可接受其风险的摄入量一般被定义为Threshold of Toxicological Concern (TTC)。
具体含义为：1.5μg/天的TTC值。 相当于人每天摄入1.5μg的基因毒性杂质，被认为对于大
多数药品来说是可以接受的风险（使人一生的致癌风险小 于100000分之一，现实生活中人一生得癌症的概率四分 之一）。按照这个阈值，可以根据预期的每日摄入量计算 出活性药物中可接受的杂质水平。
但是这些方法都需要有足够的长期致癌性研究数 据。
TTC用于计算未做研究的化学物质的接触量，这些 化学物质不会有明显的致癌性或者其他毒性。
ConcentrationLimit ( ppm) TTC (ug / day) dose(g / day)
TTC理论不可以应用于那些毒性数据（长期研究） 充分的致癌物质，也不可以做高风险毒性物质的风 险评价。
TTC是一个风险管理工具，它使用的是概率方法。所以 TTC不能被理解为绝对无风险的保障。
TTC
意思是：假如有一个基因毒性杂质，并且我们对 它的毒性大小不了解，如果它的每日摄入量低于 TTC值，那么，该基因毒性杂质的致癌风险将不 会高于100000分之一的概率。
某些特定情况，TTC值高于1.5μg/day也是可以 接受的。比如药物的短期接触，即治疗某些声明 预期在5年以下的某些严重疾病，或者这种杂质是 一种已知物质，人类在其他方式上对它的摄入量 会更高（比如在食品上）。这个需要根据实际情 况再进行推算。
药物活性成分的生产是否涉及到在甲磺酸（或羟乙基磺 酸，苯磺酸，对甲苯磺酸）或相应的酰氯存在的情况下， 使用了低级脂肪酯，如甲醇，乙醇，正丙醇或异丙醇的情 况？如果是这种情况的话，甲磺酸烷基酯或类似苯磺酯烷 基酯和对甲苯磺酸烷基酯的形成可能性是否已被降至最低？ 是否存在有效的精制步骤？ 设备（特别是接触到磺酸试剂的设备）的清洗程序是 否涉及到低级脂肪醇的使用？ 是否有适宜的质量标准和已验证的分析方法可以证实 药物活性成分中的磺酸烷酯或磺酸芳基酯杂质处于TTC以 下？
ห้องสมุดไป่ตู้
是否检查了起始物料，如甲磺酸盐（苯磺酸盐， 对甲苯磺酸盐，羟乙基磺酸），中的烷基磺酸酯 或芳基磺酸酯杂质（如甲磺酸中的EMS 和MMS） 及相应的酰氯？是否有这些杂质的适宜标准和验 证过的方法？
当被磺酸酯或相关物质所污染了的磺酸作为起始 物料用于药物活性成分时，是否能保证药物活性 成分中潜在基因毒性杂质不超过其TTC值？应当 要考虑各种烷基或芳基取代磺酸酯杂质的累加风 险。
基因毒性杂质 （Genotoxic Impurity)
欧盟公布的药品评估十大缺陷中，Top 4为基因毒性杂质。 要求对杂质的潜在基因毒性杂质进行具体的讨论，并作为 总体杂质讨论的一部分。
常见的基因毒性物质：
苯并芘、黄曲霉素、亚硝胺
化疗药物的不良反应是由化疗药物对正常细胞的基因毒性 所致，如顺铂、卡铂、氟尿嘧啶等
应该有合理的分析方法去检测和量化这些杂质的 残留量。
毒理学研究
为一个不存在阀值的基因毒性致癌物定义一个安 全的摄入量水平（零风险观点）是不可能的，并 且从活性药物成分中完全的除去基因毒性杂质经 常是很难做到。这样就要求我们建立一个可接受 的风险水平，例如对一个低于可忽略风险的每日 摄入量进行评价。
用药时间与毒性杂质限度
含有多个基因毒性杂质的评估
EMA： 结构不同的，单个杂质的限度应小于1.5ug/day. 结构相似的，总的基因杂质限度定为1.5ug/day.
FDA（和EMA类似）： 单个杂质造成的癌症风险机率应该小于100000分 之一； 有相同作用机制的结构相似的杂质，其含量总和 应该参考TTC值进行评估。
新药合成、原料纯化、储存运输（与包装物接触）等过程 都可能产生基因毒性杂质
可接受风险的摄入量
对于那些可以与DNA进行反应的化合物，由于在 较低剂量时机体自身保护机制可以有效的运行， 按照摄入量由高到低所造成的影响进行线性推断 是很困难的。目前，对于一个给定诱变剂，很难 从实验方面证实它的基因毒性存在一个阈值。
如果在合成路线、起始物料方面没有更好选择， 则需要提供一个正当的理由。即物质中能引起基 因毒性和致癌性的结构部分在化学合成路线上是 不可避免的。
加入基因毒性杂质被认为是不可避免的，那么应 该采取技术手段尽可能的减少基因毒性杂质在产 品中的含量，使其符合安全的需要或使其降低到 一个合理的水平。对于活性中间体、反应物、以 及其它化合物的化学稳定性都应进行评估。
参考法规
EMA：2006年率先颁布《基因毒性杂质限度指南》，于 2007年1月1日证实实施。该指南为限制活性物质中的基 因毒性杂质提供了解决问题的框架和具体做法
ICH：2006年，Q3A(R2)step4 vision“新原料药中的杂 质”
FDA：2008年12月，Guidance for industryGenotoxic and carcinogenic impurities in Drug substances and products: Recommended approaches.介绍了欧盟和ICH的控制方法。原料药和制 剂中的基因毒性杂质生成的预防办法；上市申请和临床研 究申请的可接受限度。
基因毒性杂质卤代烃的风险评估
有数据表明氯乙烷、氯甲烷为基因毒性杂质，因 此有理由怀疑其他低分子卤代烃类也有类似的作 用。在生产中应该对其进行相应的控制。
在氨基物盐酸盐使用醇类溶剂精制的时候，基本 都会产生卤代烃。
产生的条件和温度、水分、浓度、时间等有关系。
对于控制低级卤代烃的方法可以参考控制甲磺酸 酯的相关建议。
① 在没有实验数据的情况下，提供某个化学药物 潜在的毒性信息；
② 建立最值得关注的潜在有毒物质；
③ 提供降低药物毒性的化学修饰方法
④ 提供毒性预测依据
基因毒性杂质磺酸盐的风险评估
EMEA/44714/2008 临床研究发现甲磺酸酯的DNA 烷基化作用会导致
诱变效应 ，其中甲磺酸甲酯和甲磺酸乙酯已有这 方面报导，因此有理由怀疑其它低分子量磺酸 （如对甲苯磺酸）的烷基酯可能也存在着类似的 毒性影响。尽管无数据表明这些酯对人的毒性影 响，然后依然有上述基因毒性物质以杂质的形式 存在于含磺酸酯类药物活性成分的药品中的潜在 风险。
判断是否为基因毒性杂质
可通过文献、计算机毒理学进行评价； 常通过MDL-QSAR, MC4PC, Derek for
Windows软件来评价是否具有structural alert，FDA、EMEA等官方机构也采取此 类软件用来判断。
Derek for Windows数据库：可以预算某个化 学药物对人类（或其他哺乳动物）是否具有毒性， 在世界范围内已被许多制药公司，化学公司和学 术研究机构所采用。可提供以下4种信息。
二、无足够实验依据的阈值
没有足够的（实验性的）证据来支持阈值界定的 基因毒性杂质的可接受剂量评价应该包括药学和 毒理学的评价。一般来说，如果不可能避免毒性， 那么药学的评价措施应该以尽可能低的控制水平 为指导。
药学研究
应根据现有处方和生产技术，提供生产方法的合 理性。申请人应该指明涉及到的所有具有基因毒 性或有致癌性的化学物质，如所用试剂、中间体、 副产品等。实际生产中应尽量避免使用该类物质。
定义
基因毒性杂质：是指能直接或间接损伤细胞DNA，产生致 突变和致癌作用的物质。
常用缩写
1、PGLs (potentially genotoxic impurities有潜在基 因毒性的杂质) 2、GTLs (genotoxic impurities基因毒性杂质) 风险：（体内）基因毒性物质在任何摄入量水平上对DNA 都有潜在的破坏性，这种破坏可能导致肿瘤的产生。但不 能说“不存在明显的阀值，或是任何的摄入水平都具有致 癌的风险”。
判断是否为基因毒性杂质
通过Carcinogenic potency database (CPDB) 数据库查询，数据库中现有1574种致癌物质的列 表。链接 /chemnamein dex.html ，还可查询到关于基因毒性方面研究 的出版物。