细胞信号转导异常与疾病

转
受体功能所需的协同因子或辅助因子缺陷
导 过
受体功能缺陷 受体后信号转导蛋白的缺陷
程 减 弱
或
中
激素抵抗征
断
雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征
原因和机制：
AR减少和失活性突变
AIS（雄激素不敏感综合征） 可分为：
男性假两性畸形 特发性无精症和少精症 延髓脊髓性肌萎缩
胰岛素受体与胰岛素抵抗性糖尿病
三、多个环节的信号转导异常与疾病
肿瘤
1.促细胞增殖的信号转导过强 生长因子产生增多
㈡ 理化因素
体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点 机械刺激 电离辐射
㈢ 遗传因素
染色体异常 信号转导蛋白基因突变
➢信号转导蛋白数量改变 ➢信号转导蛋白功能改变
失活性突变 如TSHR的失活性突变 TSH抵抗征 功能获得性突变 如TSHR的激活性突变 甲亢
负显性作用 （dominant negative effect）：某些 信号转导蛋白突变后不仅自身无功能， 还能抑制或阻断野生型信号转导蛋白的 作用。这种作用被称为负显性作用。 具有负显性作用的突变体被称为负显性 性突变体（dominant negative mutant)。
第二节 信号转导异常的原因和机制
一、信号转导异常的原因 生物学因素
理化因素 遗传因素
免疫因素
信号转导蛋白数量改变
信号转导蛋白功能改变
自身免疫病
失活性突变
功能获得性 性突变
内环境因素
生物因素
干扰细胞内信号转导通路
如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病
霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选择性 的催化Gsα亚基上的精氨酸201核糖化，使GTP酶活性丧 失，不能将GTP水解成GDP，从而使Gsα处于不可逆激活 状态,不断刺激AC生成cAMP,胞浆中的cAMP含量可增加至 正常的100倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变， 大量氯离子和水分子持续转运入肠腔 ，引起严重腹泻 和脱水。
细胞信号转导的基本过程和机制
细胞信号转导由三部分组成
能接收信号的特定受体：膜受体 核受体
受体后的信号转导通路 信号的生物学效应
细胞信号
物理信号 化学信号 生物信号
物理信号
➢电 ➢磁场 ➢光 ➢声 ➢辐射 ➢热 ➢力 ➢渗透压
化学信号
➢ 小分子化学物质：cAMP、cGMP、Ca2+、 IP3、DAG
胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生 相应反应的过程。
细胞通讯主要有三种方式：
细胞间隙连接 膜表面分子接触通讯 化学通讯
膜表面分子接触通讯
细胞间隙连接
化学通讯
化学通讯可分为4类：
细胞信号转导（cell signal transduction）：
指外界信号（如光、电、化学分子）与细胞表面 或细胞内的受体作用，通过影响细胞内信使的水 平变化，进而引起细胞应答反应的一系列过程。
膜受体 核受体
离子通道型受体 G蛋白偶联型受体 具有酶活性的受体 甾体激素受体
核受体
➢ 这类受体在细胞内与配基结合后移入细胞核， 配基受体复合物在核内直接影响基因表达。
➢ 包括糖皮质激素受体、维生素D受体、视黄 酸受体、甲状腺素受体等。
信号转导级联
激酶
p
磷酸酶 p
磷酸酶
p
磷酸酶
细胞反应
➢基因表达 ➢DNA合成激活 ➢蛋白质合成改变 ➢细胞骨架重排 ➢离子通透性变化 ➢细胞代谢酶变化
➢ 激素：GF ➢ 神经递质：Ach ➢ 细胞因子：TNF、IL-2 ➢ 多肽
生物信号：主要指生物大分子的结构信号
➢ 蛋白：多肽的氨基酸序列决定蛋白的三维结构 ➢ 多糖：细胞膜外存在糖皮层，由糖脂和糖蛋白
组成 ➢ 脂类：Caveolae（细胞膜穴样内陷）介导的信
号 ➢ 核酸：遗传信号传递系统的基础
受体结合时
激活Gs
AC活性增加
PKA
使微丝微管磷酸化
促进位于胞浆内的水通道蛋白插
入集合管上皮细胞管腔侧膜
管腔内水进入细胞
肾小管腔内的尿液浓缩
按逆流倍增机制 尿量减
少
ADH：antidiuretic hormone，抗利尿激素 ADHV2R: 抗利尿激素V2受体
尿崩症的发生至少可由ADH作用的三个环节异常导致： ADH分泌减少 中枢性尿崩症 ADH-V2受体变异 肾小管上皮细胞水通道蛋白（AQP2）异常 集合管上皮细胞对ADH的反应性降低
2.受体亲和力调节 受体磷酸化与脱磷酸化
GGss
PKA
再循环
受体去磷酸化
低pH
溶酶体 降解
P
Gs GRK
PP
抑制蛋白
内吞
PP
抑制蛋白
GRK：G蛋白偶联受体激酶
当体内某种激素/配体剧烈变化时，受体的改变可缓 冲激素/配体的变动，以减少有可能导致的代谢紊乱和对 细胞的损害。但过度或长时间刺激，使靶细胞对配体反 应性改变，可导致疾病的发生或促进疾病的发展；亦可 造成长期应用某一药物时出现药效减退。
目前全球研究最热门的五大研究方向之一: 信号转导; 目前全球药物开发四分之一集中在：信号通路上的蛋白激酶
基本要求
掌握细胞信号转导的概念 熟悉细胞信号转导不同环节的异常与
疾病的关系 了解细胞信号转导异常性疾病防治的
病理生理基础
第一节 细胞信号转导系统概述
细胞通讯（cell communication）：指一个细
激活IP3受体 浓度增高
钙离子通道开放
细胞内钙离子
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2. 通过G蛋白调节
L
G-proteins

G

Effector
Signal
G蛋白亚单位（G-protein subunits）
• Three subunits


✓ 4 subtypes（Gs、Gi、Gq、G12）

✓ binds GTP

脱敏(desensitization)：受体接触激素/配体一 定时间后其功能减退，对特定配体的反应性减弱。 高敏或超敏（hypersensitivity or senpersensitization）：受体接触激素/配体一定时 间后其功能增强，特定配体的反应性增强。
细胞信号转导的典型过程
➢配体与细胞膜受体的识别与结合 ➢跨膜信号传递 ➢细胞内蛋白级联的信号转导 ➢细胞反应 ➢信号终止
二、受体、信号转导过度激活与疾病
某些信号转导蛋白过度表达 某些信号转导蛋白组成型激活突变 刺激型抗受体抗体
如肢端肥大症和巨人症
路信 过号 度转 激导 活通
分泌生长激素（GH）过多的垂体腺瘤中，有30—40%是由于编 码Gsα的基因突变所致，其特征是Gsα的精氨酸201被半胱氨 酸或组氨酸取代;或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸取代，这些 突变抑制了GTP酶活性，使Gsα处于持续激活状态，cAMP含量增 多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。
细胞信号转导研究是 当前生命科学领域的一个核心
当前细胞生物学研究的三大基本问题之一：基因表达产物— —主要是大量活性因子与信号分子，它们是如何调节细胞最 重要的生命活动过程的？
当前细胞基本生命活动研究的四大课题之一: 细胞信号转导 的研究;
全世界自然科学研究中论文发表最集中的三个领域之一: 细 胞信号转导;
✓ less variability

GPCR signalling
GPCR signalling
G-protein subtypes
Gi/o
Gs
Gq
G12/13

✓ inhibi✓tioinncorfeacsAe✓MdaPscyptnirvtoah✓adtenuisdomcintseRiodohfnioaAPtcLeA(sCGMsTPilgPenaaasdleilni)nggtboetween GPCRs ✓ inhibi✓tiaocntoivfatCiao2✓n+aoccfhtaCivnaan✓2te+ilofasnundocfKti+PocKnhCua(nDdneAlrGsi)nvestigation ✓activation of GI✓RKintKr+accheallnunlaerlsCa2+ release (IP3)
受体（receptor）是一种能够识别和选择性结合某 种配体（信号分子）的大分子物质
❖多为糖蛋白，一般至少包括两个功能区域，与配 体结合的区域和产生效应的区域 ❖当受体与配体结合后，构象改变而产生活性，启 动一系列过程，最终表现为生物学效应。 ❖受体与配体间的作用具有三个主要特征：①特异 性；②饱和性；③高度的亲和力。
细胞信号网络
刺激
刺激A
刺激B
刺激C
反应A
反应B
反应C
Ach可引起骨骼肌收缩、降低心 肌收缩频率，引起唾腺细胞分泌。
反应
不同信号产生相同的效应，如肾上腺 素、胰高血糖素，都能促进肝糖原降
解而升高血糖。
控制信号转导蛋白活性的方式
1. 通过配体调节
细胞外信号：受体激活 受体型离子通道开放
细胞内信使分子：细胞内受体和蛋白激酶，如IP3
细胞信号转导异常与疾病
信号转导的研究历史
20世纪50年代受体和生长因子的鉴定为现代信 号转导奠定了坚实的基础。
第二信使cAMP的发现推动了信号转导研究的 迅速发展（1971年获诺贝尔奖）
蛋白激酶磷酸化是信号转导最重要和最普遍的 调节形式（ 1992年获诺贝尔奖）
G蛋白的鉴定和功能研究获1994年诺贝尔奖
如桥本病（慢性淋巴细胞性甲状腺炎）、重症肌 无力。
㈤内环境因素
信号转导异常的发生环节
无论是配体、受体或受体后信号转导通路的任何 一个环节出现障碍都可能会影响到最终效应，使细 胞增殖、分化、凋亡、代谢或功能失常，并导致疾 病。
以尿崩症为例
ADHV2R位于远端肾小管或集合管上皮细胞膜上，当ADH与
抗受体抗体的类型： § 刺激型抗体 § 阻断型抗体
刺激型抗体：可模拟信号分子或配体的作用，激活特定 的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。
如Graves病：又称毒性弥漫性甲状腺肿，是最常 见的一种甲状腺功能亢进症。
阻断型抗体：该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体 的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导 致靶细胞功能低下。
家族性尿崩症
不同受体介导的信号转导通路存在cross-talk 并非所有的信号转导蛋白异常都能导致疾病
第三节 细胞信号转导异常与疾病
❖ 受体、信号转导障碍与疾病 ❖ 受体、信号转导过度激活与疾病 ❖ 多个环节细胞信号转导与疾病
一、受体、信号转导障碍与疾病
特
受体数量减少
定
受体亲和力降低
信 号
受体阻断型抗体的作用
1.遗传性胰岛素受体异常，包括
受体合成减少 受体与配体的亲和力降低，如受体精氨酸735突变
为丝氨酸
受体PTK（酪氨酸蛋白激酶）活性降低，如甘氨酸
1008 突变为缬氨酸
PTK结构异常
使靶细胞对胰岛素反应丧失
2.自身免疫性胰岛素受体异常 血液中存在抗胰岛素受体的抗体（阻断型）
Insulin pathway
组成型激活突变（constitutively activated mutation） 某些信号转导蛋白在突变后获得了自 发激活和持续性激活的能力。
㈣免疫学因素
受体抗体产生的原因和机制 自身免疫性疾病：因体内产生抗受体的自身抗体而引
起的疾病。 @ 重症肌无力 @ 自身免疫性甲状腺病
抗受体抗体的产生机制尚不清楚
4.G蛋白-其他磷脂酶途径 5.激活MAPK家族成员的信号通路 6.PI-3K-PKB通路 7.离子通道途径
细胞信号的功能
➢ 细胞生长 ➢ 细胞分裂 ➢ 细胞分化 ➢ 细胞凋亡 ➢ 细胞应激适应 ➢ 细胞功能协同
细胞信号转导系统的调节
受体调节
1.受体数量的调节 向下调节：受体数量减少 向上调节：受体数量增多 机制： 受体合成速度和/或分解速度变化 膜受体介导的内吞与受体的再循环 受体的位移或活性部位的暴露
β肾上腺素能受体 胰高血糖素受体
激活Gs增加AC活性
cAMP
使许多Pr特定Ser/Thr残 基磷酸化从而调节物质 代谢和基因表达
PKA
促进心肌钙转运 心肌收缩性增强
增加肝脏 进入核内PKA 糖原分解 激活靶基因转录
2.通过Gi，抑制AC活性，导致cAMP水平降低，导致 与Gs相反的效应 3.通过Gq蛋白，激活PLCβ，产生双信使DAG和IP3
3. 通过可逆磷酸化调节
MAPK家族的激活 机 制都通过磷酸化的 三级酶促级联反应
膜受体介导的信号转导通路举例
以GPCR介导的信号转导通路为例


Gs 激活AC Gi 抑制AC Gq 激活PLCβ G12 激活小G
蛋白RhoGEF 而激活小G 蛋白
1.通过Gs，激活AC，并引发cAMP-PKA途径