药典-微囊、微球与脂质体制剂指导原则
制剂工艺研究指导原则
制剂制备工艺研究指导原则药物必须制成适宜的剂型，才能用于临床。
若剂型选择不当，处方工艺设计不合理，不仅影响产品的理化特性（如外观、溶出度、稳定性），而且可能降低生物利用度与临床疗效。
因此，正确选择剂型，设计合理的处方与工艺，满足不同给药途径的需要，提高产品质量，此项工作在新药研究与开发中占有十分重要的地位。
为了保证药物产品安全有效，质量稳定，选择最佳剂型，设计合理的处方与工艺，规范制剂研制程序，特制订本指导原则。
本指导原则，适用于常规制剂，特殊制剂如脂质体、微囊、微球等可参照执行。
一、剂型选择的依据研究任何一种剂型，首先要说明选择该剂型的依据，有何优点或特点。
同时要说明该剂型国内外研究状况，并提供国内外文献资料。
二、处方前工作在处方设计前应查阅有关文献资料，或进行必要的实验研究工作。
（一）掌握主药的分子结构、药物色泽、臭味、颗粒大小、形状、晶型、熔点、水分、含量、纯度、溶解度、溶解速度等物理化学性质，特别要了解热、湿及光对药物稳定性的影响。
同时对所用辅料也应掌握其理化特性，为处方设计与工艺研究提供科学依据。
（二）主药与辅料相互作用研究：一类新药应进行主药与辅料相互作用的研究，其他类新药必要时也可以进行此项研究。
以口服固体制剂为例，具体实验方法如下：可选若干种辅料，如辅料用量较大的（如赋形剂、填充剂、稀释剂等）可用主药：辅料=1：5的比例混合，若用量较小的（如润滑剂），则用主药：辅料=20：1的比例混合，取一定量，照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法，分别在强光（4500±500LX）、高温（60℃）、高湿（相对湿度90±5%）的条件下放置10天，用HPLC或其他适宜的方法检查含量及有关物质放置前后有无变化，同时观察外观色泽等药物性状的变化。
必要时，可用纯原料做平行对照实验，以区别是原料本身的变化还是辅料的影响，有条件的地方可用差热分析等方法进行实验，以判断主药与辅料是否发生相互作用，根据实验结果，选择与主药没有相互作用的辅料，用于处方研究。
9014 微粒制剂指导原则 微粒制剂,也称微粒给药系统
9014 微粒制剂指导原则 微粒制剂，也称微粒给药系统（microparticle drug delivery system，MDDS） ， 系指药物或与适宜载体（一般为生物可降解材料） ，经过一定的分散包埋技术制 得具有一定粒径（微米级或纳米级）的微粒组成的固态、液态或气态药物制剂， 具有掩盖药物的不良气味与口味、液态药物固态化、减少复方药物的配伍变化， 提高难溶性药物的溶解度，或提高药物的生物利用度，或改善药物的稳定性，或 降低药物不良反应，或延缓药物释放、提高药物靶向性等作用的一大类新型药物 制剂。
根据药剂学分散系统分类原则，将直径在 10-4～10-9m 范围的分散相构成的 分散体系统称为微粒分散体系，其中，分散相粒径在 1～500μm 范围内统称为粗 （微米）分散体系的 MDDS，主要包括微囊、微球亚微乳等；粒径小于 1000 nm 属于纳米分散体系的 MDDS，主要包括脂质体、纳米乳、纳米粒、聚合物胶束 等。
微囊、微球、亚微乳、脂质体、纳米乳、纳米粒、聚合物胶束等均可作为药 物载体。
随着现代制剂技术的发展，微粒载体制剂已逐渐用于临床，其给药途径包括 外用、口服与注射。
外用和口服微粒载体制剂一般将有利于药物对皮肤、粘膜等 生物膜的渗透性，注射用微粒载体制剂一般具有缓释、控释或靶向作用。
其中具 有靶向性药物载体的制剂通常称为靶向制剂。
靶向制剂系指采用载体将药物通过循环系统浓集于或接近靶器官、靶组织、 靶细胞和细胞内结构的一类新制剂，具有提高疗效并显著降低对其他组织、器官 及全身的毒副作用。
靶向制剂可分为三类：①一级靶向制剂，系指进入靶部位的 毛细血管床释药；②二级靶向制剂，系指药物进入靶部位的特殊细胞(如肿瘤细 胞)释药，而不作用于正常细胞；③三级靶向制剂，系指药物作用于细胞内的一 定部位。
一、药物载体的类型 (1)微囊系指固态或液态药物被载体辅料包封成的微小胶囊。
通常粒径在 1～ 250μm 之间的称微囊， 而粒径在 0.1～1μm 之间的称亚微囊， 粒径在 10～100nm 之间的称纳米囊。
微囊1
微囊、微球与脂质体制剂特点、组成及质量控制阜新市第二人民医院王艳梅微囊、微球、脂质体制剂特点、组成及质量控制阜新市第二人民医院王艳梅微囊、微球与脂质体制剂系指药物与适宜的辅料，通过微型包囊技术制得微囊、微球与脂质体，然后再按临床不同给药途径与用途制成的各种制剂。
药物制成微囊、微球与脂质体后，可掩盖药物的不良气味与口味，提高药物的稳定性，防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激，可将液态药物固态化以便运输、应用与贮存，可减少复方药物的配伍变化，可使制剂具有缓释性、控释性，有的还具有靶向性。
微囊、微球与脂质体可作为药物载体，其中具有靶向性药物载体的制剂通常称为靶向制剂。
靶向制剂可使药物浓集于或接近靶组织、靶器官，提高疗效并显著降低对其他组织、器官及全身的毒副作用。
靶向制剂的释药情况分为3类：①一级靶向制剂，系指进入靶部位的毛细血管床释药；②二级靶向制剂，系指药物进入靶部位的特殊细胞(如肿瘤细胞)释药，而不作用于正常细胞；③三级靶向制剂，系指药物作用于细胞内的一定部位，如药物与受体形成复合物，经受体介导进入细胞释放药物。
一、药物载体的类型(1)微囊系指固态或液态药物被辅料包封成的微小胶囊。
通常粒径在1～250μm之间的称微囊，而粒径在10～1000nm之间的称纳米囊。
(2)微球系指药物溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体。
通常粒径在1～250μm 之间的称微球，而粒径在10～100nm之间的称纳米球。
二、常用辅料通常可分为以下3类。
(1)天然材料在体内可生物降解、生物吸收，如明胶、蛋白质、淀粉、磷脂、胆固醇等。
(2)半合成材料在体内不可生物降解，如甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素盐、羟丙甲纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维索等。
(3)合成材料分为在体内可生物降解与不可生物降解两类。
可生物降解材料应用较广的如聚乳酸、聚氨基酸、聚羟基丁酸酯、乙交酯-丙交酯共聚物、聚氰基丙烯酸烷酯等。
不可生物降解的材料如聚酰胺、聚乙烯醇、聚丙烯酸树脂等。
9014微粒制剂指导原则
9014 微粒制剂指导原则微粒制剂，也称微粒给药系统（microparticle drug delivery system, MDDS), 系指药物或与适宜载体（一般为生物可降解材料），经过一定的分散包埋技术制得具有一定粒度 (微米级或纳米级）的微粒组成的固态、液态、半固态或气态药物制剂具有掩盖药物的不良气味与口味、液态药物固态化、减少复方药物的配伍变化，提高难溶性药物的溶解度，或提高药物的生物利用度，或改善药物的稳定性，或降低药物不良反应，或延缓药物释放、提高药物靶向性等作用的一大类型药物制剂。
根据药剂学分散系统分类原则，将直径在10-4〜10-9范围的分散相构成的分散体系统称为微粒分散体系，其中分散相粒径在 1~500μm范围内统称为粗（微米）分散体系MDDS ,主要包括微囊、微球、亚微乳等；粒径小于1000nm属于纳米分散体系的MDDS，主要包括脂质体、纳米乳、纳米粒、聚合物胶束等。
微囊、微球、亚微乳、脂质体、纳米乳、纳米粒、聚合物胶束等均可作为药物载体。
随着现代制剂技术的发展，微粒载体制剂已逐渐用于临床，其给药途径包括外用、口服与注射。
外用和口服微粒剂一般将有利于药物对皮肤、黏膜等生物膜的渗透性，注射用微粒制剂一般具有缓释、控释或靶向作用。
其中具有靶向作用的药物制剂通常称为靶向制剂。
靶向制剂系指采用载体将药物通过循环系统浓集于或靠近靶器官、靶组织、靶细胞和细胞内结构的一类新制剂，有提髙疗效并显著降低对其他组织、器官及全身的毒副作用。
靶向制剂可分为三类：①一级靶向制剂，系指进人靶部位的毛细血管床释药；②二级靶向制剂，系指药物进人靶部位的特殊细胞（如肿瘤细胞）释药，而不作用于正常细胞③三级靶向制剂，系指药物作用于细胞内的一定部位。
一、药物载体的类型(1)微囊系指固态或液态药物被载体辅料包封成的小胶囊。
通常粒径在1~250μm之间的称微囊，而粒径0.1~1μm之间的称亚微囊，粒径在10~l00nm之间的称纳米囊。
2015新版药典4部
通则名称 限量检查法 氯化物检查法 重金属检查法 干燥失重测定法 水分测定法 残留溶剂测定法 特性检查法 溶液颜色检查法 澄清度检查法 不溶性微粒检查法 可见异物检查法 崩解时限检查法 片剂脆碎度检查法 溶出度与释放度测定法 含量均匀度检查法 最低装量检查法 粒度和粒度分精布品课测件定法
1100
1400 2000 3000 8000 8001
通则名称 制剂通则
片剂 注射剂 胶囊剂 其他通则 药用辅料 制药用水 国家药品标准物质通则 一般鉴别试验 光谱法 紫外-可见光光度法 红外分光光度法 原子吸收分光光度法
二部原附录名称 ⅠⅡⅢⅣⅤⅥⅧ
ⅠA片剂 ⅠB注射剂 ⅠE胶囊剂
Ⅱ药用辅料
第二增补本 Ⅲ一般鉴别试验 Ⅳ分光光度法 ⅣA紫外-可见光光度法 ⅣC红外分光光度法 ⅣD原子吸收分光光度法
（4）拖尾因子（T） 以峰高作定量参数时，除另有规定外，T值应在0.95~1.05之间。
（5）重复性 用于评价色谱系统连续进样时响应值得重复性能。 采用外标法时，通常取各品种项下的对照品溶液，连续进样5次，除另有规定 外，其峰面积测量值得相对标准偏差应不大于2.0%；
精品课件
测定杂质含量时，按各品种项下规定的杂质限度，将供试品溶液稀释成与杂 质限度相当的溶液，作为对照溶液；进样，记录色谱图，必要时，调节纵坐 标范围（以噪声水平可接受为限）使对照溶液的主成分色谱峰的峰高约达满 量程的10%~25%。除另有规定外，一般进样不少于3针，通常含量低于0.5%的 杂质，峰面积的相对标准偏差（RSD）应小于10%；含量在0.5%~2%的杂质， 峰面积的RSD应小于5%；含量大于2%的杂质，峰面积的RSD应小于2%。然后， 取供试品溶液和对照溶液适量，分别进样，除另有规定外，供试品溶液的记 录时间，应为主成分色谱峰保留时间的2倍，测量供试品溶液色谱图上各杂质 的峰面积，分别乘以相应的校正因子后与对照溶液主成分的峰面积比较，计 算各杂质含量。
脂质体药物质量控制研究技术指导原则
脂质体药物质量控制研究技术指导原则脂质体药物质量控制研究技术指导原则1. 引言脂质体是一种重要的药物递送系统，被广泛用于药物输送和治疗疾病。
随着脂质体技术的不断发展，药物质量控制成为研究和生产过程中的重要问题。
本文将探讨脂质体药物质量控制的研究技术指导原则。
2. 脂质体的质量控制脂质体的质量控制是确保制剂可达到预期治疗效果和安全性的关键一环。
质量控制主要包括药物的制备、性能评价和稳定性研究。
2.1 脂质体的制备脂质体的制备涉及到多个关键步骤，包括脂质体组分的选择、制备方法的优化和工艺参数的控制。
制备过程中需要考虑脂质体的大小、形状、稳定性和药物包封效率等。
2.2 脂质体的性能评价脂质体的性能评价是评估制剂性质和质量的重要环节。
常用的性能评价指标包括体外释放率、包封效率、短期和长期稳定性等。
这些指标可以通过体外实验和动物实验进行评估。
2.3 脂质体的稳定性研究脂质体的稳定性研究是了解制剂在贮存和使用过程中变化的关键环节。
稳定性研究需要考虑光、温度、湿度和氧气等因素对脂质体的影响。
方法包括物理稳定性研究、化学稳定性研究和生物相容性评价等。
3. 脂质体药物质量控制研究的技术指导原则为了实现有效的脂质体药物质量控制研究，下面是几个技术指导原则：3.1 系统性评估在进行脂质体药物质量控制研究时，需要从多个角度对制剂进行评估，包括物理性质、化学性质和生物性质。
只有综合考虑这些方面的影响，才能得出准确和全面的结论。
3.2 简单到复杂在研究脂质体药物质量控制时，应从简单的实验方法和评价指标逐步过渡到复杂的实验方法和评价指标。
这种由浅入深的研究方式可以更好地理解和掌握脂质体的质量控制关键点。
3.3 数据可靠性脂质体药物质量控制研究需要依赖大量的实验数据，因此数据的可靠性和准确性至关重要。
实验应严格按照标准操作程序进行，并进行数据验证和重复实验以确保结果的可靠性。
3.4 综合分析和总结在完成各项研究后，需要对实验结果进行综合分析和总结。
化学药物制剂研究基本技术指导原则
• 调节有效成分的作用或改善生理要求：如使制剂有速释性、缓释性、 肠溶性、靶向性、热敏性、生物黏附性、体内可降解的各种辅料；还 有生理需求的缓冲剂、等渗剂、矫味剂、止痛剂、色素等。
剂型的选择和设计的依据 药物的理化性质和生物学特性
1
2
3 4
临床治疗的需要
临床用药的顺应性 其它方面：市场因素等
剂型设计的依据
• 1.药物的理化性质和生物学特性
药物的理化性质和生物学特性是剂型选择的重要依据。 例如对于在胃液中不稳定的药物，一般不宜开发为胃溶制 剂。对一些稳定性差宜在固态下贮藏的药物（如某些头孢 类抗生素），在溶液状态下易降解或产生聚合物，临床使 用会引发安全性方面的问题，不适宜开发注射液、输液等 溶液剂型。
质量研究和稳定性研究
• 制剂研发与质量研究和稳定性研究密切相 关。对不同制剂，应根据影响其质量的关 键因素，进行相应的质量研究和稳定性考 察。质量研究和稳定性研究的一般原则见 相关的技术指导原则。
主要剂型及其基本评价项目
致 谢
•
内包装需从符合国家药用包装材料标准，并获得药用包 装材料和容器注册证的材料中选择。 在文献资料不充分，或采用新的包装材料，或特定剂型 等情况，需要进行药品与内包装的相容性考察。除稳定性 实验需要考察的项目外，还需根据上述包装材料选择考虑 的因素增加特定考察项目。例如，对输液及凝胶剂等，需 注意考察容器的水蒸汽透过性能；对含乙醇的液体制剂， 需要注意乙醇对包装材料的影响。
制剂通则
药典二部制剂通则一、制剂通则以口服普通片为主，也有含片、舌下片、口腔片、咀嚼片、分散片、泡腾片、阴道片、速释片或控释片与肠溶片等。
1、含片：指含于口腔中，药物缓慢溶解产生持久局部作用的片剂。
2、舌下片：指置于舌下能迅速溶化---发挥全身作用---主要适用于急症的治疗。
3、口腔贴片：指粘贴于口腔，经粘膜吸收后起局部或全身作用的速释或缓释制剂。
4、咀嚼片：指口腔中咀嚼或吮服使片剂溶化后吞服，在胃肠道中发挥作用或经胃肠道吸收发挥全身作用的片剂。
5、分散片：指在水中能迅速崩解均匀分散的片剂。
分散片可加水分散后品服，也可将分散片含于口中吮服或吞服。
分散片中的药物主要是难溶性的。
按需，可加入矫味剂、芳香剂和着色剂。
6、泡腾片：指含有NaHco3和有机酸，遇水可放出大量二氧化碳而泡腾状的片剂。
7、阴道片：指置于阴道内应用的片剂。
可借器具将阴道片送入阴道。
阴道片可以是普通片，也可经是泡腾片。
有局部刺激性的药物，不得制成阴道片。
8、速释、缓释与控释片：指药物与辅料制成速释、缓释与控释的片剂。
9、肠溶片：系指用肠溶性包衣材料进行包衣的片剂。
肠溶片防止药物在胃内分解失效、对胃的刺激或控制药物在肠道内定位释放，可对片剂包肠溶衣；为治疗结肠部位疾病，可对片剂包结肠定位肠溶衣。
二、注射剂指药制成的供注入体内的来菌溶液、乳状液或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。
1、静脉滴注用注射液：是无菌的水溶液或以水为连续相的无菌乳剂。
要求：除符合注射剂一般要求外，应无热原，不溶性微粒应符合规定。
尽可能与血液等渗。
乳剂不得有大于5um的球粒等，不得用于椎管注射。
2、注射用混悬液：15um下，15~20um不应超过10%。
不得用于静脉注射与椎管注射。
3、注射用无菌粉末：三、酊剂：指用规定浓度的乙醇浸出或溶解而制成的澄清液体制剂，亦可用流浸膏稀释制成。
供口服或外用。
四、栓剂：指药物与适宜基质制成供腔道给药的制剂。
五、胶囊剂：药物+辅料充填于空心胶囊或软质囊材中的制剂。
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中国药典2010版二部附录
微囊、微球与脂质体制剂指导原则
附录ⅪⅩ E 微囊、微球与脂质体制剂指导原则
微囊、微球与脂质体制剂系指药物与适宜的辅料，通过微型包囊技术制得微囊、微球与脂质体，然后再按
临床不同给药途径与用途制成的各种制剂。
药物制成微囊、微球与脂质体后，可掩盖药物的不良气味与口味，提高药物的稳定性，防止药物在胃内失
活或减少对胃的刺激，可将液态药物固态化以便运输、应用与贮存，可减少复方药物的配伍变化，可使制剂具
有缓释性、控释性，有的还具有靶向性。
微囊、微球与脂质体可作为药物载体，其中具有靶向性药物载体的制剂通常称为靶向制剂。
靶向制剂可
使药物浓集于或接近靶组织、靶器官，提高疗效并显著降低对其他组织、器官及全身的毒副作用。
靶向制剂的释药情况分为3类：①一级靶向制剂，系指进入靶部位的毛细血管床释药；②二级靶向制剂，
系指药物进入靶部位的特殊细胞(如肿瘤细胞)释药，而不作用于正常细胞；③三级靶向制剂，系指药物作用
于细胞内的一定部位，如药物与受体形成复合物，经受体介导进入细胞释放药物。
一、药物载体的类型
(1)微囊系指固态或液态药物被辅料包封成的微小胶囊。
通常粒径在1～250μm之间的称微囊，而粒
径在10～1000nm之间的称纳米囊。
(2)微球系指药物溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体。
通常粒径在1～250μm之间的称微球，
而粒径在10～1000nm之间的称纳米球。
(3)脂质体系指药物被辅料类脂双分子层包封成的微小泡囊。
脂质体有单室与多室之分。
通常小单室
脂质体的粒径在0.02～0.08μm之间，大单室脂质体的粒径在0.1～1μm之间，多室脂质体的粒径在1～
5μm之间。
二、常用辅料
通常可分为以下3类。
(1)天然材料在体内可生物降解、生物吸收，如明胶、蛋白质、淀粉、磷脂、胆固醇等。
(2)半合成材料在体内不可生物降解，如甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素盐、羟丙甲纤维素、邻
苯二甲酸乙酸纤维索等。
(3)合成材料分为在体内可生物降解与不可生物降解两类。
可生物降解材料应用较广的如聚乳酸、聚
氨基酸、聚羟基丁酸酯、乙交酯-丙交酯共聚物、聚氰基丙烯酸烷酯等。
不可生物降解的材料如聚酰胺、聚乙烯
醇、聚丙烯酸树脂等。
此外，在制备微囊、微球、脂质体时，可加入润湿剂、乳化剂、抗氧剂或表面活性剂等。
欲改变脂质体表面电荷性质，常用十八胺、磷脂酸等。
三、生产过程与贮藏期间控制质量应检查的项目
1．有害有机溶剂的限度检查
在生产过程中引入有害有机溶剂时，应照有机溶剂残留量测定法(附录Ⅷ P)测定。
凡未规定限度者，还
应制定有害有机溶剂残留量的测定方法与限度。
2．形态、粒径及其分布的检查
(1)形态观察微囊、微球与脂质体可采用光学显微镜观察，粒径小于2μm的须用扫描或透射电子显微
镜观察，均应提供照片。
(2)粒径及其分布应提供粒径的平均值及其分布的数据或图形。
测定粒径有多种方法，如光学显微镜
法、电感应法、光感应法或激光衍射法等。
测定不少于500个的粒径，由下式求得算术平均径dav： dav＝∑(nd)/∑n=(n1d1十n2d2十…十nndn)/(n1十n2十…十nn)
式中n1，n2…nn为具有粒径d1，d2…dn的粒子数。
微囊、微球与脂质体的粒径分布数据，常用各粒径范围内的粒子数量(个)或所占比例(％)表示；有时也
可用跨距表示，跨距愈小分布愈窄，即粒子大小愈均匀。
跨距＝(D90—D10)/D50
式中D10、D50、D90分别指有10％、50％、90％的粒子其粒径均小于该值所示的粒径。
如需作图，将所测得的粒径分布数据，以粒径为横坐标，以频率[每一粒径范围的粒子个数除以粒子总数
所得的比例(％)]为纵坐标，即得粒径分布直方图；以各粒径范围的频率对各粒径范围的平均值可作粒径分
布曲线。
3．载药量或包封率的检查
微囊、微球与脂质体必须提供载药量或包封率的数据。
载药量是指微囊、微球与脂质体中所含药物的量％(g/g)，即
微囊、微球与脂质体中所含药物重
载药量＝———————————————×100％
微囊、微球与脂质体的总重
若得到的是分散在液体介质中的微囊、微球与脂质体，应通过适当方法(如凝胶柱色谱法、离心法或透析
法)进行分离后测定，按下式计算包封率。
系统中的总药量-液体介质中未包封的药量
包封率＝———————————————————×100％
系统中的总药量
包封率不得小于80％。
4．突释效应或渗漏率的检查
在体外释放试验时，微囊、微球与脂质表面吸附的药物会快速释放，称为突释效应。
开始0.5小时内的释
放量要求低于40％。
若微囊、微球与脂质体产品分散在液体介质中贮藏，应检查渗漏率，可由下式计算。
产品在贮藏一定时间后渗漏到介质中的药量
渗漏率＝———————————————————×100％
产品在贮藏前包封的药量
5．微囊、微球与脂质体制剂应符合有关制剂通则的规定
微囊、微球与脂质体制剂，除应符合本指导原则的要求外，还应分别符合有关制剂通则(如片剂、胶囊剂、
注射剂、眼用制剂、鼻用制剂、透皮贴剂、气雾剂等)的规定。
若微囊、微球与脂质体制成缓释、控释制剂，则应符合缓释、控释制剂指导原则的要求。
6．靶向制剂评价
靶向制剂应提供靶向性的数据，如药物体内分布数据及体内分布动力学数据等。
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