致畸
第九章 致畸作用
第九章致畸作用致畸作用是指对胚胎、胎儿或其后代造成的基因突变或畸形影响。
许多物理、化学或生物学因素会对胚胎发育产生危害，导致致畸作用。
本文将介绍致畸作用的定义、影响及预防措施。
1. 定义致畸作用是指在胚胎、胎儿或其后代发育过程中,由某些化学、生物或物理因素引起的染色体畸变、基因突变、产生畸形或影响机体正常发育功能的一种损害。
2. 影响致畸作用可能会导致严重后果，包括：2.1 基因突变或损伤基因突变是指DNA的结构或序列发生变化，导致基因功能异常或消失。
一些因素如X射线和化学物质都可能导致基因突变，有些基因突变可能带来慢性疾病或癌症等严重后果。
2.2 染色体畸变染色体畸变是指染色体结构或数量异常，可能导致阳性染色体畸形，自身免疫疾病等后果。
2.3 影响胚胎发育一些物理或化学物质可能导致胚胎发育异常，如严重的神经管缺陷、心脏病等先天性病变。
3. 预防措施为了预防致畸作用，必须采取一些措施来避免因素的致害作用，包括：3.1 避免化学物质尽量避免接触有毒有害的化学物质，特别是毒性较强或它们能形成危险代谢产物的物质。
3.2 科学合理用药孕期切忌随意用药，必须经过医生指导，科学合理用药。
3.3 保持良好的卫生习惯经常洗手并保持良好的卫生习惯，可以降低感染和接触有害物质的几率。
3.4 定期体检定期检查、筛查并随访高危孕妇以及有遗传疾病家族史的群众，可以及早发现异常情况并制定有效措施。
致畸作用严重影响胎儿或其后代的正常发育，预防致畸作用至关重要。
减少接触有害物质，科学合理用药，保持良好的卫生习惯，定期进行体检是预防致畸作用的有效措施。
致畸因子作用的原理和功效
致畸因子作用的原理和功效致畸因子是指对胚胎或胎儿发育产生畸形影响的物质或因素。
引起胚胎畸形的致畸因子可以分为遗传和非遗传两大类。
遗传因子是指与基因有关的致畸因子，包括染色体异常、基因突变等。
通过遗传学方法以及科学研究发现，许多染色体异常和基因突变与胚胎畸形的发生有关。
例如，唐氏综合征就是由于染色体21三体，导致胚胎或胎儿出现智力发育迟缓等一系列身体和智力异常。
此外，一些早产，低体重儿等问题，也与遗传因素有关。
非遗传因子可以分为生化因子和物理因子两大类。
生化因子包括母体疾病、感染、药物、物理因子包括辐射、温度等。
这些非遗传因子在胚胎发育的不同阶段起作用，具有不同的机制和影响。
生化因子：1.母体疾病：母体在妊娠期患有严重的疾病，如糖尿病、高血压等，会导致胎儿出现发育迟缓、器官异常等问题。
2.感染：孕妇感染某些病毒、细菌或寄生虫，如风疹病毒、巨细胞病毒等，可能导致胎儿畸形，如先天性心脏病、耳聋等。
3.药物：一些药物，如酒精、可卡因、某些抗生素等，经过胎盘进入胎儿体内，会对胎儿发育产生不良影响。
物理因子：1.辐射：高剂量的辐射，如X射线、γ射线等，可能引起胎儿染色体异常或器官畸形。
2.温度：孕妇长期暴露在高温环境下，如高热、高温浴、桑拿等，会导致胎儿神经管畸形或其他器官异常。
致畸因子的作用机制主要有几个方面：1.致突变：某些致畸因子可以导致基因突变或染色体异常，从而影响胚胎或胎儿的正常发育。
2.干扰细胞信号传递：致畸因子可以干扰胚胎发育过程中的细胞信号传递，导致胚胎器官形成和功能发挥异常。
3.干扰基因表达：致畸因子可以抑制或激活某些基因的表达，导致胚胎发育过程中的关键基因无法正常工作。
4.干扰细胞增殖和分化：致畸因子可以影响胚胎细胞的增殖和分化，导致器官形成过程中的细胞数量和类型异常。
致畸因子对胚胎或胎儿的影响是多样化的，包括器官畸形、身体结构异常、智力发育迟缓等。
具体影响取决于胚胎或胎儿发育的时期、长时间或短时间的暴露、致畸因子的剂量和个体的敏感性等因素。
致畸剂的名词解释
致畸剂的名词解释在科学领域中，致畸剂是一个重要的概念。
它指的是一类物质或因素，可以引起胎儿发育异常，即胚胎发生畸形。
这些物质可以是化学物质、放射性物质、药物、病毒、遗传因素或外部环境因素等。
致畸剂具有多种影响胚胎发育的方式。
它们可以通过直接作用于胚胎细胞，干扰正常的细胞分裂和组织形成，导致器官发育异常。
同时，它们也可以影响胚胎内的激素平衡，导致胚胎发育过程中的错位或停滞。
此外，致畸剂还可以与胚胎内的基因相互作用，干扰基因的表达，从而引发畸形。
研究表明，致畸剂的影响不仅仅局限于胚胎期。
在人类发育过程中，一些畸形会在出生后才表现出来，或者在乳幼儿期、青春期或成年后才引起相关疾病。
因此，对于致畸剂的研究，除了需要关注胚胎发育过程外，也需要关注不同阶段的生命发展。
化学物质是致畸剂中最常见的一类。
例如，有些重金属如铅、汞和镉，以及某些农药和有机化合物，都被证实具有致畸剂的作用。
这些化学物质可以通过吸入、摄入或皮肤接触而进入人体，然后进入胎盘并影响胎儿的发育。
许多化学物质的影响还与剂量和暴露时间有关，高剂量、长期暴露往往会增加畸形风险。
一些药物也被认为是致畸剂。
例如，孕妇在怀孕期间使用某些抗生素、抗癫痫药物和抗肿瘤药物时可能会对胚胎产生不良影响。
这些药物可能通过干扰胚胎细胞的DNA合成或修复等方式，导致染色体畸变或基因突变，进而引发畸形。
此外，环境因素也可能是致畸剂。
例如，孕妇长期暴露在放射线下，或定期接触有害物质（如有毒气体、重金属等），都可能影响胚胎的正常发育。
这些外部环境因素会干扰胚胎内的代谢过程、细胞信号传导和基因表达，从而导致畸形。
遗传因素可能是导致畸形的另一个重要因素。
某些基因突变或异常可以使胚胎更容易受到环境因素的影响，并增加畸形发生的风险。
这些基因突变或异常可能是遗传的，也可能是由于胚胎发育过程中的错误复制或组合而导致的。
为了避免胚胎畸形的风险，准父母在计划怀孕之前，应该咨询医生，了解潜在的致畸剂，避免暴露在可能的有害物质中。
育儿知识：致畸五项检查一定要重视
致畸五项检查一定要重视在怀孕期间的产检中，孕妈妈们一定要注意根据医生的建议，进行科学的产检，其中，致畸检查项目中，有五项就是需要孕妈妈重视的，下面，我就给大家提示下怀孕期间的致畸五项检查吧。
1.弓形虫致畸检查医学研究显示，弓形虫主要是通过猪肉内被包裹的微生物、胎儿经胎盘感染、孕妇进食受感染的生的或未煮熟的牛肉、接触感染的猫粪里面内的卵母细胞。
感染后会发现有疲劳、肌肉痛、淋巴结病等症状。
妈妈在怀孕期间被感染，轻则会产下了个“病宝宝”，重则会引发流产。
而怀孕时间越长，宝宝就越容易受到感染，不常见的情况是孕早期胎儿感染更可能致死。
据国外研究调查，在怀孕后期感染此病毒的新生儿中，有六成有围产儿感染症状，而在怀孕早期感染该病毒的新生儿中，只有一成有此症状。
预防小贴士：当胎儿患有先天性弓形虫病时，这一定跟孕期母体受到感染有关。
所以，各位准妈妈千万不要接触携带有微生物的传染源。
如果你在孕前检查中，被发现体内含有抗弓形虫IgG抗体，恭喜你，你的宝宝将不会被感染。
2.巨细胞病毒致畸检查该病毒是DNA疱疹病毒，它既可以通过母体对胎儿的传播，又可以水平传播（像是飞沫，口水接触或是尿液等等）。
不少感染该病毒的人表示，感染后会出现身体发热，关节疼，喉咙痛等现象。
可惜的是，目前还没有给力的方法来解决这一难题，胎儿一旦感染会出现黄疸，颅骨钙化，智力发育低下，小头畸形等症状。
预防小贴士：病毒在身体内首次感染后会潜伏一段时间，即使体内有血清抗体，病毒的传播仍旧会有一个周期性的复活过程。
但是母体对于该病毒的免疫很差，既不能预防其被感染，也不能预防该病毒的再次复发。
针对胎儿，医生会通过B超，CT，羊水检测等来检查是否遭到感染。
3.风疹病毒致畸检查风疹，医学又称德国麻疹。
如果是未孕的女性感染了，并没有什么大碍。
但是孕期感染则会导致严重的后果，引起的损害不可估量。
医院确诊风疹非常不容易，因为它一旦发作，与其他病症很类似，而且其中的25%是亚临床型，由它引发的病毒依然会对宝宝造成伤害。
发育毒性和致畸作用
鸡蛋
畸形小鸡： 神经管缺陷、无脑畸形、脊柱裂、独眼畸形、心脏缺陷等
物理化学因素 作用时间在决定畸形类型方面比损伤性质更重要。
致畸作用因素
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化学物和药物
吸烟酗酒
电离辐射
病毒细菌感染
母体代谢失调
四环素牙
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先天性水俣病患者
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水俣病是指人或其他动物食用了含有机水银污染的鱼贝类，使有机水银侵入脑神经细胞而引起的一种综合性疾病，是世界上最典型的公害病之一。“水俣病”于1953年首先在日本九州熊本县水俣镇发生，当时由于病因不明，故称之为水俣病。
相邻原基粘连 如马蹄肾，或原基分裂如分裂输尿管。 生长过度（overgrowth） 如多指、巨指或先天性角化过度等。 错位（misplacement） 如内脏错位等。 错误迁移（incorrect migration） 如卵巢迁移到外生殖器，并耳等。 不典型分化(atypical differentiation） 包括先天性肿瘤的形成、异位和分化。 返祖（atavism） 常见的有多毛、复乳等。
母体因素对发育毒性的影响：
三、母体毒性与发育毒性
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母体毒性：化学毒物对受孕母体产生的损伤作用。
表现为增重减慢、功能异常、临床症状、甚至死亡。
母体因素对发育毒性的影响
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遗传学：母体的遗传结构是胚胎发育的一个决定因素。如唇腭裂的发病率白种人明显高于黑种人，主要原因在于母体，而非胚胎本身的基因结构。
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第九章 发育毒性与致畸作用
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第一节 概 述
畸胎学（古代） 现代实验畸胎学（十九世纪） 发育毒理学（二十世纪）
【医学课件】致畸试验
致畸试验的常用方法包括体内试验和体外试验。体内试验包括整胎试验、子代试 验和围产期试验等；体外试验包括离体器官培养、细胞培养和基因检测等。
标准
世界卫生组织（WHO）和国际化学品安全规划署（IPCS）等机构颁布了致畸试 验的标准指南和方法，为试验的标准化和规范化提供了依据。同时，各国也制定 了相应的法律法规，对生殖毒性物质的检测和管理做出了明确规定。
致畸试验的结果可以用于制定相关的法律法规 和标准，为保障公众健康和安全提供有效的政 策保障。
致畸试验的研究成果还可以推广应用于临床医 学、预防医学、健康教育等领域，为提高医疗 保健水平和公众健康素养提供科学支持。
未来研究的方向和挑战
未来致畸试验的研究方向应着重于研究胚胎和胎儿发育过程中 更为精细的分子生物学机制，以及更为先进的实验技术和方法 的应用。
化学因素
接触有害化学物质，如某些药物、染料、农药等 ，可能干扰胚胎正常发育。
生物因素
如风疹病毒、巨细胞病毒等感染，可能导致胎儿 畸形。
致畸效应的表现和评价
外观畸形
如唇裂、腭裂、肢体畸形等。
智力与行为异常
智力低下、多动症等问题。
脏器功能异常
如先天性心脏病、肝肾功能不全等 。
生长发育迟缓
身材矮小、体重偏轻等问题。
致畸试验与其他研究的结合
与流行病学研究的结合
通过分析大量数据，可以研究各种致畸因子与胎儿畸形的相关性，并探讨其作用 机制和影响因素，为预防胎儿畸形提供科学依据。
与基础研究的结合
基础研究可以深入探讨胎儿发育过程中各种致畸因子对胎儿组织器官的影响，为 临床干预和治疗提供理论支持。
致畸试验的伦理和法规考虑
02
致畸试验可以为化学品、药品、食品等产品的安全性评估提供参考，为预防和 减少出生缺陷提供有效的技术支持。
【医学PPT课件】致畸试验
毒理学基础实验课
切面5：前肢上缘向后切,观察气管、
5 食管和脊髓 切面6：前肢下缘向后切，观察肺、
6 纵隔、心房、脊髓
7 切面7：剑突下向后切，观察肺、心
8 室、心室中隔
9 切面8：从脐至剑突1/2处向后切，检
查肺、横隔
切面9：从脐向后切 ，观察肝、胃
（小部分）
（6）内脏检查
毒理学基础实验课
毒理学基础实验课
（4）一般发育指标的测量 体重、身长、尾长
毒理学基础实验课
（5）骨骼检查
毒理学基础实验课
徒手切片法
毒理学基础实验课
切面1：通过口经耳后作水平切 面，检查颚与舌。
切面2：将切下的头部沿眼球中 央垂直通过眼球做额状切面，检查 眼及嗅球。
切面3：在切面2与鼻翼间作垂直 额面切片，观察鼻道及鼻中隔。
切面4：在切面2与后脑中间，检 查脑、蛛网膜下腔及脑室。
毒理学基础实验课
动物交配处理 将性成熟雌雄动物按雌雄1:1或2:1的比 例同笼交配。每日将已确定受孕雌鼠随机分入各剂量组 和对照组。（每组至少需要有20只怀孕雌鼠存活） 染毒 在受孕大鼠器官形成期给予受试物。
毒理学基础实验课
阴栓
显微镜下观察到的精子
毒理学基础实验课
孕鼠状况观察 ➢ 一般状况：进食、状态 ➢ 称量体重：3天称量1次
畸形总数 活胎仔总数 100
母体畸胎率（%）=
出现畸胎母体数 妊娠母体总数100
注意事项
毒理学基础实验课
雌雄鼠交配后并非全部怀孕，大鼠妊娠率约 70%同，妊娠率亦不同。 实验组怀孕率明显低于对照组时，对于“未受孕” 的结论，应予谨慎考虑应查明是否是因受试物有较强 的胚胎毒作用。
基本原理
致畸实验的名词解释
致畸实验的名词解释致畸实验是指针对动植物进行的，旨在研究和识别引起畸形（或称为突变）的各种因素的实验。
这些实验主要通过进行人为的物理、化学或生物学处理，来模拟和观察引发畸形的机制和影响。
通过这些实验，科学家们可以更好地了解和研究畸形发生的原因，进而发展出预防和治疗畸形的方法。
1. 致畸实验的目的致畸实验的目的在于探索和研究导致畸形的各种因素和机制。
通过暴露动植物的胚胎或发育阶段到致畸因子，科学家可以观察和分析畸形的形成过程以及所导致的变化。
这有助于增进我们对畸形发生的认识，并为防治人类疾病提供重要的科学参考。
2. 致畸因子的种类致畸实验通常采用多种致畸因子，包括物理性因子、化学性因子和生物学因子。
物理性因子如辐射、温度和压力等，化学性因子如药物、化学品和有毒物质等，生物学因子如病毒感染、细菌感染和遗传突变等。
不同的致畸因子对畸形的产生可能有不同的机制和影响，因此科学家们通过使用不同的致畸因子来进行对照实验，以推断和分析致畸因子对发育的影响。
3. 致畸实验的主要方法致畸实验的主要方法包括遗传学实验、胚胎学实验和细胞学实验等。
遗传学实验主要通过研究不同基因表达的影响，来识别和分析遗传突变对畸形的贡献。
胚胎学实验是在胚胎阶段暴露胚胎于致畸因子，通过观察和比较来自不同实验组的胚胎形态和发育差异。
细胞学实验则主要通过培养细胞并暴露于致畸因子来研究细胞对致畸因子的反应和变化。
4. 致畸实验的伦理考量尽管致畸实验对于理解畸形的形成机制和发展预防和治疗方法具有重要价值，但是在进行这些实验时，必须严格遵循伦理标准。
科学家们需要确保实验过程中动植物的权益受到尊重和保护，同时也要注意实验造成的伤害必须控制在最小范围内。
同时，实验结果的准确性和可靠性也需要通过实验的重复性和统计学分析来确保。
在致畸实验中，科学家们通过对动植物进行的定向处理来研究引发畸形的机制和影响。
通过这些实验，我们可以更好地认识和理解畸形的形成过程，以及为预防和治疗畸形提供更有效的方法。
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结构异常
指胎儿形态 结构异常， 即畸形。
子代易感性 增加
孕期接触己 烯雌酚。 肥胖。
发生 受精卵未发育即 生长迟缓， 死亡； 胎儿的生长发 胚泡未着床即死 育指标比正常 亡， 对照的均值低 着床后生长发育 2个标准差。 到一定阶段死亡。
结果 早期死亡被吸收 或自子宫排出 (即自然流产)， 晚期死亡成为死 胎。
1960 年 前 后 ， 英 、 德 、
日本等国妇女 “反应停”
（thalidomቤተ መጻሕፍቲ ባይዱde）事件
反应停事件的贡献 • 1966年美国FDA提出 三段生殖毒性试验指 南 • 1986年美国EPA提出 可疑发育毒物危险度 评价指南
现代研究对人类妊娠结局的认识
• 完全正常的健康婴儿＜50％ • 不良妊娠结局：
现代实验畸胎学（19世纪）
发育毒理学（现代）
畸胎学
古代的神话人物
如独眼巨人、海妖等
原型可能来自严重畸
形的婴儿。 独眼巨人
海妖
Hybrid theory（杂交理
论）认为畸形是人和动物 杂交的结果，并且这种杂 交动物广泛存在于神话传
说中，如人头马身怪物，
人身牛头等。
Teratology（畸形学）来自希腊语“ monster”
思考题： 比较生殖毒性和发育毒性。
5.出生缺陷（birth defect）
婴儿出生前即已形成的发育障碍，包括形态结构异 常（畸形）和功能缺陷（如智力低下，代谢和行为
的异常）。
与营养缺乏和环境有害因子有关的出生缺陷（新内容）
－着床后丢失30％。 －畸形：出生时，严重畸形2～3％， 轻微畸形14。 －功能异常：神经功能异常16～17％。
先心病 神经管缺陷 血红蛋白病 唐氏综合征 蚕豆病
人类出生缺陷的原因
遗传
母体
环境因素与 遗传因素
明确的化学物 /环境因素
第二节
发育毒性与致畸性
一、基本概念 1.畸形（malformation）
（怪胎）；
科学认识：1651年，William Harvey 提出发育障
碍学说：畸形起因于器官或结构的不完全发育。
现代实验畸胎学 19世纪初期，对哺乳动物进行了实验畸胎学研究。
物理因素 （震动、倒置、针刺） 神经管缺陷
产生了畸形小鸡
无脑畸形 脊柱裂
独眼畸形
化学毒物 …………
1950年，日本水俣湾，汞废水污染引发先天水俣病。
生长迟缓。 局部发育不全 如脑小畸形和 眼小畸形等。
听力或视力异 外观畸形 常。 内脏畸形 行为发育迟缓。 骨骼畸形
女孩易患青 春期阴道癌； 糖尿病
生殖毒性（reproductive toxicity ）（补充 ）
• 外来物质对雄性和雌性生殖功
能或能力的损害和对后代的有
害影响，表现为外源化学物对
生殖过程的影响，包括生殖器 官及内分泌系统的变化，对性 周期和性行为的影响，以及对 生育力和妊娠结局的影响等。
指出生前后接触有害因素，子代个体
发育为成体（性成熟）前诱发的任何
有害影响。 表现：发育生物体死亡，生长改变， 结构异常，功能缺陷，子代易感性增 加。
发育毒性主要表现
发育生物体死亡 生长改变 功能缺陷
包括生理、生 化、免疫、行 为、智力等方 面的异常。 功能缺陷往往 要在出生后经 过相当时间才 能诊断。
问题
• 橙剂造成污染区危害的主要原因是什 么？ • 橙剂引起越南污染区妇女畸胎率增加 属于何种毒性？ • 如何评价外源化学物是否具有该种毒 性？
第一节
概述
5周人胚 266天（38周）
6周人胚
7周人胚
8周人胚
受精
─────→ 胚胎学
胎儿成熟娩出
出生后继续发育
人体发生学
有序的生理过程：精子和卵细胞发生，历经受精、着床、 器官形成、胎体发育、围生期，直到性成熟。
胚体毒性（embryotoxicity）：孕体着床前后直到 器官形成期。 胎儿毒性（fetoxicity）：器官形成期结束后。
在实验动物发育毒性试验中，通常不去区分 胎儿与胚体，统称为胚胎毒性。通常研究的胚胎 毒性是指孕体的死亡和生长发育迟缓，不包括结 构畸形。
4.发育毒性
(developmental toxicity)***
发育生物体解剖学上形态结构的缺陷。 严重畸形，轻微畸形。 后果：对发育、生长、形态、 生理功能、生育力和（或） 寿命可产生有害影响; 可以 存活也可能不能存活。
致畸物/致畸原（teratogen） 能够引起畸形的环境因子。
致畸性（teratogenicity）/
致畸作用（teratogenic effect）
致畸物引起畸形的过程和特性。
2.变异（variation）
指同一种属的子代与亲代之间或子代的个 体之间有时出现不完全相同的现象，是小的或 次要的结构改变。
一般认为变异不影响正常生理功能，更不危及生 命。在动物致畸试验中，如果某种变异出现较多，并呈 现一定剂量—效应关系，应该引起注意。
3.胚体－胎体毒性
案例
背景：
•20世纪60年代至70年代，美国陷入越战 的泥潭。
•美国空军实施“牧场行动计划”。 •1961-1971年向越南丛林喷洒数百万升落 叶型除草剂（橙剂），喷洒面积达越南 南方总面积10％。
后果：
•10年间，在橙剂战区活动的士兵和越南军民 长期暴露高浓度橙剂之中深受其害。 •越南：小头、肢体残疾等先天畸形或浑身溃 烂的患者，还有智力低下的人。越战中曾在南 方服役的士兵，其孩子出生缺陷率高达30％。 •美军调查：与未解除橙剂的老兵比较，其精 液质量较差，妻子所生男孩较多，流产发生率 明显增加，新生儿缺陷发生率较高。
教学内容
• 概述 • 发育毒性与致畸性 • 致畸（发育毒性）作用机制 • 发育毒性和致畸作用试验与评价
教学目的
• 掌握：发育毒性与致畸作用的相关概念；致
畸作用的特点；发育毒性和致畸作用实验与评 价
• 熟悉：发育各阶段发育毒性作用的特点；母
体因素对发育毒性的影响；传统致畸实验方法；
• 了解：致畸（发育毒性）作用机制
一、发育毒理学 发育毒理学（developmental toxicology）
研究发育生物体在出生前暴露于环境有害因
子导致的异常发育结局及有关的作用机制、发病
机理、影响因素和毒物代谢动力学等。
是毒理学的重要分支学科，评定方法称为发育 毒性试验。其中主要为致畸试验。
二、从畸胎学到发育毒理学
畸胎学（古代）