发育毒性与致畸作用
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发育毒性与致畸作用
母体发热，中枢神经系统畸形
营养：叶酸，
应激：噪声，发育毒性 对胎盘的毒性：
29
（二）母体毒性与发育毒性的关系 1、有发育毒性，无母体毒性
2、同时有发育毒性、母体毒性
3、有母体毒性，无发育毒性
4 、一定剂量下，既无母体毒性，
也无发育毒性
30
四、父源性发育毒性 母体因素
发育毒性
父源因素
遗传缺陷
年龄因素
机体在不同水平保障胚胎正常发育 遗传物质 基因表达 胎盘功能
细胞增殖分化 细胞-细胞交互作用
母体稳态
35
一、基因突变与染色体畸变
致突变物具有潜在致畸性
丙烯醛
蛋白质 环磷酰胺 DNA
露眼、腭裂、小 颌畸形、脐疝
脑积水 尾部和肢体缺陷
磷酰胺氮芥
二、干扰基因表达
表观遗传学改变：不损伤DNA
36
三、细胞损伤与死亡
外界暴露（职业环境暴露、
烟酒、药物等）
31
（一）父源性发育毒性的主要表现 1、自然流产或出生缺陷：金属、有机溶剂等 2、儿童肿瘤：杀虫剂、油漆、核辐射 3、男女出生比例失调：Y染色体脆弱 （二）父源性因素和发育毒性的关系 环境因子 精子异常
发育毒物
父亲职业
精液
受精卵
家庭环境污染
32
遗传缺陷治疗进展 美国学者从皮肤细胞 培育出精子细胞 从 3 名先天 Y 染色体 AZF 基因缺失而不孕的男子 身上采集皮肤纤维母细胞改造，转换成诱导多 能干细胞 (induced pluripotent stem, iPS) 。
24
4、发育毒性 出生前后接触有害因素，子代个体发育为成 体之前诱发的任何有害影响。 主要表现为：发育生物体死亡、生长改变、 结构异常、功能缺陷
营养：叶酸，
应激：噪声，发育毒性 对胎盘的毒性：
29
（二）母体毒性与发育毒性的关系 1、有发育毒性，无母体毒性
2、同时有发育毒性、母体毒性
3、有母体毒性，无发育毒性
4 、一定剂量下，既无母体毒性，
也无发育毒性
30
四、父源性发育毒性 母体因素
发育毒性
父源因素
遗传缺陷
年龄因素
机体在不同水平保障胚胎正常发育 遗传物质 基因表达 胎盘功能
细胞增殖分化 细胞-细胞交互作用
母体稳态
35
一、基因突变与染色体畸变
致突变物具有潜在致畸性
丙烯醛
蛋白质 环磷酰胺 DNA
露眼、腭裂、小 颌畸形、脐疝
脑积水 尾部和肢体缺陷
磷酰胺氮芥
二、干扰基因表达
表观遗传学改变：不损伤DNA
36
三、细胞损伤与死亡
外界暴露（职业环境暴露、
烟酒、药物等）
31
（一）父源性发育毒性的主要表现 1、自然流产或出生缺陷：金属、有机溶剂等 2、儿童肿瘤：杀虫剂、油漆、核辐射 3、男女出生比例失调：Y染色体脆弱 （二）父源性因素和发育毒性的关系 环境因子 精子异常
发育毒物
父亲职业
精液
受精卵
家庭环境污染
32
遗传缺陷治疗进展 美国学者从皮肤细胞 培育出精子细胞 从 3 名先天 Y 染色体 AZF 基因缺失而不孕的男子 身上采集皮肤纤维母细胞改造，转换成诱导多 能干细胞 (induced pluripotent stem, iPS) 。
24
4、发育毒性 出生前后接触有害因素，子代个体发育为成 体之前诱发的任何有害影响。 主要表现为：发育生物体死亡、生长改变、 结构异常、功能缺陷
发育毒性与致畸作用
自受精之日计算：人是3-8周；大、小鼠是6~15天； 家兔为6~18天。
器官形成期发育毒性
同一剂量的一种致畸物在敏感期与胚胎接触，
可因胚胎所处发育阶段不同而出现不同的畸形。
Case1：大量维生素A在受精后第8天给予大鼠，主要出 现骨骼畸形；在第12天给予，则诱发腭裂。 case2：同样剂量砷酸钠在小鼠受精第7天和第9天分别 给予，前者主要出现脐疝，后者主要为露脑。
区分胚体和胎体两个阶段；
每个阶段损害的主要特点。
4.发育毒性（developmental toxicity）
指出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之 前诱发的有害影响，主要表现为：
发育生物体死亡 生长改变 结构异常 功能缺陷
发育毒性的主要表现
发育生物体死亡：包括
受精卵未发育即死亡；
除了在较高剂量几乎全窝
胚胎死亡外，正常胎、生
长迟缓和结构畸形同时存 在：这一类型较常见。
在远远低于胚胎致死的剂
量下即可出现致畸，甚至 全窝致畸：这种模式表示 受试物有高度致畸作用， 较少见。
只有生长迟缓和胚胎致死，
但没有畸形发生。
发育毒性的阈值概念
需要极大的样本数，难以用实验找出一个发生率
1928
1935 1937 1942 1944 1940 1952 1952 1959 1961
人孕期接受X线照射
VitA缺乏饮食 孕期给予某些激素 孕妇感染风疹病毒 孕妇营养缺乏 广岛、长崎原子弹辐射 溴化钠 孕妇服用氨基喋呤 孕妇食用甲基汞污染鱼 孕妇服用反应停
小头围和智力迟钝
出生猪眼缺陷和其它畸形 啮齿动物性分化异常 先天性白内障,耳聋, 心脏病 多种发育异常 唐氏综合征(小头伴智力不全) 出生后行为功能异常(大鼠) 胎儿严重畸形流产 先天性水俣病(小头,神经缺陷) 导致“ 灾难”性事件
发育毒性和致畸作用ppt课件
■ 畸形：形态结构异常。 ■ 功能缺陷：如智力低下，代谢和行为异常。 出生缺陷：如先天性心脏病、唇腭裂、神经管畸形、尿道下
裂、隐睾症、低出生体重。
6、不良妊娠结局（adverse pregnancy outcomes）：妊娠后不能 产生外观和功能正常的子代。包括所有的不良结果(如流 产、死胎、死产、宫内生长迟缓、发育异常、新生儿和婴 幼儿期死亡等)。
• 功能缺陷：胎儿的生理、生化、代谢、免疫、神经活动及 行为的缺陷或异常。
• 发育生物体死亡：由于外来化合物的作用，在胚胎或胎儿 发育期间对胚胎或胎儿产生损害，并致其死亡，具体表现 为自然流产、死产，死胎率增加。
-
17
5、出生缺陷（birth defect） ：指婴儿出生前即已形成的发育 障碍。 包括：畸形和功能缺陷。
-
6
先天性水俣病患者
甲基汞侵入脑神经细胞而引起 的一种综合性疾病
-
7
反应停(thalidomide)事件
孕妇的理想选择？ ➢ 1953年，联邦德国一家名为Chemie Gruenenthal的制
药公司研究人员发现， 反应停（沙立度胺）具有一定的镇 静安眠作用，而且 对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。 ➢ 1957年10月1日该公司将反应停正式推 向市场。
第九章 发育毒性与致畸作用
-
1
第一节 概 述
畸胎学（古代） 现代实验畸胎学（十九世纪） 发育毒理学（二十世纪）
-
2
• Teratology (畸胎学) 来自于希腊语monster (怪胎) ， 即 teras (畸胎) 。
• 1651年，William Harvey提出发育障碍学说：畸形 起因于器官或结构的不完全发育。
-
3
裂、隐睾症、低出生体重。
6、不良妊娠结局（adverse pregnancy outcomes）：妊娠后不能 产生外观和功能正常的子代。包括所有的不良结果(如流 产、死胎、死产、宫内生长迟缓、发育异常、新生儿和婴 幼儿期死亡等)。
• 功能缺陷：胎儿的生理、生化、代谢、免疫、神经活动及 行为的缺陷或异常。
• 发育生物体死亡：由于外来化合物的作用，在胚胎或胎儿 发育期间对胚胎或胎儿产生损害，并致其死亡，具体表现 为自然流产、死产，死胎率增加。
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17
5、出生缺陷（birth defect） ：指婴儿出生前即已形成的发育 障碍。 包括：畸形和功能缺陷。
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6
先天性水俣病患者
甲基汞侵入脑神经细胞而引起 的一种综合性疾病
-
7
反应停(thalidomide)事件
孕妇的理想选择？ ➢ 1953年，联邦德国一家名为Chemie Gruenenthal的制
药公司研究人员发现， 反应停（沙立度胺）具有一定的镇 静安眠作用，而且 对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。 ➢ 1957年10月1日该公司将反应停正式推 向市场。
第九章 发育毒性与致畸作用
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1
第一节 概 述
畸胎学（古代） 现代实验畸胎学（十九世纪） 发育毒理学（二十世纪）
-
2
• Teratology (畸胎学) 来自于希腊语monster (怪胎) ， 即 teras (畸胎) 。
• 1651年，William Harvey提出发育障碍学说：畸形 起因于器官或结构的不完全发育。
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3
发育毒性和致畸作用
鸡蛋
畸形小鸡： 神经管缺陷、无脑畸形、脊柱裂、独眼畸形、心脏缺陷等
物理化学因素 作用时间在决定畸形类型方面比损伤性质更重要。
致畸作用因素
*
*
化学物和药物
吸烟酗酒
电离辐射
病毒细菌感染
母体代谢失调
四环素牙
*
*
先天性水俣病患者
*
*
水俣病是指人或其他动物食用了含有机水银污染的鱼贝类，使有机水银侵入脑神经细胞而引起的一种综合性疾病，是世界上最典型的公害病之一。“水俣病”于1953年首先在日本九州熊本县水俣镇发生，当时由于病因不明，故称之为水俣病。
相邻原基粘连 如马蹄肾，或原基分裂如分裂输尿管。 生长过度（overgrowth） 如多指、巨指或先天性角化过度等。 错位（misplacement） 如内脏错位等。 错误迁移（incorrect migration） 如卵巢迁移到外生殖器，并耳等。 不典型分化(atypical differentiation） 包括先天性肿瘤的形成、异位和分化。 返祖（atavism） 常见的有多毛、复乳等。
母体因素对发育毒性的影响：
三、母体毒性与发育毒性
*
*
母体毒性：化学毒物对受孕母体产生的损伤作用。
表现为增重减慢、功能异常、临床症状、甚至死亡。
母体因素对发育毒性的影响
*
*
遗传学：母体的遗传结构是胚胎发育的一个决定因素。如唇腭裂的发病率白种人明显高于黑种人，主要原因在于母体，而非胚胎本身的基因结构。
*
*
第九章 发育毒性与致畸作用
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第一节 概 述
畸胎学（古代） 现代实验畸胎学（十九世纪） 发育毒理学（二十世纪）
致畸(发育毒性)作用机制、试验和评价
一般认为变异不影响正常生理功能，更不危及生 命。在动物致畸试验中，如果某种变异出现较多，并呈 现一定剂量—效应关系，应该引起注意。
3.胚体－胎体毒性
胚体毒性（embryotoxicity）：孕体着床前后直到 器官形成期。
胎儿毒性（fetoxicity）：器官形成期结束后。
在实验动物发育毒性试验中，通常不去区分 胎儿与胚体，统称为胚胎毒性。通常研究的胚胎 毒性是指孕体的死亡和生长发育迟缓，不包括结 构畸形。
了解：致畸（发育毒性）作用机制
案例
背景： 20世纪60年代至70年代，美国陷入越
战的泥潭。 美国空军实施“牧场行动计划”。 1961-1971年向越南丛林喷洒数百万升
落叶型除草剂（橙剂），喷洒面积达 越南南方总面积10％。
后果：
10年间，在橙剂战区活动的士兵和越南军民 长期暴露高浓度橙剂之中深受其害。
现代实验畸胎学 19世纪初期，对哺乳动物进行了实验畸胎学研究。
物理因素 （震动、倒置、针刺）
化学毒物
产生了畸形小鸡
神经管缺陷 无脑畸形 脊柱裂 独眼畸形 …………
1950年，日本水俣湾，汞废水污染引发先天水俣病。
1960年前后，英、德、 日本等国妇女 “反应停” （thalidomide）事件
思考题： 比较生殖毒性和发育毒性。
5.出生缺陷（birth defect）
婴儿出生前即已形成的发育障碍，包括形态结构异常 （畸形）和功能缺陷（如智力低下，代谢和行为的异 常）。
与营养缺乏和环境有害因子有关的出生缺陷（新内容）
如何评价外源化学物是否具有该种毒 性？
第一节 概述
5周人胚
6周人胚
266天（38周）
受精 ─────→ 胎儿成熟娩出
3.胚体－胎体毒性
胚体毒性（embryotoxicity）：孕体着床前后直到 器官形成期。
胎儿毒性（fetoxicity）：器官形成期结束后。
在实验动物发育毒性试验中，通常不去区分 胎儿与胚体，统称为胚胎毒性。通常研究的胚胎 毒性是指孕体的死亡和生长发育迟缓，不包括结 构畸形。
了解：致畸（发育毒性）作用机制
案例
背景： 20世纪60年代至70年代，美国陷入越
战的泥潭。 美国空军实施“牧场行动计划”。 1961-1971年向越南丛林喷洒数百万升
落叶型除草剂（橙剂），喷洒面积达 越南南方总面积10％。
后果：
10年间，在橙剂战区活动的士兵和越南军民 长期暴露高浓度橙剂之中深受其害。
现代实验畸胎学 19世纪初期，对哺乳动物进行了实验畸胎学研究。
物理因素 （震动、倒置、针刺）
化学毒物
产生了畸形小鸡
神经管缺陷 无脑畸形 脊柱裂 独眼畸形 …………
1950年，日本水俣湾，汞废水污染引发先天水俣病。
1960年前后，英、德、 日本等国妇女 “反应停” （thalidomide）事件
思考题： 比较生殖毒性和发育毒性。
5.出生缺陷（birth defect）
婴儿出生前即已形成的发育障碍，包括形态结构异常 （畸形）和功能缺陷（如智力低下，代谢和行为的异 常）。
与营养缺乏和环境有害因子有关的出生缺陷（新内容）
如何评价外源化学物是否具有该种毒 性？
第一节 概述
5周人胚
6周人胚
266天（38周）
受精 ─────→ 胎儿成熟娩出
第九章 发育毒性与致畸作用
100
同 窝 胎 仔 反 应 率 ％
0
生长迟缓 结构畸形 胚胎死 亡
特点：在远低于胚胎致死 剂量下即可出现致畸，甚 至全窝致畸，及生长迟缓，
当剂量增加到远超过全窝
胚胎毒性剂量→→
畸形时才出现胚胎死亡， 此剂量下常伴有明显的母 体毒性。
3．具有胚胎毒性，但没有致畸性模式。
常见氯霉素，甲砜霉素。
特点：生长迟缓首
1．常见模式：细胞毒性致畸物，包括烷化剂、抗癌药、 致突变物。 特点：低剂量时，正 常胎、生长迟缓和结 构畸形同时存在；当 剂量增加时，胚胎死 亡占优势，可能出现 全窝胚胎死亡。
100
同 窝 胎 仔 反 应 率 ％
0
胚胎死亡
生长迟缓 结构畸形
胚胎毒性剂量→→
2．受试物有高度的致畸作用模式，较少见。 常见反应停、天然和合成的糖皮质激素及除草剂。
6.不良妊娠结局 （adverse pregnancy outcomes）
妊娠后不能产生外观和功能正常的子代。 包括所有的不良结果，如流产、死胎、死产、宫
内生长迟缓、发育异常、新生儿和婴幼儿期死亡等。
案例分析讨论
橙剂成分：有机氯杀虫剂2,4-D和2,4,5-T混合物，另外还 含有四氯二苯二噁英 （TCDD）。 TCDD是一种高残留、高生物浓缩和高生物毒性的物质。 研究表明，在橙剂喷洒地区越南百姓的血液中， TCDD 的含量比没有受到橙剂污染地区高出135倍，个别地区甚至 超出200倍。 动物实验和流行病学研究已证实， TCDD可导致胎体畸 形、发育迟缓、死亡率增高、功能缺陷，并能引起孕妇胎盘 重量减轻。 因此，橙剂导致了越南人畸胎率、流产率等发育毒性表 现增加。
（target indows）
（2）敏感期交叉重叠。 同一天染毒引起多个
发育毒性及其评定
发育毒性及其评定一、基本概念（一）发育毒性某些外来化合物可干扰胚胎以及胎儿的发育过程，影响正常发育。
具体表现可分为：1．生长迟缓。
即胚胎与胎仔的发育过程在外来化合物影响下，较正常的发育过程缓慢。
2．致畸作用。
由于外来化合物干扰，活产胎仔胎儿出生时，某种器官表现形态结构异常。
致畸作用所表现的形态结构异常，在出生后立即可被发现。
3．功能不全或异常。
即胎仔的生化、生理、代谢、免疫、神经活动及行为的缺陷或异常。
功能不全或异常往往在出生后一定时间才被发现，因为正常情况下，有些功能在出生后一定时间才发育完全。
4．胚胎或胎仔致死作用。
某些外来化合物在一定剂量范围内，可在胚胎或胎仔发育期间对胚胎或胎仔具有损害作用，并使其死亡。
具体表现为天然流产或死产、死胎率增加。
在一般情况下，引起胚胎或胎仔死亡的剂量较致畸作用的剂量为高，而造成发育迟缓的剂量往往低于胚胎毒性作用剂量，但高于致畸作用的剂量。
致畸作用是外来化合物发育毒性的一种具体表现，对存活后代机体影响较为严重，往往是一种不可逆过程。
有些文献中将致畸作用称为发育毒性，可以理解为发育毒性的侠义概念。
（二）畸形、畸胎和致畸物器官形态的异常称为畸形。
具有畸形的胚胎或胎仔，称为畸胎。
凡在一定剂量下，能通过母体对胚胎或胎儿正常发育过程造成干扰，使子代出生后具有畸形的化合物称为致畸物或致畸原。
（三）胚胎毒性作用外来化合物引起的胎仔生长发育迟缓和功能缺陷不全的损害作用。
其中不包括致畸和胚胎致死作用。
（四）母体毒性作用母体毒性作用是指外来化合物在一定剂量下，对受孕母体产生的损害作用。
具体表现包括体重减轻、出现某些临床症伏、直至死亡。
母体毒性作用可分为轻度和严重母体中毒。
轻度母体中毒的表现应限于母体体重下降，正常增长受到抑制。
抑制程度，不超过不接触受试物对照组动物的10%。
肝重可略有增加，但生殖机能正常；严重母体中毒可出现体重增长大幅度抑制、持久性呕吐、过度安静或活动过度、呼吸困难、生育机能明显受损及其它中毒症状，甚至死亡。
PPT课件-毒理学基础第十章 发育毒性与致畸作用
3. 发育毒性的种属差异
第二节 发育毒性与致畸性
（三）母体毒性与发育毒性
1. 母体毒性对发育毒性的影响
（1）母体毒性的一般表现 （2）影响胚胎发育的母体因素：遗传、疾病、营养、应激、胎盘毒性
2. 母体毒性与胚胎毒性的关系
（1）具有发育毒性，但无母体毒性 （2）出现发育毒性，也出现母体毒性 （3）具有母体毒性，但不具致畸性 （4）在一定剂量下既无母体毒性也不表现发育毒性
（2）三段生殖毒性试验
Ⅰ段：生育力和早期胚胎发育毒性试验（一般生殖毒性试验） Ⅱ段：胚体-胎体毒性试验（致畸试验） Ⅲ段：出生前后发育毒性试验（围生期发育毒性试验）
（3）三段生殖毒性试验设计原则：各段试验之间不留间隙，给药时间 至少有1天重叠
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（一）哺乳动物发育毒性试验
三段生殖毒性试验要点 研究目的 1. 实验动物 3. 给药时间 4. 动物处死与标本制作 5. 主要观察指标 6. 常用统计方法 7. 结果评定
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（二）流行病学研究和人类发育毒物的确定
1. 生殖发育流行病学研究的定义 2. 生殖发育流行病学研究的特点 发病率低，需要的样本量大。 3. 发育流行病学研究面临的难题 暴露率低，相对风险小，妊娠失败率高、
3. 胚胎发育早期重编程 基因组印记、X染色体失活、组织分化调节。 4. 宫内重编程与表观遗传相关疾病 肥胖、高血糖、心血管疾病、精神
神经疾病。
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
发育毒性评价方法
1. 哺乳动物发育毒性试验 2. 流行病学研究和人类发育毒性的确定 3. 发育毒性的初筛和替代试验
影响的危害分类
第二节 发育毒性与致畸性
（三）母体毒性与发育毒性
1. 母体毒性对发育毒性的影响
（1）母体毒性的一般表现 （2）影响胚胎发育的母体因素：遗传、疾病、营养、应激、胎盘毒性
2. 母体毒性与胚胎毒性的关系
（1）具有发育毒性，但无母体毒性 （2）出现发育毒性，也出现母体毒性 （3）具有母体毒性，但不具致畸性 （4）在一定剂量下既无母体毒性也不表现发育毒性
（2）三段生殖毒性试验
Ⅰ段：生育力和早期胚胎发育毒性试验（一般生殖毒性试验） Ⅱ段：胚体-胎体毒性试验（致畸试验） Ⅲ段：出生前后发育毒性试验（围生期发育毒性试验）
（3）三段生殖毒性试验设计原则：各段试验之间不留间隙，给药时间 至少有1天重叠
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（一）哺乳动物发育毒性试验
三段生殖毒性试验要点 研究目的 1. 实验动物 3. 给药时间 4. 动物处死与标本制作 5. 主要观察指标 6. 常用统计方法 7. 结果评定
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（二）流行病学研究和人类发育毒物的确定
1. 生殖发育流行病学研究的定义 2. 生殖发育流行病学研究的特点 发病率低，需要的样本量大。 3. 发育流行病学研究面临的难题 暴露率低，相对风险小，妊娠失败率高、
3. 胚胎发育早期重编程 基因组印记、X染色体失活、组织分化调节。 4. 宫内重编程与表观遗传相关疾病 肥胖、高血糖、心血管疾病、精神
神经疾病。
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
发育毒性评价方法
1. 哺乳动物发育毒性试验 2. 流行病学研究和人类发育毒性的确定 3. 发育毒性的初筛和替代试验
影响的危害分类
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南，第一次明确提出要对化学物进行发育毒性评价。 从20世纪70年代起，我国已开始了对药品、农药、食品添加 剂和环境污染物的致畸研究，并把致畸试验、生殖毒性试 验列为新药、农药、食品及首次进口化学品的安全性毒理 学评价的重要组成部分。
第二节 发育毒性与致畸性
一、基本概念
畸形（malformation）：指发育生物体解剖学上形
例如肋骨或椎骨数目多于或少于正常，甚至某些内脏易 位都属于变异。
2.变异
一般认为变异不影响正常生理功能，更不危及生
命。
但是在动物致畸试验中，如果某种变异出现较多，
并呈一定剂量——效应关系，应该引起注意。
3.胚体-胎体毒性(embryo-fetal toxicity)
广义上包括孕体结构和功能方面的各种损害，狭义 指孕体的死亡和生长发育迟缓，不包括结构畸形。
1928
1935 1937 1942 1944 1940 1952 1952 1959 1961
人孕期接受X线照射
VitA缺乏饮食 孕期给予某些激素 孕妇感染风疹病毒 孕妇营养缺乏 广岛、长崎原子弹辐射 溴化钠 孕妇服用氨基喋呤 孕妇食用甲基汞污染鱼 孕妇服用反应停
小头围和智力迟钝
出生猪眼缺陷和其它畸形 啮齿动物性分化异常 先天性白内障,耳聋, 心脏病 多种发育异常 唐氏综合征(小头伴智力不全) 出生后行为功能异常(大鼠) 胎儿严重畸形流产 先天性水俣病(小头,神经缺陷) 导致“ 灾难”性事件
着床前期 器官形成期 最容易引起畸形的阶段 胎儿期 围生期和出生后的发育期
1.着床前期
又称为分化前期，从受精时算起，到完成着床之前。 该期限在人类为11-12天；啮齿动物为前6天。 这时受损伤的胚泡容易死亡，称为着床前丢失。有些 化学毒物作用于胚泡，使之死亡而丢失。
着床ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ期发育毒性
因为这一时期细胞增殖快，药物代谢酶的个体发
生不全，免疫监视功能低。
发育各阶段发育毒性的重要表现
发育阶段
着 床 前期 器官形成期
重要表现
胚胎死亡 畸形、胚胎死亡 生长迟缓、功能不全、胎儿死亡、经胎盘致癌 生长迟缓、神经系统、免疫系统功能不全、儿童期肿瘤
胎 儿 期 新生儿期
（二）发育毒性的剂量-反应模式
自受精之日计算：人是3-8周；大、小鼠是6~15天； 家兔为6~18天。
器官形成期发育毒性
同一剂量的一种致畸物在敏感期与胚胎接触，
可因胚胎所处发育阶段不同而出现不同的畸形。
Case1：大量维生素A在受精后第8天给予大鼠，主要出 现骨骼畸形；在第12天给予，则诱发腭裂。 case2：同样剂量砷酸钠在小鼠受精第7天和第9天分别 给予，前者主要出现脐疝，后者主要为露脑。
西安交通大学公共卫生学院 雷荣辉 leirh@
[主 要 内 容]
1.发育毒性和致畸作用的基本概念 2.发育毒性和致畸作用的特点和影响因素 3.发育毒性的剂量-反应模式 4.母体毒性与发育毒性
5.发育毒性和致畸作用常用评价方法:动物发育毒性试
验、流行病学研究、替代试验。
很低的剂量-反应关系；
多数发育毒性机制还不清楚，或支持或不支持阈
值的存在；
考虑个体的阈值和群体的阈值之间的区别。
（三）发育毒性的物种差异
Cross-Species Differences in Response to Thalidomide Species
Humans Mouse Rat Dog Hamster
胚泡未着床即死亡（早早孕丢失）； 着床后发育到某一阶段死亡。
早期死亡被吸收或自子宫排出（自然流产）；
晚期死亡成为死胎。
发育毒性的主要表现
生长改变（altered growth ）:生长迟缓，生长发育指 标低于正常对照的均值2个标准差。 结构异常（structural abnormality）: 指胎儿形态结构
区分胚体和胎体两个阶段；
每个阶段损害的主要特点。
4.发育毒性（developmental toxicity）
指出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之 前诱发的有害影响，主要表现为：
发育生物体死亡 生长改变 结构异常 功能缺陷
发育毒性的主要表现
发育生物体死亡：包括
受精卵未发育即死亡；
药在欧洲、亚洲、
非洲、澳洲和南美
洲被医生量处方给
科学家们在研制反应停时并
此可怕的副作用。
孕 妇 以 治 妊 娠 呕 吐 。 没有料到这种药物会产生如
令人恐怖的副作用
到了 1960 年，欧洲的医生 们开始发现，本地区畸形 婴儿的出生率明显上升。 这些婴儿有的是四肢畸形 （主要是双上肢的短肢畸
形），还有的是腭裂、盲
指妊娠后不能产生外观和功能正常的子代。
二、发育毒性的作用特点和影响因素
与对其他器官系统的毒性作用相比，外源化学物的 发育毒性作用有显著的特点: 致畸作用受到多种因素的影响，包括敏感期、遗传 类型、剂量、母体毒性等。
（一）发育各阶段发育毒性作用特点和致畸敏感期
卵子受精后一直发育直至出生为止，都称为孕体 。 从受精到新生儿的发育过程经历着:
反应停（thalidomide）事件
孕妇的理想选择？ 1953年，联邦德国一家名为Chemie Gruenenthal的 制药公司研究人员发现，镇静安眠药反应停对孕妇 怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。 1957年10月1日该公司将反应停正式推向市场。
反应停便成了“孕妇
的理想选择”（当
时
的广告用语），此
特征，接触发育毒物很可能对生长和功能成熟
产生效应。
全身生长迟缓 特异的功能障碍
经胎盘致癌
死胎
4.围生期和出生后的发育期
发育毒性的主要表现：
发育免疫毒性 神经行为发育异常 儿童期肿瘤
围生期和出生后的发育毒性
发育免疫毒性 二噁英、氯氰菊酯、乙醇等 → 影响出生后T细胞、 B细胞和吞噬细胞的发育、分化、迁移、归巢和功 能。最终暂时或永久性损害子代的免疫系统。
素和不良生活嗜好都可引起人类畸形；
尤其是反应停事件的发生，大大推动了外源化学
物致畸作用和发育毒性的研究及新药发育毒理学
研究和管理法规的建立。
悲剧带来的福音！
1966年美国食品与药品管理局（FDA ）提出三段生殖毒性试 验指南，其中包括对致畸等发育毒性的评价。
1986年美国环保局（ EPA）提出可疑发育毒物危险度评价指
态结构的缺陷。对外观、生理功能和（或）寿命
等可产生有害影响，可以存活也可能死亡。
致畸物（teratogen）:
致畸作用（teratogenic effect）:
致畸性（teratogenicity）:
2.变异
是由遗传和遗传外因素控制的外观变化，或由于分化 改变而引起的差异。 指在同一种属的子代与亲代之间或子代的个体之间， 有时出现不完全相同的现象。
除了在较高剂量几乎全窝
胚胎死亡外，正常胎、生
长迟缓和结构畸形同时存 在：这一类型较常见。
在远远低于胚胎致死的剂
量下即可出现致畸，甚至 全窝致畸：这种模式表示 受试物有高度致畸作用， 较少见。
只有生长迟缓和胚胎致死，
但没有畸形发生。
发育毒性的阈值概念
需要极大的样本数，难以用实验找出一个发生率
儿、聋儿或内脏畸形。
♧ 西德的Lenz和澳大利亚的McBride两人同时于1961年分
别独立确认反应停为诱发短肢畸形的病因。
♧ 反应停被迫从市场撤回，动物模型复制成功。 ♧ 其致畸剂量为1mg/(kg .d)，只要末次月经后6~8周内口
服 200mg 反应停便可引起严重的短肢畸形；服药妇女 还有流产、早产和死胎等发生。 ( 孕妇的口服剂量是 50-200mg/d)
围生期和出生后的发育毒性
发育神经毒性
表现为对感觉、运动、自主和认知的影响。
妊娠期饮酒 → 乙醇综合征胎儿（FAS）。 父母亲吸烟（烟碱）可改变胎儿中枢神经系统
烟碱受体发育，增加出生后的学习、行为和注 意力障碍。
围生期和出生后的发育毒性
儿童期肿瘤
围生期是一生中对致癌物最敏感的时期，许多儿 童期高发肿瘤（如急性淋巴细胞性白血病、神经 母细胞瘤、骶骨前畸胎瘤等）都可能与出生前因 素有关。
外源化学物发育毒性的评价
动物发育毒性试验
人群流行病学调查
发育毒性替代试验
动物发育毒性试验
优点： 容易控制接触条件、 接触动物数量、年龄、 状态及选择检测效应 指标（终点）。甚至 一些轻微的效应对研 缺点： 试验结果外推到人存在不 肯定性，预测对人的致畸
性特异性不够高；从较高
剂量暴露结果外推到人 （暴露剂量较低）有一定 困难，况且人与人之间的
Dose (LETD)
0.5 mg/kg/day 30 50 100 350
Fold Difference from Humans
60X 100X 200X 700X
三、母体毒性与发育毒性
母体毒性（maternal toxicity）：指外源化 学物在一定剂量下，对受孕母体产生的损害 作用。具体表现包括体重减轻、出现某些临
♧ 据推算，当时全世界有 7000~10000畸形儿是由反应停
所致。
服用过量维生素引起的畸形
维生素A每日服用5万单位（相当于浓缩A丸剂2丸、
或浓缩鱼肝油滴剂30滴），连续3个月，会使胎儿骨
骼畸形、并指、腭裂、眼与脑畸形、肾及中枢神经 损害。
酒 精 胎 儿 综 合 征
上述事件让人们逐渐认识到生物、物理、化学因
究人体影响很有意义。 个体差异要比动物的更大。
一、动物发育毒性试验
异常，即畸形。
第二节 发育毒性与致畸性
一、基本概念
畸形（malformation）：指发育生物体解剖学上形
例如肋骨或椎骨数目多于或少于正常，甚至某些内脏易 位都属于变异。
2.变异
一般认为变异不影响正常生理功能，更不危及生
命。
但是在动物致畸试验中，如果某种变异出现较多，
并呈一定剂量——效应关系，应该引起注意。
3.胚体-胎体毒性(embryo-fetal toxicity)
广义上包括孕体结构和功能方面的各种损害，狭义 指孕体的死亡和生长发育迟缓，不包括结构畸形。
1928
1935 1937 1942 1944 1940 1952 1952 1959 1961
人孕期接受X线照射
VitA缺乏饮食 孕期给予某些激素 孕妇感染风疹病毒 孕妇营养缺乏 广岛、长崎原子弹辐射 溴化钠 孕妇服用氨基喋呤 孕妇食用甲基汞污染鱼 孕妇服用反应停
小头围和智力迟钝
出生猪眼缺陷和其它畸形 啮齿动物性分化异常 先天性白内障,耳聋, 心脏病 多种发育异常 唐氏综合征(小头伴智力不全) 出生后行为功能异常(大鼠) 胎儿严重畸形流产 先天性水俣病(小头,神经缺陷) 导致“ 灾难”性事件
着床前期 器官形成期 最容易引起畸形的阶段 胎儿期 围生期和出生后的发育期
1.着床前期
又称为分化前期，从受精时算起，到完成着床之前。 该期限在人类为11-12天；啮齿动物为前6天。 这时受损伤的胚泡容易死亡，称为着床前丢失。有些 化学毒物作用于胚泡，使之死亡而丢失。
着床ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ期发育毒性
因为这一时期细胞增殖快，药物代谢酶的个体发
生不全，免疫监视功能低。
发育各阶段发育毒性的重要表现
发育阶段
着 床 前期 器官形成期
重要表现
胚胎死亡 畸形、胚胎死亡 生长迟缓、功能不全、胎儿死亡、经胎盘致癌 生长迟缓、神经系统、免疫系统功能不全、儿童期肿瘤
胎 儿 期 新生儿期
（二）发育毒性的剂量-反应模式
自受精之日计算：人是3-8周；大、小鼠是6~15天； 家兔为6~18天。
器官形成期发育毒性
同一剂量的一种致畸物在敏感期与胚胎接触，
可因胚胎所处发育阶段不同而出现不同的畸形。
Case1：大量维生素A在受精后第8天给予大鼠，主要出 现骨骼畸形；在第12天给予，则诱发腭裂。 case2：同样剂量砷酸钠在小鼠受精第7天和第9天分别 给予，前者主要出现脐疝，后者主要为露脑。
西安交通大学公共卫生学院 雷荣辉 leirh@
[主 要 内 容]
1.发育毒性和致畸作用的基本概念 2.发育毒性和致畸作用的特点和影响因素 3.发育毒性的剂量-反应模式 4.母体毒性与发育毒性
5.发育毒性和致畸作用常用评价方法:动物发育毒性试
验、流行病学研究、替代试验。
很低的剂量-反应关系；
多数发育毒性机制还不清楚，或支持或不支持阈
值的存在；
考虑个体的阈值和群体的阈值之间的区别。
（三）发育毒性的物种差异
Cross-Species Differences in Response to Thalidomide Species
Humans Mouse Rat Dog Hamster
胚泡未着床即死亡（早早孕丢失）； 着床后发育到某一阶段死亡。
早期死亡被吸收或自子宫排出（自然流产）；
晚期死亡成为死胎。
发育毒性的主要表现
生长改变（altered growth ）:生长迟缓，生长发育指 标低于正常对照的均值2个标准差。 结构异常（structural abnormality）: 指胎儿形态结构
区分胚体和胎体两个阶段；
每个阶段损害的主要特点。
4.发育毒性（developmental toxicity）
指出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之 前诱发的有害影响，主要表现为：
发育生物体死亡 生长改变 结构异常 功能缺陷
发育毒性的主要表现
发育生物体死亡：包括
受精卵未发育即死亡；
药在欧洲、亚洲、
非洲、澳洲和南美
洲被医生量处方给
科学家们在研制反应停时并
此可怕的副作用。
孕 妇 以 治 妊 娠 呕 吐 。 没有料到这种药物会产生如
令人恐怖的副作用
到了 1960 年，欧洲的医生 们开始发现，本地区畸形 婴儿的出生率明显上升。 这些婴儿有的是四肢畸形 （主要是双上肢的短肢畸
形），还有的是腭裂、盲
指妊娠后不能产生外观和功能正常的子代。
二、发育毒性的作用特点和影响因素
与对其他器官系统的毒性作用相比，外源化学物的 发育毒性作用有显著的特点: 致畸作用受到多种因素的影响，包括敏感期、遗传 类型、剂量、母体毒性等。
（一）发育各阶段发育毒性作用特点和致畸敏感期
卵子受精后一直发育直至出生为止，都称为孕体 。 从受精到新生儿的发育过程经历着:
反应停（thalidomide）事件
孕妇的理想选择？ 1953年，联邦德国一家名为Chemie Gruenenthal的 制药公司研究人员发现，镇静安眠药反应停对孕妇 怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。 1957年10月1日该公司将反应停正式推向市场。
反应停便成了“孕妇
的理想选择”（当
时
的广告用语），此
特征，接触发育毒物很可能对生长和功能成熟
产生效应。
全身生长迟缓 特异的功能障碍
经胎盘致癌
死胎
4.围生期和出生后的发育期
发育毒性的主要表现：
发育免疫毒性 神经行为发育异常 儿童期肿瘤
围生期和出生后的发育毒性
发育免疫毒性 二噁英、氯氰菊酯、乙醇等 → 影响出生后T细胞、 B细胞和吞噬细胞的发育、分化、迁移、归巢和功 能。最终暂时或永久性损害子代的免疫系统。
素和不良生活嗜好都可引起人类畸形；
尤其是反应停事件的发生，大大推动了外源化学
物致畸作用和发育毒性的研究及新药发育毒理学
研究和管理法规的建立。
悲剧带来的福音！
1966年美国食品与药品管理局（FDA ）提出三段生殖毒性试 验指南，其中包括对致畸等发育毒性的评价。
1986年美国环保局（ EPA）提出可疑发育毒物危险度评价指
态结构的缺陷。对外观、生理功能和（或）寿命
等可产生有害影响，可以存活也可能死亡。
致畸物（teratogen）:
致畸作用（teratogenic effect）:
致畸性（teratogenicity）:
2.变异
是由遗传和遗传外因素控制的外观变化，或由于分化 改变而引起的差异。 指在同一种属的子代与亲代之间或子代的个体之间， 有时出现不完全相同的现象。
除了在较高剂量几乎全窝
胚胎死亡外，正常胎、生
长迟缓和结构畸形同时存 在：这一类型较常见。
在远远低于胚胎致死的剂
量下即可出现致畸，甚至 全窝致畸：这种模式表示 受试物有高度致畸作用， 较少见。
只有生长迟缓和胚胎致死，
但没有畸形发生。
发育毒性的阈值概念
需要极大的样本数，难以用实验找出一个发生率
儿、聋儿或内脏畸形。
♧ 西德的Lenz和澳大利亚的McBride两人同时于1961年分
别独立确认反应停为诱发短肢畸形的病因。
♧ 反应停被迫从市场撤回，动物模型复制成功。 ♧ 其致畸剂量为1mg/(kg .d)，只要末次月经后6~8周内口
服 200mg 反应停便可引起严重的短肢畸形；服药妇女 还有流产、早产和死胎等发生。 ( 孕妇的口服剂量是 50-200mg/d)
围生期和出生后的发育毒性
发育神经毒性
表现为对感觉、运动、自主和认知的影响。
妊娠期饮酒 → 乙醇综合征胎儿（FAS）。 父母亲吸烟（烟碱）可改变胎儿中枢神经系统
烟碱受体发育，增加出生后的学习、行为和注 意力障碍。
围生期和出生后的发育毒性
儿童期肿瘤
围生期是一生中对致癌物最敏感的时期，许多儿 童期高发肿瘤（如急性淋巴细胞性白血病、神经 母细胞瘤、骶骨前畸胎瘤等）都可能与出生前因 素有关。
外源化学物发育毒性的评价
动物发育毒性试验
人群流行病学调查
发育毒性替代试验
动物发育毒性试验
优点： 容易控制接触条件、 接触动物数量、年龄、 状态及选择检测效应 指标（终点）。甚至 一些轻微的效应对研 缺点： 试验结果外推到人存在不 肯定性，预测对人的致畸
性特异性不够高；从较高
剂量暴露结果外推到人 （暴露剂量较低）有一定 困难，况且人与人之间的
Dose (LETD)
0.5 mg/kg/day 30 50 100 350
Fold Difference from Humans
60X 100X 200X 700X
三、母体毒性与发育毒性
母体毒性（maternal toxicity）：指外源化 学物在一定剂量下，对受孕母体产生的损害 作用。具体表现包括体重减轻、出现某些临
♧ 据推算，当时全世界有 7000~10000畸形儿是由反应停
所致。
服用过量维生素引起的畸形
维生素A每日服用5万单位（相当于浓缩A丸剂2丸、
或浓缩鱼肝油滴剂30滴），连续3个月，会使胎儿骨
骼畸形、并指、腭裂、眼与脑畸形、肾及中枢神经 损害。
酒 精 胎 儿 综 合 征
上述事件让人们逐渐认识到生物、物理、化学因
究人体影响很有意义。 个体差异要比动物的更大。
一、动物发育毒性试验
异常，即畸形。