有致畸作用的药物
妊娠期及哺乳期合理用药
妊娠期及哺乳期合理用药来源：《临床用药须知》一、妊娠期用药（1）妊娠期用药可能引起的危害妊娠期用药要考虑到两方面的因素。
1）药物透过血胎屏障：药物可透过血胎屏障进入羊水和胎儿循环，对胎儿产生作用。
有些药物进入胎膜甚少或对胚胎危害较轻。
但也有一些药物却有较强的危害胚胎的作用，属致畸药物。
下面一些是较公认的致畸药物：沙立度胺（Thalidomide）、细胞毒类、维生素D（高剂量）、华法林、异维生素A（Isotretinoin）、多数抗癫祎药、雄激素、孕酮类、己烯雌酚、放射性药物、活疫苗、四环素类等。
2）药物影响妊娠过程：药物可引起子宫收缩而导致流产，如峻泻药和奎宁等。
不过本节讨论的内容主要是药物对胚胎的影响。
（2）药物对不同时期胚胎（胎儿）的影响根据妊娠的不同时期，药物可能对其产生以下一些影响。
1）受精和着床期：时间从受精起到怀孕第17天。
在这时期内，药物有何作用知之尚少，通过动物试验可了解到某些药物的作用。
在药物的作用下，受损的胚胎往往引起流产。
有些药物在体内潴留时间较长，故想要怀孕的妇女也应注意，要求在受精前15~30天停药，以保证安全。
精子的质量也是一个重要的决定因素，在受精期间，男方服用药物可能影响胚胎的质量。
2）器官形成期：时间为怀孕第18~55天。
在此期内服用一些药物可能造成畸胎，但只有明显的畸形在出生时才可观察到。
有一些微小的畸形往往不被发觉，但会影响机体的功能。
有些致畸作用是迟发的，如母亲在怀孕期间服用己烯雌酚，所生下的女孩到青春发育期时可出现阴道上皮癌。
3）生长发育期：时间为怀孕56天后至出生前。
在此期间，许多药物可影响胎儿的器官功能，如抗甲状腺药可致新生儿甲状腺功能低下症；四环素影响骨和牙的发育；氨基糖苷类可致第!对神经损害；一些可致依赖性的药物引起新生儿药物依赖性（戒断综合征）；强烈的前列腺素合成抑制药（如吲哚美辛等）在妊娠后期可致胎儿动脉导管早闭等。
美国药品食品管理局（FDA）颁布的《妊娠期使用药物危险性等级》表（表5）可供处方时参考。
致畸胎药物
5 抗肿瘤药物 甲氨蝶呤 氮芥类 妊娠早期使用可致畸胎，少数病人有月经延迟及生殖功能减退。胎儿颅骨和面部畸胎、腭裂。 泌尿生殖系统异常、指趾畸形 尚未在妊娠妇女中进行希罗达临床研究，但必须要考虑到如果在这类病人中使用希罗达，可能会引起胎儿损伤。动物实验表明 卡培他滨能导致胎儿死亡或畸形。这些发现预示卡培他滨衍生物也具有这种作用，因此不能在妊娠妇女中使用希罗达。如在妊 娠期间使用希罗达，或在使用希罗达期间发生妊娠时，必须考虑到该药对胎儿损伤或致畸的潜在危险性。生育期妇女使用希罗 达时必须采取避孕措施。 尽管尚不知希罗达是否能分泌于奶液中，但由于许多药物能在奶液中分泌而有对哺乳的婴儿造 成严重副反应的潜在危险性，因此建议使用希罗达的妇女停止授乳。 对胎儿有影响，妊娠、哺乳期妇女禁用。 孕妇及哺乳期妇女禁用。 孕妇用药特别在妊娠初期的三个月，由于环磷酰胺有致突变或畸胎作用，可造成胎儿死亡或先天畸形。本品能由乳汁中排出， 哺乳妇女必须终止哺乳。 本品有诱变、致畸胎及致癌的潜在可能，孕妇及哺乳期妇女禁用。 本品仅适用于男性患者，对孕妇及哺乳期妇女使用尚无研究，然而须想到孕妇服用本品危害胎儿的可能性和药物在乳汁中存在 的可能性。单独治疗：有关本品的不良反应的最常见报导是男子乳房发育及/或乳房触痛，有时伴溢乳。 本品禁用于妇女和儿童。（非甾体类抗雄激素药物）。 禁用孕妇及哺乳期妇女。 第 2 页
他克莫司片
环孢素软胶囊 硫唑嘌呤片 来氟米特片 雷公藤多苷片 西罗莫司 7 皮肤类 维A酸片（艾力可） 8 中成药 8.1 肿瘤科用药
华蟾素片、胶囊
尚不明确。(个人觉得厂家说明书尚不完善）
第 3 页
复方斑蝥胶囊 8.2 风湿伤骨科类 昆仙胶囊 云南白药胶囊 云南红药胶囊 龙血竭片 8.3 造血系统用药 升血小板胶囊 益血生胶囊 10 其他 八宝丹胶囊 抗癫痫药物 苯妥英钠 抗凝血药 华法林 酒精 沙立度胺
妊娠期禁用药物与胎儿致畸评价
妊娠期禁用药物与胎儿致畸评价自20世纪60年代妊娠期服反应停致海豹肢畸形事件发生后，妊娠期使用药物备受关注。
统计结果表明，2%的新生儿重要器官和次要器官的畸形与孕妇长起滥用药物有一定关系，尤其在妊娠早3个月内更为重要。
药物的致畸作用与药物的种类、用药时期的孕(胎)龄，药物的剂量及用药时间的长短，药物的毒性物理化学特性及孕妇吸收能力等因素密切相关［1］。
本文就妊娠期禁用药物与致畸评价综述如下。
妊娠各期禁用药物妊娠早期：指妊娠受精15天～妊娠3个月左右，在该期中最易致使胎儿畸形的时间是从受孕第2周～第8周末，在这段时间内是胎儿器官形成的关键期。
畸形主要发生在器官形成期，从第9周始，致畸药物则影响着胎儿的生长发育和器官结构的完全性，特别是大脑的发育。
在妊娠早期禁用的药物有：含乙醇的制剂、大部分活病毒疫苗、碘、糖皮质激素、甲硝唑、替硝唑、利福平、氯喹、乙胺嘧啶、金刚烷胺、齐多夫定、干扰素、利巴韦林、碘苷、阿糖腺苷、丙咪嗪、苯妥英钠、巴比妥类药物、利眠宁、安定、氟哌叮醇、右美沙芬、苯丙胺、奋乃静、速尿、香豆素类抗凝药、抗肿瘤药、抗甲状腺等药物。
上述药物中，含乙醇制剂的致畸作用是干扰胎盘血液循环，导致胎儿宫内乏氧，损害胎儿脑组织。
同样，乙醇的代谢产物亦可致畸。
乙醇致胎儿的畸形表现为异常面容、肢体畸形或心脏畸形。
活病毒疫苗可破坏刚形成的胚胎细胞。
碘可致先天性甲状腺肿大、甲状腺机能低下。
糖皮质激素增加发生腭裂的危险性，可致无脑儿、并指畸性、死胎、成骨迟缓［2］。
甲硝唑由于减少细菌繁殖的机制是细菌的基因突变率增加。
对某些动物有致畸，推测对人胚胎有致畸和致癌作用，国内文献资料建议禁用［3］。
替硝唑也禁用于妊娠早期。
氯喹可致耳聋、脑积水、肾畸形、死胎。
乙胺嘧啶、TMP都是二氢叶酸还原酶抑制剂，易致机体内叶酸缺乏，致神经管畸形发病率明显增加。
抗病毒药物齐多夫定、干扰素、利巴韦林等在妊娠早期有致畸作用。
金刚烷胺、碘苷和阿糖腺苷对细胞毒性大，动物实验有致畸作用。
准妈妈小心药物致畸
准妈妈小心药物致畸*导读：许多药物会造成胎儿发育不良甚至畸形，因此，妇女在怀孕期间最好不吃药，即便吃药，一定要遵医嘱或咨询药师。
……许多药物可以通过胎盘进入胎儿体内，对胎儿的生长发育极为不利，特别是在怀孕4—7周(胎儿器官形成期)用药最容易导致胎儿畸形。
下面列举13类对胎儿有不利影响或致畸作用的药物：抗过敏药如扑尔敏(氯苯那敏)、安其敏、敏可静、苯海拉明(苯那君)等可导致胎儿唇裂、腭裂和四肢缺如。
镇静药如安定、利眠宁、眠而通、反应停、苯巴比妥、鲁米那等会引起胎儿短肢、无耳、无眼、唇裂、视网膜病变、骨骼畸形和先天性心脏病，并能抑制新生儿生长。
抗生素如四环素、土霉素、氯霉素、链霉素、卡那霉素、强力霉素、呋喃西林等可导致胎儿短肢畸形、乳齿变黄、骨骼发育障碍、先天性耳聋、肾脏损害和溶血等。
抗肿瘤药如氮芥、环磷酰胺、氟脲嘧啶、氨甲喋呤等会使胎儿唇裂、腭裂、泌尿道畸形等。
性激素如孕酮、睾丸酮可诱发胎儿外生殖器畸形、脑部畸形、男胎儿尿道下裂、女性化或女胎儿男性化等。
激素如强的松、可的松、肾上腺皮质激素和甲状腺素可导致胎儿唇裂、腭裂或无脑。
抗虐药如奎宁、氯化奎啉、乙胺嘧啶可引起胎儿脑积水、脑膜膨出、腭裂等。
抗糖尿病药如降糖灵(苯乙双胍)和胰岛素可导致胎儿唇部和肢体骨骼的畸形。
抗癫痫药如苯妥英钠可导致胎儿四肢畸形。
解热镇痛药如阿司匹林(乙酰水杨酸)可引起胎儿骨骼畸形。
抗抑郁药如丙咪嗪(米帕明)可导致胎儿四肢畸形。
维生素B6会使婴儿出生后产生时维生素B6的依赖症。
抗惊厥药可导致胎儿躯体和智力发育迟缓、眼距宽、低位耳、指甲指骨发育不良。
某些中药如红花、蒲黄、麝香、当归等具有兴奋子宫肌的作用，会引起子宫强烈收缩，导致宫内胎儿缺氧、发育不良或出现畸形，甚至引发流产、早产和死胎;大黄、大戟、芒硝、商陆、巴豆芜花、牵牛子、甘遂等会刺激孕妇肠道，反射性地引起子宫强烈收缩，进而导致早产或流产;雄黄、朱砂对胎儿也有致畸作用。
因此，孕妇最好少用药或不用药，但也不必谈药色变。
有哪些药物对胎儿有致畸作用？(二)
有哪些药物对胎儿有致畸作用？(二)
有哪些药物对胎儿有致畸作用？( 二）
抗癌药均禁用。
其余药物 ? 如冷静用的巴比妥平和、利眠宁、妥宁；治疗精神病的氯丙嗪、
丙咪嗪苯丙胺、锂盐；治胃病和十二指肠溃疡的制酸剂；治疗甲状腺疾病的碘化钾、他巴唑、丙基硫氧嘧啶；还有退热止痛药、阿司匹林等等。
俗语说：“是药
三分毒。
”孕妇生病时，能不用的药尽量不用，必定要谨遵医嘱，不行私自用药。
别的，很多孕妇以为服西药可致畸胎，而中药相关于西药来说，副作用小，
对孕妇和胎儿影响不大，实则否则。
中药多为复方药，成分不明，对机体的作用机理更是复杂，并且不一样的药物有不一样特征，对孕妇和胎儿的伤害程度也不尽同样。
一般常有的禁用药多为药性猛、毒性强的药，如芒硝、巴豆、砒石、大戟、
麝香、牛膝、乌头、水蛭、三棱、莪术等；慎用药包含活血化瘀、辛温破气等药物，如沉香、降香、附子、枳实、穿山甲、大黄、乳香、桃仁、红花等。
禁用或
慎用药都可能伤害到孕妇和胎儿，应尽量防止或慎重使用。
固然，妊娠期用药对孕妇和胎儿不利，但也不停对严禁。
假如孕妇生病非用药不行，只需药性适当，剂量适量，也能够保证母亲和胎儿的安全。
牢记：孕妇服药须遵医嘱，千万不行私自用药。
需要特别指出的是，孕妇不可以使用和轻信耳食之闻的所谓“偏方”，免得草率用药酿成流产、早产、死胎等严重结果。
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致畸、药物 FDA分类及用药
7在实验已证明：致畸作用一致，对预防重要
1,2,3或1,3,4是主要的标准；5,6,7有助但不主要
评估致畸作用－缺陷必须有特征
应由遗传学家或形态学家定
遗传及环境因素虽有广泛的变异，但常能产生同样的异常，例如：唇额裂常伴产前用苯妥英钠
有>300种已知的遗传因素（Murray1995）
应向孕妇介绍好处及危险，有些未治疗的母体疾病对母－儿的危险远远大于用药的危险
已知的致畸药物
ACE抑制剂
酒精
氨基喋呤
雄性素
马利兰（白消安）
卡马西平
异维甲酸
锂
甲硫咪唑（methimazole）
氨甲喋呤（methotrexate）
已知的致畸药物
氯联苯
（chlorbiphenyl）
双香豆素
环磷酰胺
丹那唑
乙底酚
FGR
行为紊乱
脑发育缺陷
心脏畸形
脊柱畸形
相反，不同的药物干扰了同样的病生理过程，能产生同样的表现型
胎儿苯妥英钠综合征的表现型也见于产前暴露于卡马西平及胎儿酒精综合征者（Vorhees,1988）
致畸的遗传及生理机制－母疾病的作用
母疾病及母儿的遗传构成将决定某些药物的作用例如：
饮酒妇女常营养差，滥用药，胎儿暴露于此种环境，发生不良的作用要比单独暴露于饮酒的环境畸形发生的危险
致畸作用是特殊的病理发生过程，包括：细胞死亡,改变组织的生长,异常的细胞分化或正常的发育破坏
多数致畸剂扰乱这些过程机制不清
假定的作用是致畸剂扰乱1或多个这些过程并加上药物的作用
致畸的遗传及生理机制－叶酸代谢的破坏
数种畸形包括：N管、心脏、唇额裂认为与叶酸代谢途径紊乱有关
常见药物与致畸
2.常见的致畸因素 常见的致畸因素大体可分为以下五类： 单基因源性（7.5%-20%） 染色体异常（ 5%-6% ） 多基因遗传（有环境因素的影响，合约23% 左右） 环境因素（机械压迫，药物及化学物质的影 响，母亲患病等，10%左右） 其他不明原因（比例最大，约60%-65%）
5）其他：、沙立度胺(反应停)及香豆素类 (如华法林)。
5.药物对胎儿危害的分类标准
FDA妊娠期药物风险分类（2000年发布）： 美国食品和药物管理局根据药物对胎儿的致 畸情况，将药物对胎儿的危害等级分为A 、 B 、C、D、X 5个级别。
1）A类： 人类的对照研究显示无害。已证实此类药物对 人胎儿无不良影响，是最安全的。如青霉素钠、维生 素类（但维生素A长期使用，可引起畸胎、先天性白 内障和智力障碍-过犹不及；维生素D可致胎儿骨骼异 常、并指、或肾肺小动脉狭窄，也可导致新生儿低血 糖）。
C 在临近分 娩时Ｄ Ｃ 禁用与妊 娠早期
喹诺 酮类
林可 霉素 类 硝 基 咪 唑 类
慎用。可通过胎盘并进入乳汁，无对胚胎不良影响的纪录， B 相对安全 慎用。动物实验中发现其存在致癌性，过去分类为C类， 有报道1700例早孕妇女应用后并未增加畸胎率，近来FDA 已将其列为B类药。美国疾病预防控制中心已推荐其用于 孕期阴道滴虫病的治疗。避免大量、短期用药。
妊娠期用药的相关指导文件
二.妊娠期母体及胎儿药代动力学特点
1.妊娠期母体药代动力学特点 吸收发生改变 1）胃酸分泌减少，胃肠蠕动减弱，药物吸收峰值后推、偏低; 2）呕吐频繁者影响药物吸收。 药物的分布 体液量平均增加8000ml, 药物分布容积增加。
药物与蛋白结合： 妊娠期白蛋白减少，血中游离药物增加。
16w 体毛出现、皮肤汗腺和皮脂腺形成、十二 指肠和 大肠固定、上颌窦发育、肺中出现弹力纤维 20w 牙釉质和牙质开始沉积、大脑联合完成、脊髓和髓 鞘形成，鼻中隔完全形成 24w 开始有皮下脂肪、部分器官已发育好 --38w 脾脏典型结构形成、视网膜未曾完全形成、晶状 体的血管膜出现，眼睑分开、男胎睾丸下降到阴囊
几种兽用常见违禁药物及其危害
２４ 污 染 环 境 ．
兽 药 及其 代 谢 产物 通 过 粪 便 等进 入 环 境 ，由于 仍具 生物 活 性 ， 周 围环 境 有 潜在 的毒性 ， 对 土 壤 对 会
微生 物 、 水生 生 物及 昆虫 等 告成影 响 。进 入 环境 中的 兽 药 被 动 、 物 富 集 ， 后 食 物 链 ， 然 羞人 同样 危 害 人 类健 康 ， 从而 影 响畜 禽产 品 岛口贸易 。
感 菌 产 生 耐药 性 ， 机 体 产生 耐 药性 ， 使 人 体对 抗 使 致
生 素治 疗 的效果 下 降 。 ２２ 三 致 作 用 ． 三 致作 用 是 指 致 畸作 用 、 癌 变 和致 突 变作 用 。 致 雌 激 素 、 制剂 、 嗯啉 类 、 基 呋 喃类 、 基 咪唑 类 砷 喹 硝 硝
过 量 食 用含 有 抗 菌 素 的动 物性 食 品 ，也 会 使 人体 敏
１ 常 见 兽 用 违 禁 药 物
１１ 盐 酸 克伦 特 罗 ．
国家 明文 规定 不 允 许 盐 酸 克伦 特 罗 作 为 添 加 剂 使 用 。但是 ， 法 商人 为 了谋 取 暴 利 ， 饲 料 中添 加 不 在 本 品 以促生 长 提 高瘦 肉率 。盐 酸克 伦 特 罗 在 猪 肝 中
进人 ２ 世纪 ， ｌ 国内外 因兽 药 残 留 带 来 的 畜产 品 的 安 全 问题 已引起 国际 社会 的广 泛 关 注 和各 国政 府
的高度 重视 。畜 产 品不安 全 ， 不仅 对人 体 健 康产 生直 接危害 ， 引起 人 的 中毒 、 敏 反应 、 癌 、 畸 等各 种 过 致 致 疫 病 ， 且 污染 土 壤 和水 源 ， 人 类 赖 以生存 的环 境 而 对 造 成破 坏 ， 会 对 畜 牧业 生 产 发展 造 成 巨大 威胁 ， 还 甚 至会 引起 经 济损 失 。
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有致畸作用的药物
（1）抗肿瘤药如氨甲喋啶易引起流产和无脑、脑积水、腭裂等畸形，与它种抗癌药合用危险性更大。
还有马利兰、苯丁酸氮芥、6一巯基嘌呤、环磷酰胺、去乙酰甲基水仙碱、癌宁、长春碱、乌拉坦及碘治疗或骨盆放射，都可引起胎儿畸形。
（2）激素类于妊娠头3个月应用可使女性胎儿男性化；3个月后应用，可使女性胎儿生殖器暂时增大等。
（3）抗糖尿病药。
有报道甲磺丁脲和氯磺丙脲引起死胎、新生儿死亡、多发性畸形和兔唇。
有人认为胰岛素也能引起畸形。
（4）抗疟药乙胺嘧啶和氯奎可致胎儿耳聋、脑积水和四肢缺陷畸形；长期大量使用奎宁可造成死胎、先天性耳聋，是否造成畸形尚有分歧。
（5）抗惊、镇静安定药，如苯妥因钠、去氧苯巴比妥、苯巴比妥都能引起胎儿兔唇和腭裂；氯丙嗪可引起视网膜病变；氟哌啶醇可引起四肢畸形，眠尔通、安定、利眠宁也可致畸胎。
（6）抗抑郁药丙咪嗪可引起胎儿骨畸形和兔唇；苯丙胺可致心脏缺损、大血管异位及畸形足等。
（7）抗凝血药双香豆素和华法令致胎儿出血、死亡或鼻骨发育不全。
（8）四环素可引起手指畸形、先天性白内障、骨生长障碍、牙釉发育不全及囱隆起或死胎。
此外，经动物试验药物致畸的还有链霉素、利福平、喹诺酮类、抗病毒药、乙硫异烟胺、TMP、磺胺类药、安眠酮、乙醇、灭滴灵、安其敏、大剂量阿斯匹林、避孕药、甲状腺素、维生素A、烟碱和偶氮染料及味精等。
为防止药物诱发畸胎，在妊娠头3个月应避免使用上述药物；对新药致畸性尚未充分了解，一般也应避免使用。