精细有机合成作业第四章
有机合成 第四章 酸性条件反应
O
吡咯烷
王鹏
哌啶
吗啉
烯胺一般是仲胺与含α-氢的醛酮通过酸催化得
到的（常使用对甲苯磺酸或TiCl4） 烯胺的制备机理：
第一步是H+与羰基氧的结合，随之胺的加成和脱H+ 得到中间物M，最后脱水得到烯胺
M
王鹏
烯胺的一般应用过程：
醛酮
原料醛酮
烯胺
烷基化
水解成醛酮
烷基化的醛酮
皮考啉的实质是类似烯胺的N-C=C稳定结构
王鹏
六、Prins反应
Prins反应是甲醛在酸催化下与烯烃加成得到1，
3－二醇或1，3－二氧六环等的反应
产物的结构取决于烯烃的结构和反应条件
王鹏
Prins反应是制备多一个碳的醇的有效方法，如
氯霉素的合成：
王鹏
重排的概念：
4.2 酸催化分子重排
C H
C O
Ph
(B)
Ph CH C Ph
Ph Ph C C H
草酸
(C)
Ph
O
Ph O
(A)
Ph H C OH
A:B:C=88.3/11.7/0(条件:浓硫酸) A:B:C=42.1/45.3/12.6(条件:：草酸）
王鹏
C Ph
Ph
二、呐咵重排
类似于邻二醇，邻氨基醇在HNO2作用下也可
王鹏
一、嚬哪醇重排（邻二醇重排）
连二醇类化合物在酸催化下，失去一分子水重
排生成醛或酮的反应，称为Pinacol重排反应
R R R C C R OH OH H+ R R C C R O R
反应的动力是生成更稳定的碳正离子 R R R R R + H R C C R R C C R R C C R
第四章_有机合成
影响烯醇负离子形成的区域选择性的因素包括： （1）α-H的酸性
（2） Bronsted 碱的碱性
(3)非质子性溶剂可以减少烯醇负离子的逆反应，有 利于动力学控制产物的形成。
O S CH3 CH3 DM SO
O HCCH3
CH3 DM F
N(CH3)2
CH2OCH3
O P N(CH3)2
O N
2 与亲电烯的反应 带有酯基、氰基、硝基等吸电子基团的烯烃称为亲电烯，
其能与硫叶立德发生环丙烯化反应
硫叶立德在低温下与α，β-不饱和酮反应生成环氧化 合物，而亚砜型硫叶立德则在较高的温度下与α，β-不饱 和酮反应生成三员碳环化合物。
热力学控制
动力学控制
2 二甲亚砜负离子作为中间体的化学反应
二甲亚砜是非常弱的酸，必须用强碱如NaH除去质子形 成负离子。
a. Wittig 反应可以用于制备合成能量上不利的环外双键化合物 的合成。
b. 当与α，β-不饱和羰基化合物作用时，不会发生1，4-加成。 十分适合于合成萜类、多烯类化合物
c. 反应具有立体选择性。在非极性溶剂中，稳定的磷叶立德
与醛反应优先生成反式烯烃；而活泼的磷叶立德则优先生成 顺式烯烃。
动力学控制 热力学控制
4 与卤代烃的偶合反应
C 2 H 5 M g B rC H 2 C H C H 2 B r C 2 H 5 C H 2 C H C H 2 9 4 %
三 有机铜化合物在合成中的应用
有机铜锂试剂较相应的烷基锂碱性、亲核性弱，与孤立的羰基 酯基、羧基等不反应，但其可以与卤代烃或磺酸酯发生亲核取代 反应，并使环氧乙烷开环，而且还可以与α，β-不饱和羰基化合 物发生共轭加成。
在惰性溶剂（如氯仿、二氯甲烷、乙醚、苯）中，烯烃与 过氧酸（如过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、过氧三氯乙酸、过 氧乙酸）反应生成环氧化合物，反应具有立体选择性。过酸通 常优先作用于空间障碍小的一边，并得到顺式加成物。
有机合成课件第4章稳定化碳负离子的缩合反应
H
Arbuzov 重排
H (C2H5O)3P + C Br
(C2H5O)2P O Br + (C2H5O)2+P C2H5 O
C H C
O (C2H5O)2P
O OEt
(1) NaH, THF (2) n-BuCHO, THF
O OEt
O (C2H5O)2P
O OEt
(1) LiCl-DBU (2) i-PrCHO
碱催化:
O + H O
H
OH
H
O
85 %
动力学控制
酸催化: O H + O H+
H O 80 %
热力学控制
缩合:
O OH
O
O
O
OH
O
动力学和热力学控制
O Ph
O
O
碱
O + Ph
碱
O
O Ph
H
碱
O Ph O
O Ph
O
OH Ph
脱水形成稳定的共轭体系
O O B O Ph
解释反应机理
Ph
OH
O H
O 亲电体活性: H 高于 Ph
O Ph
2、动力学控制和热力学控制
O R2CH C CH2R B O R2C C CH2R + 热力学控制产物 O R2CH C CHR 动力学控制产物
动力学控制的实验条件：低温、位阻大的强碱、非质子型溶 剂、酮不过量、Li+为抗衡阳离子。 热力学控制的实验条件：较高的温度、相对较弱的碱、质子型 溶剂、Na+ 或 K+ 为抗衡阳离子。
第4章 稳定化碳负离子的缩合反应
【基本要求】
精细有机合成4
2 H-Br
+
NaOCl
H-OH
Br2
+
NaCl
+
H-OH
13
一般不采用卤取代的方法得到氟化物和碘化 物。理由列举如下：
对于芳烃环上的氟化反应，直接用氟与芳烃作用 制取氟代芳烃，因反应十分激烈需在氦气或氮气稀释 下于－78℃进行，故无实用意义。 若用碘作卤化试剂进行碘化反应，因反应生成的 碘化氢有还原性，可使碘代芳烃还原。所以必须设法 不断除去反应生成的碘化氢，除去碘化氢的方法有： 加氧化剂（如硝酸、过碘酸、过氧化氢等）；加碱 （如氨水、氢氧化钠、碳酸氢钠等）；加入能与碘化 氢形成难溶于水的碘化物的金属氧化物（如氧化汞， 氧化镁等）。有时也可采用强碘化剂进行芳烃的碘化， 也可获得较好的效果。 14
特夫綸(teflon)
為四氟乙烯的聚合物， 係較耐溫的抗腐蝕性塑膠，性安定 用為墊片和閥襯料
聚氯乙烯(PVC)
{ CHCl
CH } 2 n
為氯乙烯的聚合物， 無味無臭，不溶於大部份的有機溶劑 用於製造塑膠管、人造皮革、包裝膜
多氯烴
如：滴滴梯(DDT)和六氯化苯(BHC) <Note>DDT為二氯二苯三氯乙烷；六氯化苯(BHC) 多氯烴是有效的殺蟲劑，不過這些是「硬性」的殺蟲， 不易被微生物分解，現已被禁止使用
例如甲烷的氯化：引发： X 2 2X 增长： X· CH4 －→ HX +· 3 + CH H3C· 2 －→ CH3X + X· +X 终止： X· X· + －→X2 X· H3C· + －→ CH3X
hv或v或Δ或引
反应一经引发，便迅速进行。
19
（3）反应产物为混合物
精细有机合成智慧树知到答案章节测试2023年山东理工大学
第一章测试1.精细化学品的分类包括（）。
A:通用化学品B:专用化学品C:准通用化学品D:精细化学品答案:ABCD2.精细有机合成的原料资源是煤、石油、天然气和动植物（）。
A:对B:错答案:A3.中国精细化工产品包括11个产品类别（）。
A:对B:错答案:A4.精细化工产品对技术要求不高。
（）A:错B:对答案:A5.精细化工产品主要用于工业生产，对人们的生活影响不大。
（）A:对B:错答案:B第二章测试1.下列试剂哪一个不是亲电试剂？（）A:Fe2+B:Cl2C:Fe3+D:NO2+答案:A2.溶剂与溶质之间的作用力不包括：（）A:范德华力B:氢键C:离子键D:库仑力答案:C3.以下可作为相转移催化剂的有（）A:冠醚。
B:季铵盐类；C:聚醚类；D:叔胺；答案:AB4.自由基稳定性：（）A:对B:错答案:A5.比较下列物质的反应活性酰氯＞酸酐＞羧酸（）A:对B:错答案:A第三章测试1.卤化过程中卤化剂活性：HI < HBr < HCl < HF（）A:错B:对答案:A2.作为亲核试剂，苯氧负离子(PhO-) 的反应活性比氢氧根负离子(OH-)和苯硫负离子(PhS-)弱。
（）A:对B:错答案:A3.下面哪一个置换卤化最容易发生？（）A:B:C:D:答案:D4.苯与卤素的取代卤化反应Ar + X2 == ArX + HX，下面哪一个不能用作催化剂？（）A:I2B:HOClC:FeCl3D:FeCl2答案:D5.用卤烷作烷化剂，当烷基相同时，卤烷活性次序正确的是（）A:R-I＞R-Br＞R-ClB:R-Br＞R-Cl＞R-IC:R-Cl＞R-I＞R-Br答案:A第四章测试1.高碳脂肪醇与氯磺酸的反应是一个可逆反应，可以在工业中应用生产（）A:对B:错答案:B2.用浓硫酸磺化时，亲电质点是HO3+ （）A:对B:错答案:A3.下列关于磺化π值的说法正确的有（）A:容易磺化的物质π值越大；B:π值越大，所用磺化剂的量越少；C:π值越大，所用磺化剂的量越多。
精细有机合成单元反应
第二章精细有机合成的理论基础1、蒽醌环的定位规律：（磺化）有催化剂（汞盐，钯、铊、铑）α取代，无催化剂β取代。
2、去氢苯：第四章卤化3、氯化深度：每摩尔纯苯消耗的氯气的量（摩尔），也称为苯氯比。
4、氯化反混：在苯的连续氯化反应时，如果对反应器型式选择不当、传质不匀，是反应生成的产物未能及时离开，又返回到反应区促进连串反应的进行，这种现象称为氯化反混。
5、卤化过程中，高温宜于发生在α位，低温宜于发生在β位。
6、氟利昂中的A表示C原子数+1，B表示H原子数-1，C表示F原子数。
第五章磺化和硫酸化7、在磺酸基水解过程中，温度越高，水解反应的速度越快。
温度每升高10℃，水解反应增加2.5~3.5倍，而相应的磺化反应的速度仅增加2倍（可利用此水解特性，在反应过程中去掉磺酸基）。
温度升高也会促进副反应速度加快。
8、液相磺化：用过量硫酸磺化是以硫酸为反应介质，反应在液相进行，在生产上常称“液相磺化”。
9、由于芳磺酸大多是固体，易溶于水，有些芳磺酸在50%~80%的硫酸中溶解度较小，故采用以下几种分离与精制的方法：稀释析出法、稀释盐析法、中和盐析法、脱硫酸钙法（为了使产品与过量的硫酸得到分离，并且能尽量减少产品中的无机盐含量，某些硫酸特别是多硫酸，可以可以采用脱硫酸钙的方法分离）10、共沸去水磺化，也成为气相磺化，对于挥发性较高、沸点较低的芳烃，水可以与过量的芳烃共沸一起蒸出。
同时，硫酸的利用效率可以提到90%以上。
反应介质要求沸点适当，又不易被磺化。
且能与水形成共沸混合物而蒸出。
11、在烘焙磺化过程中，由于有机胺类都有剧毒，故温度控制在180℃~200℃。
第六章硝化及亚硝化12、非均相混酸硝化（工业上最常用，最重要的硝化方法）：当被硝化物和硝化产物在反应温度下都呈液态且难溶或不溶于废酸时，常采用非均相的混酸硝化法。
或答，被硝化物与硝化剂介质不完全互溶的液相硝化反应，称为非均相硝化反应。
13、在100%的硝酸中，有1%的硝酸转化成NO2+；未解离的硝酸分子约占97%，NO3-约占1.5%，H2O约0.5%。
有机合成化学第四章
① 概念 1968年，Horeau等首先提出“双不对 称诱导”的概念．1985年，Masamune等将这 类反应称之为“双不对称合成”．事实上不对 称性很难加以限定．因此，人们常接受Izumi 于1977年和Heathcock于1979年提出的“双立 体差异反应”来表示这类反应．
Hematology
16.5
Antiviral
17.7
$46.6 31.7 22.0 15.6 53.9 15.4 19.1
$24.8 23.9 13.8 9.4 8.6 8.6 6.2
$26.9 23.9 14.6 10.4 9.0 9.1 6.5
TOTAL
$360.0 $390.0
$115.0 $123.3
1992年，美国食品与药品管理局(FDA)颁布手性 药物指导原则
1993－2000年世界手性药物的年销售量由356亿 美元增加至1233亿美元，达药物总销售量 (2000年3900亿美元)的三分之一
1994－2000年期间手性精细化学品(中间体)的 销售由11.35亿美元增加到66.3亿美元
Drug sales：Worldwide sales of single enantiomer drugs had past $123 billion
7．与芳基的π-π相互作用
Evans
8．杂原子导向性π-面选择性
9．手性辅基（chiral auxilarities）
采用手性辅基方法控制立体选择性是现代不对称合成 中最广泛的方法之一
Acetal and miscellaneous heterocycles Boronic esters Camphor derivatives Dienes and dienophiles for [4+2] cycloaddition Enamines and imines Hydrazones Oxathianes Oxazolidineones Oxazolines Sulfoxide
精细有机合成化学以及工艺学 第四章 卤化
卤
化
脂烃及芳环侧链的取代氯化影响因素
（3） 氯化深度的影响
自由基取代是一连串反应。产物组成随氯化深度而变化。氯化 深度越大，多氯化物产率越高。 若目的产物为一氯化物，则应严格控制反应的氯化深度或原料 比例 。
卤
化
脂烃及芳环侧链的取代氯化
3、氯化苄的生产
甲苯的侧链氯化可制取一氯苄、二氯苄、三氯苄。反 应式见P.110.式(4-83)、(4－84)、(4－85)。
卤
化
脂烃及芳环侧链的取代氯化影响因素
引发条件及温度的影响
b. 高温引发：
分子的热离解能越高，需要的温度越高。 如氯化，氯分子的热离解能238.6KJ/mol，引发温度>100℃， 液相氯化：一般氯化温度在100～150℃。 气相氯化：>250℃，甲烷氯化则需500℃以上。 卤素分子离解所需能量见表4－5。（P.109.）
但该法容易引发副反应，如亲电取代反应。 前二法（热、光）常用。
卤
化
脂烃及芳环侧链的取代氯化反应历程
（2）反应链的传递
RH + X. → R. + HX R. + X2 → RX + X.
见P.108.。一个自由基可传递成千上万次。 （3）反应链的终止 自由基不会无休止的传递，碰到某些偶然因素会终止。如碰 到器壁、碰到抑止剂(阻化剂)（如氧气或其它杂质等不活泼质 点），就会使反应链终止。见P.109.的反应。
卤
化
芳环上的取代卤化反应
6、芳环上的溴化和碘化
历程、催化剂与氯化一样。 特点：与氯相比，溴价格贵，碘更贵，因资源量少。为充分利 用溴或碘，反应过程中通常要加入氧化剂，使生成的卤化氢再 氧化成卤素，得以充分利用。常用的氧化剂有：次氯酸钠、氯 酸钠、双氧水或氯气。如 2HBr + NaOCl Br2 + NaCl + H2O
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第四章硝化反应
1、分析影响硝化反应的因素。
2、分析混酸硝化的优点。
3、解释下列名称
相比硝酸比D.V.S. F.N.A
4、苯的－磺化制苯磺酸、－硝化制硝基苯有哪些相同点，有哪些不同点，试列表做简要说明。
5、写出由甲苯制备以下中间体的合成路线。
H3C
NH2
NO2：
CH3
NO2
NH2
：
H3C
NO2
NH2
：
CH3
NO2 NH2：CH3
NO2
NH2：
CH3
NO2
Cl：
CH3
NO2
Cl
：
COOH
I
I
I
NHCOCH3
6、如何用化学方法分离间二硝基苯与邻、对二硝基苯？用反应方程式表示由苯制备对二硝基苯的合成路线。
7、写出由1，4—二乙氧基苯制备蓝色基BB的反应方程式及反应条件。
8、写出由N,N—二甲基苯胺制备对—亚硝基—N,N—二甲基苯胺的反应方程式及反应条件。
9、如何由苯酚制备苦味酸？写出反应方程式。
完成3、5 、6、8题。