类风湿性关节炎治疗最新指南(ACR 2002)

类风湿性关节炎治疗最新指南（2002年版）美国风湿病学会发布类风湿性关节炎（ＲＡ）是一种病因不明的自身免疫性疾病，以对称性、侵蚀性滑膜炎为特征，有些患者还有关节外受累的表现。

ＲＡ的治疗指南和药物治疗监测始于１９９６年。

２００２年，美国风湿病学会 ＡＣＲ遵循循证医学，结合ＲＡ治疗的进展，对１９９６版的ＲＡ治疗指南作了更新。

２００２版的ＲＡ治疗指南包括治疗目标、起始评估、疾病活动评估、药物及非药物治疗、各级医师在ＲＡ治疗中所承担的责任以及费用考虑等多方面内容，现摘译如下。

ＲＡ的治疗目标图１．ＲＡ治疗示意图。

粗线框代表治疗过程的关键点。

ＭＴＸ反应欠佳指ＭＴＸ不能耐受，剂量加大至２５ｍｇ／周仍疗效不满意，或者有药物禁忌证。

ＤＭＡＲＤｓ：缓解病情抗风湿药，ＮＳＡＩＤｓ：非类固醇类抗炎药ＲＡ治疗的最终目标是防止和控制关节破坏，阻止功能丧失及减少疼痛。

图１总结了ＲＡ治疗的途径。

治疗开始时要向病人进行有关疾病的教育，为控制症状，可适当选用非类固醇类抗炎药 ＮＳＡＩＤｓ 、关节注射糖皮质激素、并用或单用小剂量泼尼松。

大多数新近诊断为ＲＡ的病人应该在明确诊断３个月内开始改善病情的抗风湿药物 ＤＭＡＲＤｓ治疗。

ＲＡ常用的ＤＭＡＲＤｓ见表２。

因为ＤＭＡＲＤｓ作用主要是改善病情，而并非治愈ＲＡ，所以ＲＡ的治疗将是一个不断反复的过程。

患者应该定期随诊，评估疾病活动情况以及治疗效果。

在使用ＤＭＡＲＤｓ治疗期间出现病情反复发作、不可接受的疾病活动 如在接受最大强度的治疗方案３个月后病情仍进行性发展 、或关节进行性的破坏，则须考虑对原治疗方案进行调整。

如果病情活动仅限于一个或少数几个关节，局部注射糖皮质激素可能有效。

对于病情严重的患者，须尽早全身使用糖皮质激素，或可在短期内加大剂量。

终末期关节破坏导致的难以忍受的关节疼痛或由于关节解剖结构显著改变而导致的功能受限，可行外科整形手术治疗。

经过足疗程单独或联合使用ＤＭＡＲＤｓ治疗后病情仍在进展，提示病情顽固。

ＲＡ最终治疗目标是达到病情完全缓解，完全缓解的定义如下：①炎症性关节痛消失 并非机械性关节痛 ；②无晨僵；③无疲劳；④关节检查中未发现滑膜炎；⑤影像学资料不提示骨关节进行性破坏；⑥血沉 ＥＳＲ 及Ｃ－反应蛋白 ＣＲＰ 水平正常。

如病情不能完全缓解，则应控制疾病的活动性尽可能地减轻患者的关节疼痛、维持从事日常活动的能力和改善生活质量。

缓解疼痛的治疗中要避免麻醉性止痛药物的依赖。

ＲＡ患者的初始评估ＲＡ患者的初始评估应记录疾病活动的症状、功能状态、疾病活动的客观证据 如由触痛及肿胀关节计数评定的滑膜炎、ESR及CRP水平、机械性关节损害如：运动功能丧失、骨摩擦音、关节不固定、关节对线不良以及关节畸形、关节外疾病的表现以及影像学破坏的表现 表１。

医师和病人对于疾病活动情况的整体评估采用视觉模拟量表对病人的疼痛、功能或生活质量进行评估，这些参数在疾病的治疗过程中非常有意义。

这些基础资料在很大程度上方便了疾病进展和治疗效果的评估。

基础实验室评估 表１ 包括全血细胞计数、类风湿因子（RF）、ESR和CRP的测定，以及双手、双足及其它受累关节的影像学基础资料。

治疗方案的选择有赖于对预后进行的评估。

以下情况提示预后不佳：发病年龄早、高滴度ＲＦ、ＥＳＲ增高、肿胀关节数＞２０个。

此外，ＲＡ的关节外表现，如类风湿结节、干燥综合征、表层巩膜炎和巩膜炎、间质性肺疾病、心包受累、系统性血管炎，以及Felty’s 综合征，都提示预后不良。

ＲＡ疾病活动性评估医师应对每一个随诊的ＲＡ患者进行病情活动性评估 表３ 。

炎性关节疾病的症状包括晨僵时间和疲劳时间的延长、关节检查发现活动性滑膜炎提示病情活动，应考虑更换治疗方案。

需定期监测ＥＳＲ和ＣＲＰ水平，检查关节功能状态，以及进行受累关节的影像学检查。

关节功能状态的评定可通过问卷的形式进行，如关节炎影响健康程度问卷 ＡＩＭＳ 和健康状况评估问卷ＨＡＱ。

ＡＣＲ制定了ＲＡ的病情改善及临床缓解的标准。

这些标准已应用于临床试验的预后评估，但尚未广泛应用于临床治疗。

临床改善２０％的ＡＣＲ标准 ＡＣＲ２０ 要求肿胀及触痛关节计数改善达２０％，且下列５个参数中有３个改善达２０％：病人的整体评估、医师的整体评估、病人对疼痛程度评估、功能丧失的程度、急性期反应物的水平。

这些标准被扩展用于５０％及７０％ ＡＣＲ５０，ＡＣＲ７０标准 临床改善评估。

也有应用包括Ｐａｕｌｕｓ标准在内的其他标准进行临床评估。

最近，影像学的进展 如Ｓｈａｒｐ评分 也被用于评估预后。

ＲＡ的治疗一、ＲＡ的非药物治疗非药物治疗是指对患者进行健康教育，使患者积极参与制订治疗方案。

指导其如何保护关节、如何保持体能、如何进行适度的关节运动以及增力训练等。

二、ＲＡ的药物治疗治疗ＲＡ的药物通常包括ＮＳＡＩＤｓ、ＤＭＡＲＤｓ和（或）糖皮质激素，使用剂量及作用时间见表２。

1．ＮＳＡＩＤｓ是治疗ＲＡ的基本药物，这类药物虽具有止痛和抗炎的特性从而可减轻关节疼痛和肿胀，但不能改变疾病进程或阻止关节破坏，因此不能单独用于ＲＡ的治疗。

ＮＳＡＩＤｓ通过抑制剂环氧化物酶的异构体，即ＣＯＸ－１和（／或）ＣＯＸ－２来抑制前列腺素的产生。

有资料表明选择性的ＣＯＸ－２抑制剂同非选择性的ＮＳＡＩＤｓ相比，能显著地降低严重胃肠道不良反应的发生率，但其疗效并不比非选择性的ＮＳＡＩＤｓ高，且费用高于传统ＮＳＡＩＤｓ。

同样使用ＮＳＡＩＤｓ治疗，ＲＡ患者发生严重并发症的几率是骨关节炎患者的两倍。

导致ＮＳＡＩＤｓ相关胃十二指肠溃疡的危险因素有高龄 ＞７５岁 、溃疡史、合并使用类固醇激素或抗凝药、ＮＳＡＩＤｓ剂量过大、联合使用多种ＮＳＡＩＤｓ，或者有严重的潜在疾病。

对具有发生严重胃肠不良反应危险因素的患者，在使用ＮＳＡＩＤｓ时可考虑采取以下方法：使用小剂量泼尼松代替ＮＳＡＩＤｓ、用去乙酰基的水杨酸药物、用高选择性的ＣＯＸ－２抑制剂，或使用ＮＳＡＩＤｓ与胃黏膜保护药的联合制剂。

但并不推荐常规应用Ｈ２受体拮抗剂防止消化不良或ＮＳＡＩＤｓ导致的胃肠疾患。

临床试验表明，使用选择性ＣＯＸ－２组病人的胃肠事件显著降低，但有出现心血管事件的危险性。

为降低心血管事件发生的危险，在使用选择性ＣＯＸ－２抑制剂时，应同时加服抗血小板聚集药物如小剂量阿司匹林。

2．ＤＭＡＲＤｓ所有的ＲＡ患者都应考虑接受ＤＭＡＲＤｓ治疗。

任何确诊为ＲＡ的患者，如果具有进行性的关节疼痛、明显的晨僵或疲劳、活动性滑膜炎、ＥＳＲ和ＣＲＰ持续高水平、或影像学表现关节损害，不论使用ＮＳＡＩＤｓ是否能充分缓解症状，都应在确诊后３个月之内开始ＤＭＡＲＤｓ治疗。

对于任何存在持续性滑膜炎以及关节破坏而未治疗的患者，都应即刻开始ＤＭＡＲＤｓ治疗以防止和减缓进一步破坏。

常用于ＲＡ的ＤＭＡＲＤｓ包括羟基氯喹 ＨＣＱ 、柳氮磺胺吡啶 ＳＳＺ 、甲氨蝶呤 ＭＴＸ 、来氟米特、ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ和ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ 详见表２。

较少使用的ＤＭＡＲＤｓ有硫唑嘌呤 ＡＺＡ 、Ｄ－青霉胺 Ｄ－Ｐｅｎ 、金盐，美满霉素以及环孢霉素。

基于对药物的安全性、方便性以及费用的考虑，许多风湿病医师首选ＨＣＱ和ＳＳＺ，但对于病情明显活动或提示预后不良的患者，推荐使用ＭＴＸ或联合用药。

对于使用ＭＴＸ有相对禁忌以及由于疗效不佳 其剂量已达２５ｍｇ／周 或不能耐受的ＲＡ患者，推荐使用生物制剂或其他ＤＭＡＲＤｓ，可单独或联合使用。

育龄妇女使用ＤＭＡＲＤｓ时必须采取有效的避孕措施，计划怀孕期间或哺乳时须调整治疗方案。

1 ＨＣＱ和ＳＳＺ研究证实ＨＣＱ和ＳＳＺ能有效改善症状，尤其对于早期、病情较轻的患者。

ＨＣＱ不能减缓影像学方面的破坏，但早期使用可显著影响患者的长期预后。

ＨＣＱ通常耐受良好，不需要定期进行实验室监测，但患者需要定期进行眼科检查以早期发现可逆的视网膜损害，超过６ｍｇ／ｋｇ的剂量将增加视网膜的损害。

ＨＣＱ起效时间通常是１～６个月。

ＳＳＺ起效比ＨＣＱ更快，有时可在开始治疗１个月后即起效，并可减缓ＲＡ的影像学进展的速度。

ＳＳＺ通常耐受性良好，但有较多的副作用，包括恶心、腹部不适、偶见白细胞减少。

若治疗４个月仍未见效，应考虑换药。

2 ＭＴＸ许多风湿病专家选择ＭＴＸ作为ＲＡ的ＤＭＡＲＤ初始治疗。

随机临床试验已明确了ＭＴＸ治疗ＲＡ的有效性，尤其是对那些病情较重的患者。

ＭＴＸ被用作评价新的ＤＭＡＲＤｓ疗效的参照标准。

有超过５０％的患者连续服用ＭＴＸ超过３年，这比其他任何ＤＭＡＲＤ的使用时间都长。

ＲＡ患者停用ＭＴＸ治疗更多地是因为副作用而非疗效不佳。

服用叶酸或合并使用四氢叶酸治疗可以降低口腔炎、呕吐、腹泻以及脱发等不良反应，而不会明显降低ＭＴＸ的疗效。

肝酶升高是ＭＴＸ最常见的不良反应，必须监测肝功能。

其他少见的不良反应包括肺毒性、潜在的致畸作用等。

使用ＭＴＸ的相对禁忌证包括已经存在的肝病、肾损伤、严重的肺部疾患以及酗酒。

３ 来氟米特几项随机对照试验表明，来氟米特可以替代ＭＴＸ作为单剂治疗的药物，尤其是对那些不能耐受ＭＴＸ或使用ＭＴＸ疗效不明显的患者。

来氟米特控制病情活动及取得影像学改善的效果等同于相应剂量的ＭＴＸ。

如果全剂量的ＭＴＸ疗效不满意，联合使用来氟米特可增强疗效。

５％使用来氟米特和６０％以上联合使用ＭＴＸ和来氟米特的患者可出现肝酶升高。

由于肠肝循环在来氟米特的代谢中起重要作用，故其半衰期很长。

如不以消胆胺树脂作为清洗方案，该药的清除期将长达两年。

来氟米特有潜在的致畸作用，故服用来氟米特而又准备怀孕的妇女必须停药并在试图怀孕之前进行考来烯胺消胆胺清洗。

梗阻性胆道疾病、肝病、病毒性肝炎、严重免疫缺陷、妊娠和正在服用利福平 可增加来氟米特的血清浓度 的患者都应禁用来氟米特。

４ 环孢素环孢素单剂治疗有效，其短期疗效类似于Ｄ－Ｐｅｎ。

但环孢素的毒副作用限制了它的使用，尤其是高血压和剂量依赖性的肾功能损害。

许多药物能增加环孢素的血清水平从而增加其肾毒性。

因此，环孢素主要限于治疗难治性ＲＡ。

５ 四环素类最近通过随机、双盲、安慰剂对照试验证实米诺环素能改善ＲＡ的临床指标。

且其中一项试验证实其能改善ＲＡ的长期预后，并能减轻ＨＬＡ－ＤＲ４阳性组ＲＡ患者的影像学进展。

米诺环素治疗ＲＡ的确切作用有待于进一步研究。

６ 其他ＤＭＡＲＤｓ嘌呤类似物ＡＺＡ、Ｄ－Ｐｅｎ、金制剂等也能控制ＲＡ病情，但因使用不便，或因毒副作用而在临床上较少使用。

ＤＭＡＲＤＳ联合治疗简单使用一种ＤＭＡＲＤｓ常不能满意地控制临床症状并阻止病情进展，因此人们越来越多地选用ＤＭＡＲＤｓ联合治疗。

对于如何开始联合治疗仍存在争议，一种意见是对病情持续活动而单剂治疗无效的患者采用连续的“上台阶”方案；另一种意见是疾病早期即开始联合治疗，在病情取得满意控制后开始减药的“下台阶”方案。