第八章 细胞信号传导

第八章细胞信号传递第一节概述一、细胞通讯细胞通讯（cell communication）是指一个细胞发出的信息通过介质（配体）传递到另一个细胞并与靶细胞形影的受体相互作用，然后通过细胞信号转导产生胞内一系列生理生化变化，最终表现为细胞整体的生物学效应的过程。

（一）细胞通讯的方式细胞通讯可概括为3种方式：①细胞通过分泌化学信号进行细胞间通讯；②细胞间接触依赖性的通讯（contact-dependent signaling）；③动物相邻细胞间形成间隙连接（gap junction）以及植物细胞间通过胞间连丝使细胞间相互沟通。

细胞分泌化学信号的作用方式可分：①内分泌（endocrine）②旁分泌（paracrine）③自分泌（autocrine）④通过化学突触传递神经信号分子（neuronal signaling）。

（二）信号分子与受体1、信号分子信号分子（signal molecule）是细胞的信息载体，种类繁多，包括化学信号以及物理信号。

2、受体受体（receptor）是一种能够识别和选择性地结合某种配体（信号分子）的大分子。

根据靶细胞上受体存在的部位，可将受体区分为细胞内受体（intracellular receptor）和细胞表面受体（cell-surface receptor）。

细胞内受体位图细胞质基质或核基质中，主要识别和结合小的脂溶性信号分子；细胞表面受体主要识别和结合亲水性信号分子。

细胞表面受体分属三大家族：①G蛋白耦联受体（G protein-coupled receptor）；②离子通道耦联受体（ion-channel-coupled receptors，GPCRs）；③酶耦联受体（enzyme-linked receptor）。

受体结合特异性配体后被激活，通过信号转导（signal transduction）途径将胞外信号转换为胞内化学或物理信号，引发两种主要的细胞反应：一是细胞内预存蛋白活性或功能的改变，进而影响细胞功能和代谢；二是影响细胞内特殊蛋白的表达量，最常见的方式是通过转录因子的修饰激活或抑制基因表达。

3、第二信使与分子开关Sutherland及其合作者在20世纪70年代初提出激素作用的第二信使学说（second messenger theory）：胞外化学物质（第一信使）不能进入细胞，它作用于细胞表面受体，而导致产生胞内第二信使，从而激发一系列生化反应，最后产生一定的生理效应，第二信使其信号作用终止。

第二信使（second messenger）是指在胞内产生的小分子，其浓度变化应答于胞外信号与细胞表面受体结合，并在细胞信号转导中行使功能。

目前公认的第二信使有cAMP、cGMP、三磷酸肌醇（IP3）、二酰甘油（DAG），Ca2+等。

细胞内信号传递蛋白质（开关蛋白）可分为两类：一类是GTPase开关蛋白。

结合GTP而活化，结合GDP而失活；另一类开关蛋白的活性由激酶使之磷酸化而开启，由磷酸酶使之去磷酸化而关闭。

二、信号转导系统及其特征（一）信号转导系统的基本组成与信号蛋白通过细胞表面受体接到的信号途径（signaling pathway）有以下4个步骤组成：①不同形式的胞外信号刺激首先被细胞表面特异性受体所识别；②胞外信号通过适当的分子开关机制实现信号的跨膜转导，产生细胞内第二信使或活化的信号蛋白；③信号放大（signal magnification）；④细胞反应由于受体的脱敏（desensitization）或受体下调（down-regulation），启动反馈机制从而终止或降低细胞反应。

从细胞表面到细胞核的信号途径是由细胞内多种不同的信号的那白组成的信号传递链，这条信号蛋白链负责实现上述4个信号传递的主要步骤，除细胞表面受体之外还包括以下各类蛋白质：①转承担白（rely protein）；②信使蛋白（messenger protein）；③接头蛋白（adaptor protein）；④放大和转导蛋白（amplifier and transducer protein）；⑤传感蛋白（transducer protein）；⑥分歧蛋白（bifurcation protein）；⑦整合蛋白（integrator protein）；⑧潜在基因调控蛋白（latent gene regulatory protein）。

（二）细胞内信号蛋白的相互作用细胞内信号蛋白的相互作用是靠蛋白质模式结合域（modular binding domain）所特异性介导的。

（三）信号转导系统的主要特征信号转导系统除上述具有特异性、放大作用和信号终止或下调特征之外，细胞对信号的整合也是非常重要的特征。

第二节细胞内受体介导的信号转导一、细胞内核受体及其对基因表达的调节细胞内受体超家族（intracellular receptor superfamily）的本质是依赖技术及获得基因调控蛋白。

在细胞内，受体与抑制性蛋白结合形成复合物，处于非活化状态。

当信号分子与受体结合，将导致抑制性蛋白从复合物上解离下来，使受体通过暴露它的DNA结合位点而被激活。

类固醇激素诱导的基因活化通常分为两个阶段：①直接激活少数特殊基因转录的初级反应物阶段，快速发生。

②初级反应的基因产物再活化其他基因产生延迟的次级反应，对初级反应起放大作用。

二、NO作为气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合NO是一种自由基性质的气体，具脂溶性，可快速扩散过细胞质膜。

达到临近靶细胞发挥作用。

第三节G蛋白耦联受体介导的信号转导一、G蛋白耦联受体的结构与激活G蛋白耦联受体，是指配体-受体复合物与靶蛋白的作用要通过与G蛋白的耦联，在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号跨膜传递到胞内影响细胞的行为。

G蛋白是三聚体GTP结合调节蛋白（trimerc GTP-binding regulatory protein）的简称，位于质膜内胞浆一侧，由Gα、Gβ、Gγ3个亚基组成，Gβ和Gγ亚基以异二聚体存在，Gα和Gβγ亚基分别通过共价结合脂分子锚定于膜上，Gα亚基本身具有GTPase活性，是分子开关蛋白。

当配体与受体结合，三聚体G蛋白解离，并发生GDP与GTP交换，游离的Gα-GTP处于活化的开启状态，导致结合并激活效应器蛋白，从而传递信号；当Gα-GTP水解形成Gα-GDP时，处于失活的关闭态，终止信号传递并导致三聚体G蛋白的重新组装，系统恢复进入静息状态。

所有G蛋白耦联受体都含有7个疏水残基肽段形成跨膜α螺旋区和相似的单位结构，N末端在细胞外侧，C末端在细胞胞质侧。

二、G蛋白耦联受体所介导的细胞信号通路由G蛋白耦联受体所介导的细胞信号通路主要包括：以cAMP为第二信使的信号通路、以肌醇-1/4/5-三磷酸和二酰甘油作为双信使的磷脂酰肌醇信号通路和G蛋白耦联离子通道的信号通路（一）以cAMP为第二信使的信号通路在该信号通路中，Gα亚基的首要效应酶是腺苷酸环化酶（adenylyl cyclase），通过腺苷酸环化酶活性的变化调节靶细胞内第二信使cAMP的水平，进而影响信号通路的下游事件。

cAMP信号通路由质膜上的5种成分组成：①激活型激素受体（Rs）；②抑制型激素受体（Ri）；③与GDP结合的活化型调节蛋白（Gs）；④与GDP的抑制型调节蛋白（Gi）；⑤腺苷酸环化酶（C）。

（1）Rs与Ri：Rs与Ri位于质膜外表面，识别细胞外信号分子并与之结合，受体有两个区域，一个与激素作用，另一个与G蛋白作用。

（2）Gs与Gi：G蛋白也称耦联蛋白或信号转换蛋白，它将受体和腺苷酸环化酶耦联起来，使细胞外信号跨膜转换为细胞内信号，即第二信使cAMP。

（3）腺苷酸环化酶：cAMP信号通路的催化单位是结合在质膜上的腺苷酸环化酶，它催化ATP生成cAMP。

cAMP信号通路的主要效应是通过活化cAMP依赖的PKA使下游靶蛋白磷酸化，从而影响细胞代谢和细胞行为，这是细胞快速应答胞外信号的过程。

此外，还有一类细胞缓慢应答胞外信号的过程，就是cAMP信号通道对细胞基因表达的影响。

该信号途径涉及的反应链可表示为：激素→G蛋白偶联受体→G蛋白→腺苷酸环化酶→cAMP→cAMP依赖的蛋白激酶A→基因调控蛋白→基因转录。

（二）磷脂酰肌醇双信使信号通路通过G蛋白耦联受体介导的另一条信号通路是磷脂酰氨肌醇信号通路，其信号转导是通过效应酶磷脂酶C完成的。

双信使IP3和DAG的合成来自与膜结合和的磷脂酰肌醇（PI）。

细胞膜结合的PI激酶将肌醇环上特定的羟基磷酸化，形成磷脂酰肌醇-4-磷酸（PIP）和磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2），胞外信号分子与Co或Gq蛋白耦联的受体结合，通过G蛋白开关机制引起质膜上磷脂酶C（PLC）的β异构体（PLCβ）的活化，致使质膜上磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸被水解成14,5-肌醇三磷酸（IP3）和二酰甘油（DAG）两个信使。

IP3在细胞质中扩散，DAG是亲脂性分子，联系在膜上。

磷脂酰肌醇信号通路的最大特点是胞外信号被膜受体接受后，同时产生两个胞内信使，分别启动两个信号传递途径即IP3/Ca2+和DAG/PKC途径，实现细胞对外界的应答，因此把这一信号系统称之为“双信使系统”（doublemessenger system）。

IP3的主要功能是引发储存在内质网中的钙离子转移到细胞质基质中，使胞质中游离钙离子浓度提高，这一作用在几乎所有的真核细胞中。

钙调蛋白（calmodulin，CaM）是真核细胞中普遍存在的钙离子应答蛋白，本身无活性，和钙离子结合后活化靶酶的过程分为两步：首先Ca2+与CaM结合形成活化态的Ca2+-CaM复合体，然后再与靶酶结合将其活化，这是一个受Ca2+浓度控制的可逆反应。

DAG结合在质膜上，可活化与质膜结合的蛋白激酶C。

PKC有两个功能区：一是亲水的催化活性中心，另一个是疏水的膜结合区。

DAG通过来拿各种途径钟子期信使作用：一是被DAG激酶磷酸化形成磷脂酸，浸入磷脂酸肌醇代谢途径；二是被DAG脂酶水解成单酰甘油。

（三）G蛋白耦联受体介导离子通道的调控1、离子通道耦联受体及其信号转导离子通道耦联受体是由多亚基组成的受体/离子通道复合体，本身既具有信号（配体）结合位点，又是离子通道，其跨膜信号转导无需中间步骤，又称配体门离子通道（ligand-gated channel）或递质门离子通道（transmitter-gated channel）。

2、G蛋白耦联受体介导的离子通道及其调控（P242）3、Gt蛋白耦联的光受体的活化诱发从GMP-门控阳离子通道的关闭。

（P243）第四节酶联受体介导的信号转导与酶连接的细胞表面受体又称催化性受体（catalytic receptor），一旦被配基活化即具有酶的活性。

包括5类：①受体酪氨酸激酶；②受体丝氨酸激酶/ 苏氨酸激酶；③受体酪氨酸磷酸酯酶；④受体鸟苷酸环化酶；⑤酪氨酸蛋白激酶联系的受体。