免疫缺陷动物模型
免疫缺陷动物模型
裸小鼠的发现及其意义
●20世纪60年代后期，裸小鼠作为“活试管”，在肿瘤学、免疫学等 方面很快成为广为关注的研究领域. ●20世纪70年代以来，国际上先后召开了很多届“免疫功能缺陷动物 实验”国际讨论会，以裸小鼠为代表的各类免疫功能缺陷动物引起了 生命科学领域的广泛关注，至今方兴未艾。 ●目前国际上发现和培育了以B细胞功能缺陷为特征，来源于CBA/N小 鼠的Xid小鼠，自然杀伤（NK）细胞功能缺陷的Beige小鼠、巨噬细胞 机能异常的P/J小鼠等各类免疫缺陷动物模型。 免疫缺陷 ●借助生物遗传工程的研究手段，应用基因导入等育种技术，将不同 动物分类 类型的基因异常整合在同一动物体上，人工建立了许多联合免疫功能 联合免疫缺陷动物 缺陷动物（Combined Immunodeficiency Model）。
蛋白 质异 常
慢性肾脏疾病、急慢性消化道疾病， 大面积烧或烫伤时，体内蛋白质可大 量丧失；慢性消耗性疾病时蛋白质消 耗会增加；机体内的蛋白质合成不足。
后天继发性免疫缺陷病
长期 使用 药物
长期使用免疫抑制剂、细胞毒药 物和某些抗生素。
医源性 免疫缺 陷
放射 线损 伤
放射线治疗是一种有效手段，大多数 淋巴细胞对γ射线十分敏感，大剂量放 射性损伤可造成机体永久性免疫缺陷。
非特异 性免疫 缺陷
补体 系统 缺陷
机体内补体成分的组分或它的调控蛋 白发生遗传性缺陷所引起的疾病。
后天继发性免疫缺陷病
许多病毒、细菌、真菌及原虫感 染常可引起机体免疫功能低下。
感染
继发性 免疫缺 陷
恶性 肿瘤
患恶性肿瘤特别是淋巴组织的恶性肿 瘤时，常可进行性抑制患者的免疫功 能。广泛转移的癌症患者中常可出现 明显的细胞免疫与体液免疫功能低下。
免疫缺陷小鼠模型品系介绍
免疫缺陷小鼠模型品系介绍免疫缺陷动物，是指先天性遗传突变或用人工方法造成一种或多种免疫系统组成成分缺陷的动物。
免疫缺陷大小鼠是研究肿瘤、癌症干细胞、造血、人源化和传染病的强大异种移植模型的工具鼠。
以前高度免疫缺陷小鼠由于缺乏完整的人体免疫系统的相关因素，如小鼠与人MHC不相容性，以及缺乏人特异的生长因子、细胞因子和趋化因子，不能完全重现人体免疫系统。
现在小鼠模型主要通过基因改造高度免疫缺陷小鼠的方式，以期降低小鼠微环境的干扰，或者表达人的生长因子使人的某些免疫细胞亚群更成熟，或者转入人的HLA 解决组织相容性问题。
这些改造包括：（1）敲除小鼠造血分化相关基因，为人的HSC分化提供更好的微环境，如小鼠KIT受体突变，可以改善红细胞生成、血小板形成和HSC植入。
敲除小鼠Flt3L配体（FMS-related tyrosine kinase 3 ligand，介导小鼠树突状细胞扩增），可以促进人单核和树突状细胞发育。
（2）导入人的细胞（生长、趋化）因子，如SCF、M-CSF 、GM-CSF、IL-2、IL-3、IL-7、IL-15、TPO等，这些可以促进人的某些免疫细胞亚群更成熟。
（3）解决组织相容性问题，如转入人的HLA-A2和DR1，敲除小鼠的H2-B2m等。
通过以上一种或者多种基因修饰方式，以期提高人源化小鼠PBMC和HSC细胞定植和分化能力，并减小异源免疫排斥（Xeno-GvHD），更好的重建人免疫系统。
2020年，赛业与genOway达成战略合作伙伴关系。
genOway 成立于1999年，是欧美科研与医药界首选的实验鼠金牌供应商。
（重度免疫缺陷小鼠）BRGSF小鼠是赛业与genOway合作引进的精选成品鼠之一。
免疫缺陷动物模型总结
缺陷的 Beigenude-xid
小鼠
利用 基因 编辑
技 术， 用人 类正 常或 突变 基因 置换 小鼠 同类 基因
1、去 除小鼠 免疫细
胞 2、破 坏造血 细胞： X 射线 辐照， 杀死小 鼠自身 大部分 骨髓造 血干细 胞（辐 照前后 给一个 周期抗 生素， 避免感 染死 亡） 3、回 输人类 造血干 细胞
BRG （BALB/c-
Rag2-/IL2rg-/-）
小鼠
CBA/N Beige 小鼠
（XID）小鼠
BNX 小鼠
基因 人源 化小
鼠
细胞人 源化小
鼠
CB17 近交系小鼠（通
过连续的回交把来自
C57BL/6 小鼠所携带
的 Ighb 亚型等位基因
C57BL/6 自发突变
来
导入 BALB/c 小鼠， Swiss 封闭群
免疫缺陷动物模型总结 南方医 13 级张念泽整理，致洪畅泽
裸小鼠（Nude mice）
CB17-SCID（Severe Combined
ImmunoDeficient Mice）小鼠
NOD（Non Obese
Diabetes）小 鼠
NOD-SCID（NonObese Diabetic and Severe Combined ImmunoDeficiency
缺乏 T 细胞和 B 细 胞，同时具备固有免 疫缺陷（NK 细胞活性 低），无循环补体、巨 噬细胞和抗原呈递细
胞功能损害
T 细胞和 B 细胞 发育和功能严重 受损，且 NK 细 胞发育被完全阻
断
缺乏 NK 细 胞且 T、B 淋巴 细胞 减少
T 细胞和 B 细胞的 缺乏
《利用基因编辑工具制备RAG1敲除的免疫缺陷猪模型》
《利用基因编辑工具制备RAG1敲除的免疫缺陷猪模型》一、引言近年来，随着基因编辑技术的快速发展，CRISPR-Cas9等基因编辑工具在生物学和医学领域的应用越来越广泛。
其中，制备基因敲除动物模型是基因编辑技术的重要应用之一。
RAG1是一种在哺乳动物免疫系统中发挥重要作用的基因，其编码的蛋白参与T细胞和B细胞的发育和成熟。
因此，制备RAG1敲除的免疫缺陷猪模型对于研究人类免疫系统相关疾病具有重要意义。
本文旨在介绍利用基因编辑工具制备RAG1敲除的免疫缺陷猪模型的方法和实验结果。
二、材料与方法1. 实验动物与基因编辑工具本实验采用猪作为实验动物，利用CRISPR-Cas9基因编辑工具进行RAG1基因敲除。
2. 基因编辑操作流程（1）构建RAG1基因敲除载体：通过PCR技术扩增RAG1基因特定序列，并设计CRISPR-Cas9系统识别序列，构建RAG1基因敲除载体。
（2）猪胚胎操作：将构建好的载体通过显微注射技术注入猪胚胎中，使胚胎细胞发生基因编辑。
（3）胚胎移植：将经过基因编辑的胚胎移植到代孕母猪体内，待其发育成猪只。
3. 实验设计与分组将实验猪只分为实验组和对照组，实验组为RAG1基因敲除猪只，对照组为正常猪只。
三、实验结果1. 基因编辑效率经过基因编辑操作后，通过对编辑后的胚胎进行PCR和测序验证，发现RAG1基因在实验组猪只中成功被敲除，且编辑效率达到预期目标。
2. 免疫缺陷表现实验组猪只表现出明显的免疫缺陷表现，如T细胞和B细胞数量减少、免疫应答能力降低等。
而对照组猪只未出现明显的免疫缺陷表现。
3. 生长发育及生理指标实验组和对照组猪只在生长发育及生理指标方面无明显差异，说明RAG1基因敲除未对猪只的生长发育产生明显影响。
四、讨论本实验成功制备了RAG1敲除的免疫缺陷猪模型，为研究人类免疫系统相关疾病提供了重要的动物模型。
通过对实验组猪只的免疫缺陷表现进行分析，可以进一步探究RAG1在哺乳动物免疫系统中的作用及其相关疾病的发病机制。
免疫缺陷动物模型
免疫缺陷动物模型一、概述免疫缺陷动物是指由于先天性遗传突变，或用人工的方法，培育一种或多种免疫功能缺陷的动物。
1962年，苏格兰医师Issacson等首先发现无胸腺裸小鼠。
1969年，丹麦学者Rygaard首次成功地将人类恶性肿瘤移植于裸小鼠体内，肿瘤在体内存活并生长。
从此，免疫缺陷动物开创了肿瘤学、免疫学、细胞生物学的新的里程碑。
二、按免疫功能缺陷的种类常分为1、T-淋巴细胞功能缺陷动物：裸小鼠、裸大鼠、裸牛、裸豚鼠等。
2、B-淋巴细胞功能缺陷动物：CBA/N小鼠、Arabin马和Quarter马等马属动物。
3、NK细胞功能缺陷动物：Beige小鼠。
4、联合免疫缺陷动物：Scid小鼠等其他人工定向培育的多种免疫功能缺陷动物。
三、常见的免疫缺陷动物1、裸小鼠是指先天性无胸腺，且无被毛的小鼠，简称为裸小鼠。
其突变基因为裸基因，符号为：nu，是一个隐性突变基因，位于小鼠的第11号染色体上。
目前，此基因已导入到不同品系的小鼠中，常见的有BALB/c-nu、C3H-nu、C57BL/6-nu等。
裸鼠的解剖生理特点：①毛囊发育不良，外观上看几乎没有被毛，故称“裸鼠”;②无胸腺，仅有胸腺残迹或异常的胸腺上皮。
故不能分泌胸腺素，不能使T细胞正常分化，而T细胞室移植排异的主要细胞。
B细胞基本正常但功能欠佳。
有较高的NK细胞数量和活性。
③因为IgG的产生需要T细胞和巨噬细胞的参与，其免疫球蛋白主要是IgM，只有极少量的IgG。
④自发肿瘤现象罕见，可能与NK细胞的活性高有关。
⑤裸鼠易患鼠肝炎和病毒性肺炎。
⑥纯合裸鼠母性极差，且受孕率低，乳房发育不良。
通常以纯合雄鼠与带有nu基因的杂合雌鼠可获1/2裸鼠。
⑦裸鼠需饲养在屏障环境中。
自裸鼠问世以来，已广泛应用于肿瘤学、微生物学、免疫学、寄生虫学、遗传学、毒理学、临床医学等研究中。
2、裸大鼠1953年，英国科学家首次在大鼠中发现一种外观与裸小鼠相似，只是被毛不想裸小鼠那样全无，通过解剖和免疫学检查发现其也是无胸腺、缺乏T细胞功能，B细胞功能正常，细胞活力增强，繁殖方式与裸小鼠相同，且能接受异种组织和细胞移植，且因其体型大，用一只裸大鼠可为常规血液学和血清生物化学分析实验提供足够的血样，同时大鼠易于进行外科手术，为肿瘤移植和肿瘤供血研究提供了方便。
《利用基因编辑工具制备RAG1敲除的免疫缺陷猪模型》
《利用基因编辑工具制备RAG1敲除的免疫缺陷猪模型》一、引言随着生物医学技术的飞速发展，基因编辑工具如CRISPR-Cas9等在动物模型制备中发挥着越来越重要的作用。
RAG1基因是免疫系统发育过程中的关键基因，其突变或敲除将导致严重的免疫缺陷。
本研究旨在利用基因编辑工具制备RAG1敲除的免疫缺陷猪模型，以期为人类免疫性疾病的研究和治疗提供更为可靠的动物模型。
二、材料与方法1. 实验材料本实验所需材料包括：基因编辑工具（如CRISPR-Cas9系统）、RAG1基因敲除载体、猪胚胎、培养基等。
2. 实验方法（1）设计并构建RAG1基因敲除载体，利用基因编辑工具对载体进行验证和优化。
（2）将RAG1基因敲除载体导入猪胚胎中，通过显微操作技术将胚胎注射到代孕母猪体内。
（3）观察并记录代孕母猪的妊娠情况，待胚胎发育成活体猪后，进行基因型鉴定和表型观察。
三、实验结果1. 基因编辑效率及验证利用CRISPR-Cas9系统成功构建了RAG1基因敲除载体，并成功将该载体导入猪胚胎中。
经过基因型鉴定，发现RAG1基因成功被敲除，且敲除效率较高。
2. 猪模型表型观察RAG1敲除的免疫缺陷猪表现出严重的免疫缺陷症状，包括对常见病原体的易感性增加、淋巴细胞数量减少等。
这些症状与人类某些免疫缺陷疾病的表现相似，为研究人类免疫性疾病提供了可靠的动物模型。
3. 猪模型的应用价值RAG1敲除的免疫缺陷猪模型可用于研究人类免疫缺陷疾病的发病机制、病理变化以及治疗策略。
此外，该模型还可用于评估新型药物或治疗方法的疗效和安全性。
四、讨论本实验成功利用基因编辑工具制备了RAG1敲除的免疫缺陷猪模型，为研究人类免疫性疾病提供了可靠的动物模型。
在实验过程中，我们优化了基因编辑工具，提高了RAG1基因的敲除效率。
此外，我们还观察到RAG1敲除的免疫缺陷猪表现出与人类免疫缺陷疾病相似的症状，这为进一步研究人类免疫缺陷疾病的发病机制、病理变化以及治疗策略提供了重要的基础。
《利用基因编辑工具制备RAG1敲除的免疫缺陷猪模型》
《利用基因编辑工具制备RAG1敲除的免疫缺陷猪模型》一、引言随着生物医学技术的飞速发展，基因编辑工具如CRISPR-Cas9等在动物模型制备中发挥着越来越重要的作用。
这些工具不仅使我们在研究特定基因的功能时有了新的选择，还能帮助我们深入了解人类疾病的发展机制，从而为疾病的预防和治疗提供新的策略。
本论文将探讨如何利用基因编辑工具制备RAG1敲除的免疫缺陷猪模型，为相关研究提供理论依据和实验方法。
二、RAG1基因与免疫缺陷RAG1基因是一种在哺乳动物免疫系统中发挥重要作用的基因。
该基因的突变或缺失会导致免疫系统发育不全，从而引发严重的免疫缺陷。
因此，制备RAG1敲除的免疫缺陷猪模型对于研究人类免疫缺陷疾病具有重要意义。
三、基因编辑工具的选择与应用目前，CRISPR-Cas9是应用最广泛的基因编辑工具之一。
该技术具有高效率、高特异性等优点，能够实现对特定基因的精确编辑。
在本研究中，我们将利用CRISPR-Cas9系统对猪的RAG1基因进行敲除。
四、实验方法1. 选择适当的猪胚胎并对其进行基因型鉴定；2. 构建携带CRISPR-Cas9系统的慢病毒载体；3. 制备病毒液，并将病毒液注入猪胚胎；4. 对基因编辑后的猪胚胎进行培养并移植到母猪体内；5. 对成功产下的仔猪进行基因型鉴定和免疫表型分析。
五、结果与讨论通过本实验，我们成功制备了RAG1敲除的免疫缺陷猪模型。
这些猪模型在免疫系统发育方面存在明显的缺陷，表现出与人类免疫缺陷疾病相似的症状。
此外，我们还发现RAG1基因的敲除对猪的生长发育和其他生理功能无明显影响。
这为进一步研究RAG1基因在免疫系统中的作用提供了有力的工具。
在实验过程中，我们还发现了一些值得关注的问题。
首先，CRISPR-Cas9系统的精确性对于避免非特异性编辑至关重要。
我们通过优化靶点选择和慢病毒载体的构建等方法，有效降低了非特异性编辑的发生率。
其次，对于如何实现更高效的基因编辑仍需进一步研究。
08动物模型免疫缺陷动物
人类疾病动物模型分类回顾
• 诱发性动物模型 • 自发性动物模型 • 抗疾病型动物模型 • 生物医学动物模型
一、免疫缺陷动物的定义
免疫缺陷动物是指由于先天性遗传突变，或用人工方法，培育一种或多种免疫功能缺陷 的动物。 免疫缺陷动物开创了肿瘤学、免疫学、细胞生物学的新的里程碑。
二、免疫功能缺陷动物的分类
原位移植——肺、肝脏、肾脏、 卵巢等
异位移植——皮下移植
四、设计动物模型的注意事项
1．尽可能重视“类似于人类疾病”的模型 。 2．注意选用标准化和实用价值高的动物。 ①生活在标准化的环境内，有清楚的遗传背景和微生物学质量控制标准，具有较强的敏感性、较好
的重复性和反应均一性的特点。 ②有严格的饲养规程。 ③易获取大样本实验和观察。
1968年Pantelouris首次报告无胸腺，即先天缺陷T淋巴细胞。至此受到广泛重视； 1975年首台无菌隔离器问世，裸小鼠能够正常生长和繁殖； 同年，丹麦人Rygaard首次将人结肠癌移植到裸鼠获得成功； 1973年起，每隔三年举行一次裸鼠国际会议。后改名为“免疫缺陷动物实验国际会议”。
四、常见的免疫缺陷动物
2.提供发病率低、潜伏期长和病程长的疾病资料 。 3.增加方法学上的可比性。 4.模型容易得到（制作）。
三、动物疾病模型具有的特点 ①动物疾病表现应与人类疾病相类似； ②动物能重复产生该疾病，最好能在2种以上动物体复制该病； ③实验动物合格，动物背景资料完整，生命周期要满足实验需要； ④动物要价廉、来源充足； ⑤尽可能选用体型小的动物。
[D.消化系统]
1．先天性高胆红素血症模型：已发现非洲啮齿类胃溃疡、地鼠的肝淀粉样变、羊和大鼠 的先天性高胆红素血症动物模型。尤其是South-downe变种羊，因其先天性肝脏摄取有机 阴离子缺陷(胆红素)，造成血中未结合的胆红素增高。
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裸小鼠的发现及其意义
●20世纪60年代后期，裸小鼠作为“活试管”，在肿瘤学、免疫学等 方面很快成为广为关注的研究领域. ●20世纪70年代以来，国际上先后召开了很多届“免疫功能缺陷动物 实验”国际讨论会，以裸小鼠为代表的各类免疫功能缺陷动物引起了 生命科学领域的广泛关注，至今方兴未艾。 ●目前国际上发现和培育了以B细胞功能缺陷为特征，来源于CBA/N小 鼠的Xid小鼠，自然杀伤（NK）细胞功能缺陷的Beige小鼠、巨噬细胞
先后被分别引入欧洲大陆及美国免及疫日缺本等陷国，并于1983年由我国科学家 引●入除中rn国u裸。大鼠以外，1976年5月动在物新分西兰类维多利亚大学的科研人员发现
了另一种裸大鼠，为了与rnu裸大鼠区别，他们将联这合免种疫裸缺大陷鼠动物的基因符号 命名为nznu。目前绝大多数裸大鼠的研究资料均来自rnu裸大鼠。
的无毛基因；认为这是一种新免的自疫发缺突陷变种小鼠，并提出将其命名为 “裸体”小鼠，用“nu”表示动其基物因分符类号。
●1968年，佩蒂路易斯（Pantelouris）发现裸体小鼠已失去正常胸腺， 其原胸腺残留结构中，部分上皮样细胞呈巢状排联列合免且疫部缺分陷呈动物外分泌腺 结构，这才引起世界各国生物医学领域的高度重视。
第十章 免疫缺陷动物模型及应用
第一节 概述
●免疫缺陷(immunodeficiency)是指机体免疫系统中任何一个成分缺 少、缺失或功能不全的现象。 ●免疫缺陷病(immunodeficiency diseases)则是一种由于人体免疫 系统发育缺陷或免疫反应障碍导致的人体抗感染能力低下，临床表现 主要为反复感染或严重感染性疾病，它是机体免疫功能不全所出现的 临床综合征。 ●免疫缺陷病通常可分为先天遗传性及后天继发性两大类，这两类疾 病均会导致机体免疫功能低下分的组分或它的调控蛋 白发生遗传性缺陷所引起的疾病。
继发性 免疫缺
陷
后天继发性免疫缺陷病
感染
许多病毒、细菌、真菌及原虫感 染常可引起机体免疫功能低下。
恶性 肿瘤
蛋白 质异
常
患恶性肿瘤特别是淋巴组织的恶性肿 瘤时，常可进行性抑制患者的免疫功 能。广泛转移的癌症患者中常可出现 明显的细胞免疫与体液免疫功能低下。
机能异常的P/J小鼠等各类免疫免缺疫陷缺动物陷模型。 ●类型借的助基生因物异遗常传整工合程在的同研一究动手动物段体，物上应分，用类人基工因建导立入了等育许种多技联术合，免将疫不功同能
缺陷动物（Combined Immunodeficiency Model联）合。免疫缺陷动物
裸大鼠的发现及其意义
●1953年，裸大鼠（Nude rats）由英国阿伯丁的Rowett研究所在实验大 鼠种群中所发现，基因符号为rnu，属染色体隐性遗传，因难于饲养繁殖， 当时仅维持至60年代初。 ●1975年，该研究所在大鼠种群中再次发现了纯合子裸大鼠（rnu/run）。 ●1977年，英国MRC实验动物中心首次在世界上建立了裸大鼠种子群。 ●1978年，Festing通过研究首次详细描述了裸大鼠的免疫学特征，并在 世界上首先报道了采用裸大鼠开展人癌异种移植的实验结果。rnu裸大鼠
实验诱导免疫缺陷动物
免疫器官切除 大剂量激素
实验诱导免 疫缺陷动物
免疫抑制剂 放射性照射
免疫抑 制动物
模型
实验诱导免疫缺陷动物
TRB小 鼠
联合使用胸腺切除、放射线照射 和骨髓重建的方法建立的实验诱 导免疫抑制动物模型，即TRB小 鼠模型。
TAR小 鼠
慢性肾脏疾病、急慢性消化道疾病， 大面积烧或烫伤时，体内蛋白质可大 量丧失；慢性消耗性疾病时蛋白质消 耗会增加；机体内的蛋白质合成不足。
医源性 免疫缺
陷
后天继发性免疫缺陷病
长期 使用 药物
长期使用免疫抑制剂、细胞毒药 物和某些抗生素。
放射 线损
伤
放射线治疗是一种有效手段，大多数 淋巴细胞对γ射线十分敏感，大剂量 放射性损伤可造成机体永久性免疫缺 陷。
特异性 免疫缺
陷
先天遗传性免疫缺陷病
B细胞 缺陷
T细胞 缺陷
T和B 细胞 缺陷
占先天性免疫缺陷病的50%～70%。其 缺陷发生在B淋巴细胞祖细胞阶段，特 征为免疫球蛋白水平的降低或缺失。
占先天性免疫缺陷病的5%～10%。因先 天性胸腺发育不全导致机体内T细胞数 目减少，或因某些酶或膜糖蛋白等分 子缺乏而导致T细胞功能障碍。
裸小鼠的发现及其意义
●裸小鼠(Nude mice)或无胸腺小鼠（Athymic mice)是一种无被毛、 无胸腺的突变种小鼠。 ●1962年，英国格拉斯哥鲁齐尔医院（Ruchild hospital）病毒研究 室的格里斯脱(Grist)医生从非近交系小鼠中偶然发现了个别无毛小鼠。 ●1966年，英国爱丁堡动物研究所的弗拉纳根（Flanagan）首先确定 了新生裸小鼠以无触须为主要特征；随后的遗传特性研究，发现小鼠 无毛是其11号染色体上的等位基因发生了突变，并发现裸小鼠的皮肤 组织学和以往无毛小鼠不同，它的体内常染色体退化，存在着一种新
第二节 免疫缺陷动物及其发展史
●免疫缺陷动物(immunodeficient animal)：指由于先天性遗传缺陷或 用人工方法造成一种或多种免疫系统组成成分缺陷的动物。 ●获得性免疫缺陷动物（Induced immunodeficient animal）,又叫诱 发性免疫缺陷动物，指采用人工方法干预造成其免疫功能缺陷或低下的 动物。 ●遗传性免疫缺陷动物（Induced immunodeficient animal）,又叫自 发性免疫缺陷动物，指动物自然发生的免疫缺陷疾病或由于基因突变的 异常表现，通过定向培育而获得的免疫功能缺陷或低下的动物。
体液和细胞免疫同时有严重缺陷的疾 病，一般T细胞缺陷更为突出。可能与 干细胞分化为T、B细胞发生障碍或胸 腺及法氏囊相应结构发育异常有关。
非特异 性免疫
缺陷
先天遗传性免疫缺陷病
吞噬 细胞 缺陷
指吞噬细胞的功能障碍引起的疾病， 其发病率较低，它约占先天性免疫缺 陷病的1%～2%，最多常见的为慢性肉 芽肿病。