丁苯酞原料及软胶囊项目参评优秀科技创新案例
丁基苯酞研发的实践体验--冯亦璞
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Vehicle
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dl-25
Nim 0.3
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Drug
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ischemia
60 40 20 0
norm 5
抑制谷氨酸释放
丁基苯酞抗脑缺血损伤的多种 作用机制(二)
增加内皮细胞 NO,eNOS,PGI2, (与增加rCBF有关) 降低[Ca2+]i (抑制细胞内钙库释放)
抑制炎症,抑制粘连分子
保护神经细胞（高K+，低糖低氧，NMDA，H2O2，Aβ）
脑保护作用是通过多种作用机制，以干预脑损伤的多个病理环节。
1.改善脑血流的药物
溶栓药:
rt-PA(重组组织型纤溶酶原激活剂) FDA批准,时间窗3h内,颅内出血6.4% 溶栓效果优于尿激酶 尿激酶,6h内, “九五”攻关随机双盲研究 初步结果(+) 原尿激酶,链激酶(-)
降纤药:
降纤酶、巴曲酶
可改善急性患者近期神经功能及日常生活能力 （需注意出血倾向）
及制剂高技术产业化示范工程”项目资助(计高技
[2002]2269号)。 4. 国家“十五”863重大科技专项“创新药物与中药现 代化”项目的支持(2002AA2Z3101, 2002,11～)
丁苯酞开发的背景和依据
脑卒中流行病学
死亡率和致残率很高 经济负担和社会负担 脑卒中的防治已成为医药卫生 工作中的重要课题
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基于专利分析的丁基苯酞类化合物发展态势研究
基于专利分析的丁基苯酞类化合物发展态势研究陈丹丹 苏珊珊 虞红春 罗 立（湖南大学图书馆 长沙４１００８２）〔摘要〕 借助ｉｎｎｏｇｒａｐｈｙ专利检索分析平台，从丁基苯酞类化合物专利申请趋势、技术来源国与应用国、ＩＰＣ分类、技术点聚类等方面进行梳理，进而针对其在医学领域的专利进行技术构成、功效、路线分析，为我国丁基苯酞类化合物专利布局和开发研究提出建议。
〔关键词〕 丁基苯酞；ｉｎｎｏｇｒａｐｈｙ；专利分析；专利情报；发展态势〔中图分类号〕Ｒ－０５６ 〔文献标识码〕Ａ 〔ＤＯＩ〕１０ ３９６９／ｊ ｉｓｓｎ １６７３－６０３６ ２０２０ ０２ ００７ＳｔｕｄｙｏｎＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＴｒｅｎｄｏｆＢｕｔｙｌｐｈｔｈａｌｉｄｅＣｏｍｐｏｕｎｄｓＢａｓｅｄｏｎＰａｔｅｎｔＡｎａｌｙｓｉｓ ＣＨＥＮＤａｎｄａｎ，ＳＵＳｈａｎｓｈａｎ，ＹＵＨｏｎｇｃｈｕｎ，ＬＵＯＬｉ，ＬｉｂｒａｒｙｏｆＨｕｎａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｓｈａ４１００８２，Ｃｈｉｎａ〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Ｗｉｔｈｔｈｅｈｅｌｐｏｆｉｎｎｏｇｒａｐｈｙｐａｔｅｎｔｒｅｔｒｉｅｖａｌａｎｄａｎａｌｙｓｉｓｐｌａｔｆｏｒｍ，ｔｈｅｐａｐｅｒｓｏｒｔｓｏｕｔｔｈｅｐａｔｅｎｔａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｔｒｅｎｄ，ｔｅｃｈ ｎｏｌｏｇｙｓｏｕｒｃｅｃｏｕｎｔｒｙａｎｄａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｃｏｕｎｔｒｙ，ＩＰＣｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｖｅｒｔｅｘｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ，ｅｔｃ．ｏｆｂｕｔｙｌｐｈｔｈａｌｉｄｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ｔｈｅｎａｎａｌｙｚｅｓｔｈｅｔｅｃｈｎｉｃａｌｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｅｆｆｉｃａｃｙ，ａｎｄｒｏｕｔｅｏｆｉｔｓｐａｔｅｎｔｓｉｎｍｅｄｉｃａｌｆｉｅｌｄ，ａｎｄｐｕｔｓｆｏｒｗａｒｄｓｕｇｇｅｓｔｉｏｎｓｆｏｒｔｈｅｌａｙｏｕｔａｎｄｄｅｖｅｌ ｏｐｍｅｎｔｓｔｕｄｙｏｆｂｕｔｙｌｐｈｔｈａｌｉｄｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓｉｎＣｈｉｎａ．〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 ｂｕｔｙｌｐｈｔｈａｌｉｄｅ；ｉｎｎｏｇｒａｐｈｙ；ｐａｔｅｎｔａｎａｌｙｓｉｓ；ｐａｔｅｎｔｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ；ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｔｒｅｎｄ〔收稿日期〕 ２０１９－０７－２９〔作者简介〕 陈丹丹，博士，助理教授，发表论文１０余篇。
中草药,如今成了震惊世界的创新药
一株小草改变世界，让全世界都知道了青蒿素。
其实，“中国智慧”下孕育的创新药物不只有青蒿素，砒霜、芹菜、五味子、黄连……这些都被中国科学家研发成一个个创新药，不仅治疗了我国一些重大疾病，也为人类医学进步提供了“中国方案”。
健康时报记者梳理了我国的自主创新药，采访到这些药物的主要研发人，还原研发背后的细节和意义。
攻克疟疾的“东方神草”药名：青蒿素贡献：全球唯一有效的抗疟疾药物科研人员：中国中医科学院首席研究员屠呦呦等“523”项目组成员1985年2月，屠呦呦在进行试验2015年，中国中医科学院首席研究员屠呦呦因创制新型抗疟药——青蒿素的贡献获得诺贝尔生理学或医学奖，这是中国创新药在世界舞台的“高光时刻”，此时距离青蒿素的发现已有40年。
青蒿素源于中药，惠泽世界。
利用双氢青蒿素进行治疗系统性红斑狼疮试验的负责人、北京协和医院内科学系主任张奉春教授告诉健康时报记者，“青蒿素从发现到研究成功，完完整整是中国人自主创新的成果。
”上个世纪50年代，疟疾在全球肆虐。
据世卫组织当时的数据，每年约有2.5亿起疟疾病例和近100万例死亡。
中国政府于1967年5月成立了“523”抗疟项目组，汇集了当时全国60个单位500多名科学家。
“荣誉不是我个人的，还有我的团队，还有全国的同志们。
”屠呦呦发表获奖感言时，说起自己当年参与的是一场“军民大联合的项目”。
1969年1月，当时的中国中医研究院中药研究所参加523项目，屠呦呦任研究组长。
屠呦呦的研究组科研人员收集了2000多个药方，整理了640余种可能的中药，从包括青蒿在内的200种草药中获得了380多种提取物。
“开始并未考虑使用青蒿，直到看到东晋葛洪《肘后备急方》中将青蒿‘绞汁’用药，从而得到启发。
”《屠呦呦传》中这样记录，经过反复试验，最终分离获得第191号青蒿提取物样品，显示出对鼠疟原虫100%抑制率。
1972年，科研团队开展了青蒿乙醚中性提取物的临床研究，30例恶性疟和间日疟病人全部显效。
国家科学技术进步奖
国家科学技术进步奖（2018年度）一、项目大体情形二、项目简介（限1200字）三、客观评判四、推行应用情形五、要紧知识产权证明目录（不超过10件）六、要紧完成人情形表六、要紧完成人情形表六、要紧完成人情形表七、要紧完成单位情形表七、要紧完成单位情形表七、要紧完成单位情形表八、完成人合作关系说明完成人王金戌，周付刚，史颖，白敏，陈玉洁，马玉秀，刘晓争，吴文芳，刘洋，杨占坤均为本项目课题组的核心成员，长期一起合作研究，是相关专利功效的一起发明人，是国家和省市项目的完成者，不仅是石药集团中奇制药技术（石家庄）、石药集团中诺药业（石家庄）、石药集团欧意药业的人员，也是“手性药物国家地址联合共建实验室”研究团队核心成员。
王金戌博士，本项目的第一完成人，主持生产公司进行碳青霉烯类药物的研发、转产、技术改良、参数优化和工业化生产；承担美罗、比阿、厄他培南的产品市场推行等。
周付刚，本项目的第二完成人，负责碳青霉烯类药物研究开发工作，要紧对碳青霉烯类药物氢化和析晶工艺进行研究和改良；碳青霉烯药物杂质生产机理研究等工作。
史颖博士，本项目的第三完成人，负责比阿培南、厄他培南钠工艺研究及开发、报产资料撰写和申报、专利撰写、稳固性研究等工作。
白敏，本项目的第四完成人，负责美罗培南、厄他培南、比阿培南、多尼培南和泰比培南酯的制剂处方工艺研究；工艺转产和生产后指导；碳青霉烯系列药物冻干技术研究开发；易分解药物稳固性研究等工作。
陈玉洁，本项目的第五完成人，要紧负责美罗培南、厄他培南、多尼培南、泰比培南和比阿培南原料和制剂分析质量研究和稳固性研究工作。
马玉秀，本项目的第六完成人，负责美罗培南、比阿培南原料工艺开发；碳青霉烯类药物专利撰写和申请等工作。
刘晓争，本项目的第七完成人，要紧负责厄他培南、多尼培南的检测方式开发及稳固性研究等工作。
吴文芳，本项目的第八完成人，负责对美罗培南合成工艺进行研究开发，包括该项目的转产和资料撰写和申报工作。
新经济导刊杂志：一颗新药的成长烦恼
一颗新药的成长烦恼丁苯酞等创新药在前进过程中遇到的困境已经超越了一个企业自身能力的范畴,如何落实鼓励自主创新的相关政策、保持企业的创新热情,是一个不可回避的话题《新经济导刊》记者朱敏10月１5日，胡锦涛在中共十七大报告中强调，“提高自主创新能力,建设创新型国家。
这是国家发展战略的核心，是提高综合国力的关键”,以之作为促进国民经济又好又快发展的“八个着力点”之首。
听到这个消息,已经一连几天都没好好休息的石药集团董事、执行总裁岳进，一时难掩内心的喜悦之情。
他告诉记者,这预示着国家对自主创新的重视到了前所未有的高度，无疑让石药人“看到了更大的希望”。
而就在头一天,岳进来到北京，脸上还挂着几许踌躇与焦虑。
在国务院发展研究中心会议室，他参加了一个以“推进中国医药企业自主创新市场化进程”为主题的高层研讨会。
让岳进和他的同事们彻夜难眠、喜忧交织的，就是一枚小小的软胶囊丁苯酞(ＮBP)。
“一句话,国内市场不认可。
”岳进有些无奈,道出了任何一个石药人都不愿接受却又无可否认的事实。
丁苯酞，这款历时二十多年研制成功的国家一类新药,由石药集团自2004年推出以来,通过将丁苯酞生产技术和欧美地区的销售权向美国某跨国公司授权，从而在海外市场取得了盈利。
但尴尬的是,同样一款药品，在国内市场的境况却不甚乐观，经营过程中频遇荆棘、屡受挫折。
石药旗下生产该药的恩必普药业已连续多年亏损，照此下去,别说盈利，想在专利期内收回其高达3．5亿元的投资，都可能遥遥无期。
作为世界上首次以“缺血性脑卒中(俗称脑中风)治疗”为主要适应症的全新化学药物,也是中国加入WＴO后第一个拥有自主知识产权的创新药,获得新药证书以来,丁苯酞接触市场已长达５年,如今却不被国内市场认可，若非石药人自曝内情,局外之人是万万想不到的。
这不仅让人百思不得其解，更叫人扼腕叹息。
丁苯酞在国内市场的状况,用句影视营销上的话来说就是“叫好不叫座”,自我安慰地形容则是“墙内开花墙外香”。
丁苯酞的曲折故事
一
通过 Ⅱ、 Ｉ期临床 ， Ⅲ、Ｖ 见证了疗效 ， 取得正式
生产批件 ；
从 芹 粟籽 中分 禹 出左
旋 丁 苯 酞
却由于被批试生产 ，无缘进医保 目录 ； 叉因为原创药物定义不清晰 ，导致招标被归仿
制 类； 投资３ 个亿 ，年销售仅 ３ ０ ； ０ ０万 国际化寻突破 ，却只卖出青苗价 ；
启 动国 际化
列制剂是 由中国 医学科学 院 、中国协和 医科 大学药 物研究所合作开发的国家 级一 类新药 ，１９ ９ ３年申报 国家专 利 ，９ ９ １９ 年专利批准生效 ， 国家重点科技攻 为 关项 目一 １３ ０ ５工程项 目之一 。
市场化遇 阻
患 ，于是丁苯酞抗癫痫的研究被搁浅。
粜“ 鹤衢药麴ｓ中 药现代ｅ ｔ大科 Ｌ ＂ 技专硬中徽７详尽 的介绍 ：Ｔ苯酞原
辩及系孺捌韵是由
然的机会 。 当时负责研发的岳进正好去药审中心办 ”
事 时接到 石家 庄市局一位同志打来 的电话 ，向他推 荐中国医科 院药物研 究所研制的一个治疗脑卒 中的
一
类新药 ，称其效 果挺 好 ，Ｉ 期临床已经做完。 “ 看到我们主动找 来 ， 冯亦璞老师很高兴 ，她如
之路 。
铷窠
苯酞 “ 灵光一 闪、 柳暗花明”的故事 ，而冯亦璞研究 员作为丁苯酞创新团队的 “ 第一主力” 也一直活跃 ， 在这一领域 。
诞 生— — １ ８ ６ ９
时 间倒转至 １７ 年 ，杨峻山——中国医科院药 ９８ 物昕研究 员，最 先从 芹菜籽 中分 离出左旋丁苯酞 ；
，
区微循环 ， 显著缩小脑梗塞面积 ， 并能保护线粒体功
能 ，改善脑代谢 ，并先后发表文章近百篇。
石政发[2011]19号
![石政发[2011]19号](https://img.taocdn.com/s3/m/df0dfa1bb7360b4c2e3f64f9.png)
完成单位 ' 石家庄煤矿机械有限责任公司 主要完成人' 魏景生 张兰胜 周迎春 王彦海 高会春 李树辉 辛恒奇 耿风肖 宋月辉 李 伟 # *$ 项目 名 称 ' 参 芪 强 力 胶 囊 治 疗 腓 骨 肌 萎 缩 症 理 论 与 临 床研究 完成单位 ' 河北以岭医院 主要完成人' 陈金亮 周顺林 李红霞 王殿华 杨晓黎 锁海虹 何艳梅 张月敬 # *# " 项目名称 ' 油雾润滑油 完成单位 ' 石家庄新泰特种油有限公司 主要完成人' 丁贞君 丁 峰 甄国芬 周增强 王慧霞 周志刚 丁 浩 李学兵 杨秉陆 # *# # 项目名称 ' 高产优质强筋冬小麦新品种师栾 " !*# 选 育与应用 完成单位 ' 河北师范大学栾城县原种场 主要完成人' 黄占景 岳聚兴 赵慧芳 许顺芝 沈银柱 张忠良 赵宝存 葛荣朝 梁玉岭 林永玲 # *# ! 项目名称 ' 功能型聚羧酸系. 授予 + 非均相生物催化和反应 分离耦合法生产精细化学品新技术 , 等 & ' 项科技成果为石家庄 市科学技术进步奖 . 授予河北师范大学等 ( 家单位为石家庄市科 学技术进步组织奖 ( 希望获 奖 单 位 和 个 人 珍 惜 荣 誉 & 再 接 再 厉 & 不 断 取 得 新 成 绩 ( 全市广大科技工作者要向获奖单位和个人学习 & 牢固树立和 认真落实科学发展观 & 进一步加强科学研究和技术开发 & 加快科 技成果向现 实 生 产 力 转 化 & 为 建 设 国 家 创 新 型 城 市 做 出 更 大 的 贡献 (
石家庄市人民政府关于2008年度石家庄市科学技术奖励的决定
石家庄市人民政府关于2008年度石家庄市科学技术奖励的决定文章属性•【制定机关】石家庄市人民政府•【公布日期】2008.12.30•【字号】石政发[2008]72号•【施行日期】2008.12.30•【效力等级】地方规范性文件•【时效性】现行有效•【主题分类】科技奖励正文石家庄市人民政府关于2008年度石家庄市科学技术奖励的决定（石政发〔2008〕72号）各县（市）、区人民政府，市政府有关部门：为深入贯彻落实党的十七大和十七届三中全会精神，大力实施科教兴市、人才强市战略，推进科技进步和自主创新，市政府决定对为发展我市科技事业，促进经济社会发展做出突出贡献的科学技术人员和组织给予奖励。
依据《石家庄市科学技术奖励条例》，经石家庄市科学技术奖评审委员会评审，石家庄市科学技术奖励委员会审议，石家庄市科技局核准，市政府第17次常务会议研究通过，授予“络病理论及其应用研究”1项科技成果为石家庄市科学技术特别奖；授予“8″高性能硅外延材料”等80项科技成果为石家庄市科学技术进步奖；授予河北以岭医药集团等两家单位为石家庄市科学技术进步组织奖。
希望获奖单位和个人珍惜荣誉，再接再厉，不断取得新成绩。
全市广大科技工作者要向获奖单位和个人学习，牢固树立和认真落实科学发展观，进一步加强科学研究和技术开发，加快科技成果向现实生产力的转化，为增强自主创新能力、建设“创新型”石家庄做出更大的贡献。
附件：12008年度石家庄市科学技术特别奖22008年度石家庄市科学技术进步奖32008年度石家庄市科学技术进步组织奖二○○八年十二月三十日附件1：二○○八年度石家庄市科学技术特别奖（1项）项目名称：络病理论及其应用研究完成单位：河北以岭医药研究院主要完成人：吴以岭、李叶双、贾振华、赵韶华、高学东、郭双康、田书彦。
附件2：二○○八年度石家庄市科学技术进步奖（80项）一等奖（17项）1-01项目名称：8″高性能硅外延材料完成单位：河北普兴电子科技股份有限公司主要完成人：陈秉克、吴福民、薛宏伟、赵丽霞、徐永强、刘六亭、安国雨、田忠元、魏毓峰、袁肇耿1-02项目名称：双相熔铸双法兰球墨铸铁管完成单位：河北冀凯实业集团有限公司主要完成人：梁志海、许三军、贾秀香、魏立成、叶立君。
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3、引进人才。石药集团在国际化过程中注意人才引进，特别是高端研发人才，以实现产品、技术的产业转化和后续开发，并藉此逐步培育自己的国际化研发团队。
3、开拓恩必普国际市场，在美国等发达国家做“中国新药”。恩必普是石药集团拥有独立知识产权的国家一类新药，用于脑卒中的预防、治疗和恢复，享有国际专利；目前通过专利授权与合作伙伴共同开拓美国、韩国市场，并正在为进入欧洲市场做准备。
国际化经验
1、质量第一。不断改进产品工艺，提高产品质量，打破西方发达国家设置的质量法规壁垒，加大产品国际OS认证步伐，快速模式复制，尽快取得突破。
是否有不良记录
没有。
企业推荐意见
同意
国际化主要成绩
十一五期间，从3个方面加快了国际化步伐：
1、开展国际认证，目前已有咖啡因、维生素C、维生素B12、阿莫西林等11个原料药产品取得了欧盟COS认证。2010年5月，石药集团口服固体制剂车间、维生素C、维生素C钠原料药，以亚洲第一家在线“零缺陷”的优异成绩，通过了全球药品质量标准最高的美国FDA认证，也成为中国维生素C原料药行业首个通过FDA认证的企业，获得进军欧美高端医药市场的“通行证”。
2、开展国际化项目，打造原料药竞争国家优势。依靠技术创新和科技进步，斥巨资，加大优势产业的项目建设力度，加快国际市场版图扩张。目前，维生素C、青霉素、阿莫西林、GCLE、咖啡因、7-ACA、柯柯豆碱等9个产品的年生产能力居于世界首位，在全球市场享有一定话语权，2009年出口创汇4.5亿元，连续三年居国内制药工业首位。
石药集团有限公司参评“国际化先导企业”申报资料
企业名称
石药集团有限公司
国际化实施历程
石药集团自1997年成立以来，坚持走国际化的战略，集团和各子公司均设有自已的外贸公司，各有侧重地开拓国际市场，集团在美国、欧洲等地设立了分销机构，积极探索国际代理业务。特别是“十一五”以来，石药集团努力打造拥有高端原料药、非专利化学制剂药、创新药等完整产品链，具备国际性研发、生产能力，覆盖国际、国内市场的跨国性医药企业，并借助FDA、COS等国际认证、加快产品进入国际市场进程。2010年，石药集团第一个国外分公司在美国注册成功，是石药集团国际化工作的一个新的里程碑。