第七章-芳香胺类药物的分析
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第七篇-芳香胺类药物分析【可编辑的PPT文档】
盐酸普鲁卡因 + NaOH
普鲁卡因
油状物 对氨基苯甲酸钠 + 二乙氨基乙醇 （使湿润的红色石蕊试纸变兰色）
对氨基苯甲酸钠 + HCl 对氨基苯甲酸（白色）
NH2
NH2
NaOH
NaOH
COOCH2CH2N(C2H5)2.HCl CON(OH)CH2CH2N(C2H5)2
NH2
NH2
HCl
HCl
NH2 + RCOOH
NH2 + 2H2O
1. 原理：
H+
Ar-NHCOR + H2O Ar-NH2 + NaNO2 + 2HCl
Ar-NH2 + RCOOH Ar-N2+Cl- + NaCl + 2H2O
2. 有关物质检查：Ch.P是以对氯苯乙酰胺为对 照品， 采用TLC 法 中的杂质对照品法。
3. 对氨基酚检查：利用对氨基酚在碱性条件 下可与 亚硝基铁氰化钠生成蓝色配位化 合物，采用比色法。
(二)盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸 的检查
为什么要检查？
H2N
COOH -CO2 H2N
[O]
O=
=O
苯佐卡因
H2N
. COOCH2CH2N C2H5 2 HCl
盐酸普鲁卡因
CH3(CH2)3NH
COOCH2CH2N(C2H5)2 HCl
盐酸丁卡因
H2N
CONHCH2CH2N(C2H5)2 HCl
盐酸普鲁卡因胺
（二）主要理化性质 1.芳伯氨基特性：重氮化－偶合反应； 2. 水解特性：分子结构中的酯键或酰胺键易
(七)红外吸收光谱法
四、特殊杂质检查
药物分析第七章芳香胺类药物的分析
二、性质 1. 易被氧化 邻苯二酚或苯酚结构, 易被氧化呈色 2. 显碱性
具有烃胺侧链, 显弱碱性, 能与酸成盐
3. 具有旋光性
具有手性碳原子, 具有光学活性
二．鉴别试验 1. 三氯化铁反应、与甲醛-硫酸反应
肾上腺素
盐酸去甲氧 肾上腺素
2.氧化反应
三氯化铁 甲醛—硫酸 0.1mol/LHCl显绿色加氨液 红色 显紫色/紫红色 紫色 玫瑰红---橙红--深棕红
Na2[Fe(CN)5NO] + H2N OH OH
-
Na2[Fe(CN)5H2N
OH] + H2O
检查方法：
样品(1.0g)
甲醇(12) 碱性 Na2[Fe(CN)5NO] 放置 30 操作同样品 比较
对照 (对乙酰氨基酚对照品 1.0g+对氨基酚 50g)
限量：0.005%
(二)盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查
理论上:
实际上:
原因：
＊强酸性可加速反应 ＊重氮盐在酸性下稳定 ＊酸性下避免副反应发生。
ⅲ．反应速度与滴定时温度的关系
一般，温度升高反应速度加快。 但重氮化反应所生成的重氮盐不稳定，
3、体内药物分析 采用HPLC测定病人血中对乙酰氨基酚浓度。 ①标准曲线：测已知浓度的峰面积得：峰面积~浓度 ②取样： ③测定未知样峰面积，并在标准图中查出相应浓度。 ④判断是否超标。
§7.2 苯乙胺类药物分析 一．结构特点（P154表7-3）
肾上腺素：R1=
R2=-CH3
R3=H
肾上腺素
盐酸去氧肾上腺素
a.
当苯环上特别是氨基邻位或对位上有 吸电基时,如 SO 3H COOH NO X 等可使氨基的碱性降低，重氮化反应速 度加快。
第七章芳香胺类药物的分析
CH3(CH2)3NH
COOCH2CH2N(C H3)2 HCl
芳香仲胺
芳香仲胺
酸性 亚硝酸钠试液
乳白色N-亚硝基化合物沉淀
与具有芳伯氨基的同类药物区别
（二）三氯化铁反应
对乙酰氨基酚
（三）与重金属离子反应 1、盐酸利多卡因的鉴别
A、与重金属CU2＋的反应
NHCOCH2N(C2H5)2
CH3
CH3
1、高效液相色谱法（HPLC）
2、液相色谱与质谱联用法（LC-MS）
MS LC LC-MS LC-MS/MS LC-ESI-MS/MS LC-APCI-MS/MS LC-ESI-TOF-MS/MS LC-MALDI-TOF-MS/MS
LC-MS分析： 1、色谱条件 Zobax SB-C18 (150 mm×4.6 mm, i.d., 5 μm) Column temperature: 25 ℃
但重氮盐分解速度亦相应地加速2倍 若温度过低，反应又太慢
（4）滴定管尖端插入液面下滴定
滴定速度：先快后慢
滴定时将滴定管尖端插入液面下约2/3处， 一次把大部分亚硝酸钠滴定液在搅拌下迅速加 入，使其尽快反应
4－氨基－2－氯苯甲酸
（四）盐酸罗哌卡因对映体的纯度检查
CH3 O
NHC
CH3
C3H7 N
HCl
长效酰胺类局麻药， R-盐酸罗哌卡因心脏毒性大 临床使用S－盐酸罗哌卡因
高效毛细管电泳
五、含量的测定 (一)亚硝酸钠滴定法 1、原理
终点指示：永停法 （外指示剂法）
例：中国药典（2005年版）收载有
一、对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构与主要化学性质 （一）基本结构和典型药物
具有对氨基苯甲酸
芳香胺类药物的分析
水解特性 含酯键（或酰胺键）易水解。 弱碱性 因其脂烃胺侧链为叔胺氮原子，故具有弱碱 性。苯佐卡因例外。 其它特性 本类药物的游离碱多为碱性油状液体或低 熔点固体，难溶于水，可溶于有机溶剂。其盐酸盐 均系白色结晶性粉末,具有一定的熔点，易溶于水和 乙醇，难溶于有机溶剂。
精选ppt
典型药物
对乙酰氨基酚(Paracetamol） 醋氨苯砜 (Acedapsone)
精选ppt
鉴别试验
➢ (一) 重氮化－偶合反应
分子结构中具有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的
药物
R1
R3 NHCOR2 酸性溶液
NH2
R3
R4 NaNO2 HCl
R4
N2Cl
R3
R4
NaOH R1
OH R3
R1 HO
NN R4
R1
精选ppt
苯佐卡因、盐酸普鲁卡因和盐酸普鲁卡因胺(盐酸溶液中) + 亚
硝酸钠→直接进行重氮化反应
盐酸普鲁卡因 (Procaine Hydrochloride)
盐酸丁卡因(Tetracaine Hydrochloride)
H 2 N
C O N H C H 2 C H 2 N (C 2 H 5 )2 H C l
盐酸普鲁卡因胺
精选ppt
主要化学性质
芳伯氨基特性 重氮化－偶合反应；与芳醛缩合反应； 易氧化变色等。盐酸丁卡因无此特性。
盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因和苯佐卡因等无此
反应。
2. 与Hg2+反应
精选ppt
3. 羟肟酸铁盐反应 盐酸普鲁卡因胺（芳酰胺 结构）+浓过氧化氢 氧化成羟肟酸+三氯化 铁 溶液显紫红色，随即变为暗棕色至棕黑 色
4. 与三氯化铁反应 对乙酰氨基酚+FeCl3试液→蓝紫色
精选ppt
典型药物
对乙酰氨基酚(Paracetamol） 醋氨苯砜 (Acedapsone)
精选ppt
鉴别试验
➢ (一) 重氮化－偶合反应
分子结构中具有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的
药物
R1
R3 NHCOR2 酸性溶液
NH2
R3
R4 NaNO2 HCl
R4
N2Cl
R3
R4
NaOH R1
OH R3
R1 HO
NN R4
R1
精选ppt
苯佐卡因、盐酸普鲁卡因和盐酸普鲁卡因胺(盐酸溶液中) + 亚
硝酸钠→直接进行重氮化反应
盐酸普鲁卡因 (Procaine Hydrochloride)
盐酸丁卡因(Tetracaine Hydrochloride)
H 2 N
C O N H C H 2 C H 2 N (C 2 H 5 )2 H C l
盐酸普鲁卡因胺
精选ppt
主要化学性质
芳伯氨基特性 重氮化－偶合反应；与芳醛缩合反应； 易氧化变色等。盐酸丁卡因无此特性。
盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因和苯佐卡因等无此
反应。
2. 与Hg2+反应
精选ppt
3. 羟肟酸铁盐反应 盐酸普鲁卡因胺（芳酰胺 结构）+浓过氧化氢 氧化成羟肟酸+三氯化 铁 溶液显紫红色，随即变为暗棕色至棕黑 色
4. 与三氯化铁反应 对乙酰氨基酚+FeCl3试液→蓝紫色
第七章--芳香胺类药物的分析【可编辑的PPT文档】
NH2
NH2
NH2
H2O2
FeCl3
Fe
CONHCH2CH2N(C2H5)2
CON(OH)CH2CH2N(C2H5)2
CON(OH)CH2CH2N(C2H5)2 3 紫红，暗棕色，棕黑色
P117，布洛芬与铁盐的反应
2019/11/17
芳香胺类药物的分析
18
（三）与金属离子反应
与铜和钴离子反应： 利多卡因与硫酸铜生成蓝紫色配位化合物；
O
CH3CONH
S
NHCOCH3
O
醋氨苯砜
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芳香胺类药物的分析
8
CH3 NHCO
C4H9 N
CH3
HCl 盐酸布比卡因
NHCOCH2N(C2H5)2
CH3
CH3
HCl 盐酸利多卡因
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芳香胺类药物的分析
9
（二）主要化学性质
1.水解后显芳伯氨基特性：分子结构中含有芳酰氨基，酸 水解后显芳伯氨基的特性反应。 注意空间位阻的影响。
5
（化－偶合反应；与芳醛缩合成Schiff碱；易 氧化变色等。盐酸丁卡因无此特性。
2. 水解特性：分子结构中的酯键或酰胺键易水解，除盐酸
丁卡因外水产物为对丁基苯甲酸外，上述均
为对氨基苯甲酸。 3. 弱碱性：除苯佐卡因外，其余均含有叔胺氮的侧链，故具
有弱碱性。
4. 其它特性：因结构中有 芳伯氨基或同时具有脂烃胺侧链，其
第七章 芳香胺类药物的分析
基本要求 第一节 芳胺类药物的分析 第二节 苯乙胺类药物分析 第三节 芳氧丙醇胺药物分析 练习与思考
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芳香胺类药物的分析
第07章 芳胺类药物的分析
卡
因
Co2+ H+.T.S
沉淀（细小亮绿色）
鉴别（与重金属离子的反应）
• 羟肟酸铁盐反应（芳酰胺结构） • （3）缓3缓0%加双热氧至水沸 羟肟酸 FeCl3
羟肟酸铁（紫红色 暗棕色 棕黑色）
• 与 Hg2+反应
•
盐酸利多卡因
Hg(NO3)2 稀HNO3加热至沸
黄色
Hg(NO3)2
红色或黄色（橙黄色）
对乙酰氨基酚的合成：本品以对硝
基氯苯为原料，水解制得对硝基酚 ，经还原得对氨基酚，再乙酰化得 对乙酰氨基酚；或以酚为原料，经 亚硝化及还原反应得氨基酚，再乙 酰化得本品。
对乙酰氨基酚中的特殊杂质检查项目
⑴生产过程中可能引入酸性杂质及本品
水解产生醋酸，须查其酸度；
⑵本品易溶于乙醇而生产过程中使用的
(6)虽不具有芳伯氨基，但其分子中芳仲胺在酸性环境中与
N(1a2N)(O3)2(反4)(应5)生区成别N-亚硝基化合物的乳白色沉淀，可与
与FeCl3反应 与重金属离子反应
鉴别
（4）有酚羟基，可 直接与Fe3+生成蓝 紫色配位化合物
盐 Cu2+ 蓝紫色 CHCl3 黄色 酸 Na2CO3
利 多
（1）（2）（6）无此反应
鉴别—制备衍生物测熔点
• 测m.p • 盐酸丁卡因溶于醋酸钠后，加硫氰
酸铵溶液即析出结晶性白色沉淀， 此沉淀洗净 干燥测m.p 为 131 oC 。 • 盐酸布比卡因与三硝基苯酚反应生 成的衍生物，熔点为194oC。 • 三硝基酚利多卡因（难溶于水的黄 色沉淀） 的熔点位228~232oC。
鉴别—UV-IR
7-2苯乙胺类药物的分析
OH R3
芳香胺类药物的分析
2
一、对氨基苯甲酸酯类药物
主要化学性质
1. 芳伯氨基特性 显重氮化-偶合反应；与芳醛缩合成Schiff碱反应；易氧 化变色等。盐酸丁卡因则无此特性。 2. 水解特性 分子结构中有酯键，使其容易水解。快慢受光线、热或碱性 条件的影响。除盐酸丁卡因水解产物对丁氨基苯甲酸（BABA ）外，上述其 余药物的水解产物主要为对氨基苯甲酸。
3. 弱碱性 除苯佐卡因外，因其脂烃胺侧链为叔胺氮原子，故具有弱碱性。 因此能与生物碱沉淀剂发生沉淀反应；但在水溶液中不能用标准酸直接滴 定，在非水溶剂中能滴定。 4. 其他特性 具有芳伯氨基或同时具有脂烃胺基侧链，其游离碱多为碱性 油状液体或低熔点固体，难溶于水，可溶于有机溶剂。其盐酸盐均系白色 结晶性粉末，具有一定的熔点，易溶于水和乙醇，难溶于有机溶剂。
第七章 芳香胺类药物的分析
本章重点介绍芳胺类、芳烃胺类药物中的苯 乙胺类和芳氧丙醇胺类药物的分析方法及有关 药物质量控制的方法。
1
第一节 芳胺类药物的分析
芳胺类药物的基本结构有两类：其中一类为芳伯氨基未被
取代，对氨基苯甲酸酯类，代表药物有苯佐卡因、盐酸普鲁卡 因和盐酸丁卡因等局部麻醉药物；另一类则为芳伯氨基被酰化， 并在芳环对位有取代的酰胺类药物。代表药物有对乙酰氨基酚、 盐酸利多卡因、盐酸布比卡因和醋氨苯砜等。
8
（五）制备衍生物测熔点 1. 三硝基苯酚衍生物 盐酸利多卡因与三硝基苯酚反应， 生成难溶于水的三硝基苯酚利多卡因黄色沉淀； 105℃干燥， 熔点约为228℃～232℃。盐酸布比卡因与三硝基苯酚按此法制
备的衍生物，其熔点约为194℃。
2. 硫氰酸盐衍生物
盐酸丁卡因溶于5%醋酸溶液中，加25%
芳香胺类药物的分析
合物，采用比色法。
药物分析
第七章 芳香胺类药物的分析
五、含量测定
（一）亚硝酸钠滴定法 Ar-NH2; Ar-NHCOR; Ar-NO2均可采用此法。 即：具游离芳伯氨基的药物可用本法直接测定。具 潜在芳伯氨基的药物，如具酰胺基药物（对乙酰氨 基酚等）经水解，芳香族硝基化合物（如无味氯霉 素）经还原，也可用本法测定。 Ch.P中的苯佐卡因、盐酸普鲁卡因和盐酸普鲁 卡因胺及其制剂可直接采用本法；醋氨苯砜及注 射液水解后用本法。
的对 合乙 成酰 路氨 线基 酚
药物分析
第七章 芳香胺类药物的分析
四、杂质检查
（二）对乙酰氨基酚中的特殊杂质检查
1.乙醇溶液的澄清度与颜色：因其生产工艺用铁粉作还原剂，可 能带入，致使乙醇溶液产生混浊，中间体对氨基酚易氧化产生 有色氧化产物，在乙醇溶液中显橙红色或棕色。 检查方法：配制0.1g/ml本品乙醇溶液，溶液应澄清，无色；
药物分析
第七章 芳香胺类药物的分析
第一节 芳胺类药物的分析
三、鉴别试验
（一）重氮化-偶合反应
分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的 药物，均可发生此反应。
Ar-NH2 HCl NaNO2
重氮盐
OH-
-萘酚
橙黄~猩红色
生成偶氮染料
药物分析
第七章 芳香胺类药物的分析
（一）重氮化-偶合反应 直接反应：苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、 盐酸普鲁卡因胺、
芳 酰 胺
羟 肟 酸
药物分析
第七章 芳香胺类药物的分析
（四）与金属离子反应
3. 与汞离子反应
盐酸利多卡因 + H2NO3 + Hg(NO3)2
对氨基苯甲酸酯 ＋ H2NO3 + Hg(NO3)2
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H C R1 H C R3
N H
R2
苯乙胺类 苯丙胺类
芳烃胺类
OH
adrenaline, dopamine hydrochloride
OH O Ar H N R
oxprenolol, carteolol hydrochloride
Contents
1
芳胺类
2
苯乙胺类
苯丙胺类
3
第一节 芳胺类药物的分析
3
Fe + 3HCl
OH
O 3
（蓝紫色）
三、金属离子反应
①与铜和钴离子反应 （具有芳酰胺结构的，如盐酸利多卡因） 硫酸铜/碳酸钠试液→蓝紫色配合物→氯仿层显黄色 氯化钴/酸性溶液→亮绿色细小钴盐沉淀↓
二、Identification
②羟肟酸铁盐反应（具有芳酰胺结构的，如盐酸普鲁卡因胺） 三氯化铁 盐酸普鲁 浓过氧化氢 羟肟酸 卡因胺 /加热至沸 ③与汞离子反应 a.芳酰胺类，如盐酸利多卡因 盐酸利 硝酸汞/硝酸 羟肟酸铁 （紫红色）
②苯佐卡因
H2N COOC2H5
+
NaOH
H2N
COONa
+
C2H5OH
C2H5OH
+
4 I2
+
6 NaOH
CHI3
+
5 NaI
+
HCOONa
+
5 H2O
二、Identification
五、制备衍生物测定熔点
①盐酸利多卡因 三硝基苯酚 盐酸布比卡因 三硝基苯酚利多卡因 （mp. 228~232℃） 三硝基苯酚布比卡因 （mp. 194℃） 丁卡因硫氰酸盐 （ mp. 131℃ ）
一、对氨基苯甲酸酯类
苯佐卡因(benzocaine)
盐酸普鲁卡因 (procaine hydrochloride) 盐酸氯普鲁卡因
(chloroprocaine hydrochloride)
H2N COOC 盐酸丁卡因(tetracaine hydrochloride). 2H5
第一节 芳胺类药物的分析
O
HO
NHCOCH3 H COCHN 3
S O
NHCOCH3
对乙酰氨基酚
醋氯苯砜
区别盐酸丁卡因
C4H9HN COOCH2CH2N(CH3)2
+ HNO2
H2O + C4H9N
NO
COOCH2CH2N(CH3)2
白色沉淀
二、Identification
二、三氯化铁反应
NHCOCH3 NHCOCH3 + FeCl3
Na2[Fe(NO)(CN)5] +H2O Na2[Fe(CN)5H2O] +NO
Na2[Fe(CN)5H2O] + H2N
OH
H2N2(NC)5FeNa2
OH +H2O
三、Detection of specific impurities
二、盐酸普鲁卡因注射液
H2N 水解 HCl COOCH2CH2N(C2H5)2 · H2N COOH -CO2 H2N O
O 第一节 芳胺类药物的分析 R1 NH R4 O HO NHCOCH3 CH3COHN S O NHCOCH3 C R2
R3
二、酰胺类
对乙酰氨基酚(paracetemol)
NHCOCH2N(C2H5)2 CH3 CH3 . HCl
醋氨苯砜(acedapsone)
CH3 NHCO CH3 C4H9 N . HCl
Analysis of Aromatic amines 第七章
芳香胺类 药物的分析
O R1HN C OR2
对氨基苯甲酸酯类
芳 芳胺类 香 胺
benzocaine, procaine hydrochloride
R3
R1
N H R4
C O
R2
酰胺类rochloride
四、Assay
注意事项
1）滴定温度：室温10～30℃。若温度过高，使HNO2逸失，并且 重氮盐分解。 [Ar-N≡N]Cl- + H2O → Ar-OH + N2↑+ HCl 2）酸度：加入盐酸有利于①重氮化反应速度加快 ②重氮盐在酸性液中稳定③防止偶氮氨基化合物的生成。 3）滴定速度：重氮化反应为分子反应，应缓缓加入NaNO2,不断 搅拌。 4）滴定管尖端插入液面下2/3处：防止HNO2挥发分解。 5）加入KBr：加快反应 6）指示终点方法：永停滴定法、外指示剂法(碘化钾-淀粉)
三、Detection of specific impurities
4.对氨基酚
乙酰化不完全或贮藏不当引起水解－毒性较大并有色泽
检查方法： 取本品1.0g，加甲醇溶液（1→2）20ml溶解后，
加碱性亚硝基铁氰化钠试液1ml，摇匀，放置30min；如显色， 与对乙酰氨基酚对照品1.0g加对氨基酚50μg用同一方法制成 的对照液比较，不得更深（0.005%）。
三、Detection of specific impurities
2.乙醇溶液的澄清度与颜色： 中间体对氨基酚的有色氧化产物在乙醇中显橙红色或棕色。（比 浊，比色） 3.有关物质：
中间体、副产物及分解产物（例：对氨基酚、对氯乙酰苯胺、O乙酰基对乙酰氨基酚、偶氮苯、氧化偶氮苯、苯醌和醌亚胺等） 药典规定：以对氯乙酰苯胺为对照品，TLC限度检查。 判断：置紫外灯(254nm)下检视，供试品如显杂质斑点，与对照 溶液的主斑点比较，不得更大，更深。
· HCl
· HCl
NH2
NH2
波数cm-1
波数cm-1
酯羰基υC=O 1692 酯基υC-O 1271, 1170, 1115
－ －
二乙胺盐υN-H
－ －
2585
2645（略向高波数）
1550（ δN-H 酰胺Ⅱ带） 1280（ υN-H酰胺Ⅲ带 ）
二、Identification
酯基
二乙胺盐， 高波数移动
· HCl
CH3
lidocaine
bupivacaine
二、Identification
一、重氮化-偶合反应
分子中存在芳伯胺基或存在潜在芳伯胺基的药物， 均可与亚硝酸钠发生重氮化反应，生成的重氮盐可 与碱性β-萘酚偶合生成有色的偶氮染料。
NH 2
H+
+ NaNO2
N2 +Cl-
+Na + +H2O
盐酸利多卡因
(lidocaine hydrochloride)
盐酸布比卡因
(bupivacaine hydrochloride)
第一节 芳胺类药物的分析
二、酰胺类
R3 R1 N H R4 C O R2
O
HO
N C CH3 H O
H3COCHN
S O
NHCOCH3
paracetamol
acedapsone
化学性质(Feature)
1. 水解→芳伯胺基 2.水解产物(醋酸)+乙醇/硫酸→醋酸乙酯
CH3
CH3
3. 对乙酰氨基酚→三氯化铁反应 4. 弱碱性：叔胺氮原子 ＋生物沉淀剂→沉淀 5. 酰胺氮原子与金属离 子络合显色
C4H9 N NHCO
NHCOCH2N(C2H5)2 CH3 · HCl· 2O H
四、Assay
二、非水滴定法(non-aqueous titrimetry)
盐酸丁卡因 盐酸利多卡因 侧链烃胺的叔胺氮 指示剂：结晶紫
盐酸布比卡因 侧链哌啶环的叔胺氮
弱碱性
高氯酸非水滴定
指示剂：萘酚苯甲醇 注：滴定前滴加醋酸汞溶液，以除去氢卤酸的干扰
盐酸丁卡因－加醋酐以突出终点
CH3 2 NHCOCH2N(C2H5)2· +Hg(Ac)2 HCl CH3 CH3 NHCOCH2N(C2H5)2· +HClO4 HAc CH3 2 CH3 NHCOCH2N(C2H5)2· HAc +HgCl2 CH3 CH3 NHCOCH2N(C2H5)2· HClO4 +HAc CH3
四、Assay
三、UV
对乙酰氨基酚在257nm波长处有最大吸收，中国药典2005版采用百分吸收系数
1% （ E1cm ）法，测定对乙酰氨基酚的含量。
例：对乙酰氨基酚、片剂、咀嚼片、注射液、栓剂、胶囊、颗粒剂 【含量测定】 取本品约40mg，精密称定，置250ml量瓶中，加 0.4%氢氧化钠溶液50ml溶解后，加水至刻度，摇匀，精密量取
分光光度法
( spectrometry )
色谱法
( chrometography )
四、Assay
一、亚硝酸钠滴定法(sodium nitrite method)
H+ Ar-NH2+RCOOH Ar-NHCOR+H2O △ Ar-NH2+NaNO2+2HCl Ar-N2+Cl-+NaCl+2H2O
D. 醋氨苯砜 E. 盐酸去氧肾上腺素
95：85．下列药物中不能用亚硝酸钠
HPCE研究人血浆中的普鲁卡因、利多卡因、丁卡 因和布比卡因
98：133．盐酸普鲁卡因胺常用的鉴
别反应有（AB）
A. 重氮化—偶合反应
B. 羟肟酸铁盐反应 C. 氧化反应
D. 磺化反应 E. 碘化反应
97：137．采用亚硝酸钠法测定含量
的药物有（CD）
A. 苯巴比妥
B. 盐酸丁卡因 C．苯佐卡因
多卡因
煮沸
黄色 红色或橙黄色
b.对氨基苯甲酸酯类，如苯佐卡因
二、Identification
四、水解产物反应
N H
R2
苯乙胺类 苯丙胺类
芳烃胺类
OH
adrenaline, dopamine hydrochloride
OH O Ar H N R
oxprenolol, carteolol hydrochloride
Contents
1
芳胺类
2
苯乙胺类
苯丙胺类
3
第一节 芳胺类药物的分析
3
Fe + 3HCl
OH
O 3
（蓝紫色）
三、金属离子反应
①与铜和钴离子反应 （具有芳酰胺结构的，如盐酸利多卡因） 硫酸铜/碳酸钠试液→蓝紫色配合物→氯仿层显黄色 氯化钴/酸性溶液→亮绿色细小钴盐沉淀↓
二、Identification
②羟肟酸铁盐反应（具有芳酰胺结构的，如盐酸普鲁卡因胺） 三氯化铁 盐酸普鲁 浓过氧化氢 羟肟酸 卡因胺 /加热至沸 ③与汞离子反应 a.芳酰胺类，如盐酸利多卡因 盐酸利 硝酸汞/硝酸 羟肟酸铁 （紫红色）
②苯佐卡因
H2N COOC2H5
+
NaOH
H2N
COONa
+
C2H5OH
C2H5OH
+
4 I2
+
6 NaOH
CHI3
+
5 NaI
+
HCOONa
+
5 H2O
二、Identification
五、制备衍生物测定熔点
①盐酸利多卡因 三硝基苯酚 盐酸布比卡因 三硝基苯酚利多卡因 （mp. 228~232℃） 三硝基苯酚布比卡因 （mp. 194℃） 丁卡因硫氰酸盐 （ mp. 131℃ ）
一、对氨基苯甲酸酯类
苯佐卡因(benzocaine)
盐酸普鲁卡因 (procaine hydrochloride) 盐酸氯普鲁卡因
(chloroprocaine hydrochloride)
H2N COOC 盐酸丁卡因(tetracaine hydrochloride). 2H5
第一节 芳胺类药物的分析
O
HO
NHCOCH3 H COCHN 3
S O
NHCOCH3
对乙酰氨基酚
醋氯苯砜
区别盐酸丁卡因
C4H9HN COOCH2CH2N(CH3)2
+ HNO2
H2O + C4H9N
NO
COOCH2CH2N(CH3)2
白色沉淀
二、Identification
二、三氯化铁反应
NHCOCH3 NHCOCH3 + FeCl3
Na2[Fe(NO)(CN)5] +H2O Na2[Fe(CN)5H2O] +NO
Na2[Fe(CN)5H2O] + H2N
OH
H2N2(NC)5FeNa2
OH +H2O
三、Detection of specific impurities
二、盐酸普鲁卡因注射液
H2N 水解 HCl COOCH2CH2N(C2H5)2 · H2N COOH -CO2 H2N O
O 第一节 芳胺类药物的分析 R1 NH R4 O HO NHCOCH3 CH3COHN S O NHCOCH3 C R2
R3
二、酰胺类
对乙酰氨基酚(paracetemol)
NHCOCH2N(C2H5)2 CH3 CH3 . HCl
醋氨苯砜(acedapsone)
CH3 NHCO CH3 C4H9 N . HCl
Analysis of Aromatic amines 第七章
芳香胺类 药物的分析
O R1HN C OR2
对氨基苯甲酸酯类
芳 芳胺类 香 胺
benzocaine, procaine hydrochloride
R3
R1
N H R4
C O
R2
酰胺类rochloride
四、Assay
注意事项
1）滴定温度：室温10～30℃。若温度过高，使HNO2逸失，并且 重氮盐分解。 [Ar-N≡N]Cl- + H2O → Ar-OH + N2↑+ HCl 2）酸度：加入盐酸有利于①重氮化反应速度加快 ②重氮盐在酸性液中稳定③防止偶氮氨基化合物的生成。 3）滴定速度：重氮化反应为分子反应，应缓缓加入NaNO2,不断 搅拌。 4）滴定管尖端插入液面下2/3处：防止HNO2挥发分解。 5）加入KBr：加快反应 6）指示终点方法：永停滴定法、外指示剂法(碘化钾-淀粉)
三、Detection of specific impurities
4.对氨基酚
乙酰化不完全或贮藏不当引起水解－毒性较大并有色泽
检查方法： 取本品1.0g，加甲醇溶液（1→2）20ml溶解后，
加碱性亚硝基铁氰化钠试液1ml，摇匀，放置30min；如显色， 与对乙酰氨基酚对照品1.0g加对氨基酚50μg用同一方法制成 的对照液比较，不得更深（0.005%）。
三、Detection of specific impurities
2.乙醇溶液的澄清度与颜色： 中间体对氨基酚的有色氧化产物在乙醇中显橙红色或棕色。（比 浊，比色） 3.有关物质：
中间体、副产物及分解产物（例：对氨基酚、对氯乙酰苯胺、O乙酰基对乙酰氨基酚、偶氮苯、氧化偶氮苯、苯醌和醌亚胺等） 药典规定：以对氯乙酰苯胺为对照品，TLC限度检查。 判断：置紫外灯(254nm)下检视，供试品如显杂质斑点，与对照 溶液的主斑点比较，不得更大，更深。
· HCl
· HCl
NH2
NH2
波数cm-1
波数cm-1
酯羰基υC=O 1692 酯基υC-O 1271, 1170, 1115
－ －
二乙胺盐υN-H
－ －
2585
2645（略向高波数）
1550（ δN-H 酰胺Ⅱ带） 1280（ υN-H酰胺Ⅲ带 ）
二、Identification
酯基
二乙胺盐， 高波数移动
· HCl
CH3
lidocaine
bupivacaine
二、Identification
一、重氮化-偶合反应
分子中存在芳伯胺基或存在潜在芳伯胺基的药物， 均可与亚硝酸钠发生重氮化反应，生成的重氮盐可 与碱性β-萘酚偶合生成有色的偶氮染料。
NH 2
H+
+ NaNO2
N2 +Cl-
+Na + +H2O
盐酸利多卡因
(lidocaine hydrochloride)
盐酸布比卡因
(bupivacaine hydrochloride)
第一节 芳胺类药物的分析
二、酰胺类
R3 R1 N H R4 C O R2
O
HO
N C CH3 H O
H3COCHN
S O
NHCOCH3
paracetamol
acedapsone
化学性质(Feature)
1. 水解→芳伯胺基 2.水解产物(醋酸)+乙醇/硫酸→醋酸乙酯
CH3
CH3
3. 对乙酰氨基酚→三氯化铁反应 4. 弱碱性：叔胺氮原子 ＋生物沉淀剂→沉淀 5. 酰胺氮原子与金属离 子络合显色
C4H9 N NHCO
NHCOCH2N(C2H5)2 CH3 · HCl· 2O H
四、Assay
二、非水滴定法(non-aqueous titrimetry)
盐酸丁卡因 盐酸利多卡因 侧链烃胺的叔胺氮 指示剂：结晶紫
盐酸布比卡因 侧链哌啶环的叔胺氮
弱碱性
高氯酸非水滴定
指示剂：萘酚苯甲醇 注：滴定前滴加醋酸汞溶液，以除去氢卤酸的干扰
盐酸丁卡因－加醋酐以突出终点
CH3 2 NHCOCH2N(C2H5)2· +Hg(Ac)2 HCl CH3 CH3 NHCOCH2N(C2H5)2· +HClO4 HAc CH3 2 CH3 NHCOCH2N(C2H5)2· HAc +HgCl2 CH3 CH3 NHCOCH2N(C2H5)2· HClO4 +HAc CH3
四、Assay
三、UV
对乙酰氨基酚在257nm波长处有最大吸收，中国药典2005版采用百分吸收系数
1% （ E1cm ）法，测定对乙酰氨基酚的含量。
例：对乙酰氨基酚、片剂、咀嚼片、注射液、栓剂、胶囊、颗粒剂 【含量测定】 取本品约40mg，精密称定，置250ml量瓶中，加 0.4%氢氧化钠溶液50ml溶解后，加水至刻度，摇匀，精密量取
分光光度法
( spectrometry )
色谱法
( chrometography )
四、Assay
一、亚硝酸钠滴定法(sodium nitrite method)
H+ Ar-NH2+RCOOH Ar-NHCOR+H2O △ Ar-NH2+NaNO2+2HCl Ar-N2+Cl-+NaCl+2H2O
D. 醋氨苯砜 E. 盐酸去氧肾上腺素
95：85．下列药物中不能用亚硝酸钠
HPCE研究人血浆中的普鲁卡因、利多卡因、丁卡 因和布比卡因
98：133．盐酸普鲁卡因胺常用的鉴
别反应有（AB）
A. 重氮化—偶合反应
B. 羟肟酸铁盐反应 C. 氧化反应
D. 磺化反应 E. 碘化反应
97：137．采用亚硝酸钠法测定含量
的药物有（CD）
A. 苯巴比妥
B. 盐酸丁卡因 C．苯佐卡因
多卡因
煮沸
黄色 红色或橙黄色
b.对氨基苯甲酸酯类，如苯佐卡因
二、Identification
四、水解产物反应