蛇毒毒素致肾损伤研究进展

关键词：蛇毒；肾损伤；发病机制；细胞因子；治疗
Ｐｒｏｇｒｅ蟠磺Ｒｅｎａｌ Ｉｎｊｕｒｙ Ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ Ｓｎａｋｅ Ｖｅｎｏｍ ｚＨＡＮｃ Ｙｏｕ—ｑｉ。ＤＥＮＧ Ｌｉ－ｐｕ．（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＥｍｅｒ－ ｇｅｎｃｙ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．４＃｛ｌｉｏｕｄ Ｎａｎｈｕａ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆＮａｎｈｕａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈｅｎｇｙａｎ９４２１００２，Ｃｈｉｎａ）
ｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ，ＴＮＦ）、白细胞介素（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ，ＩＬ）等过度 产生可引起组织细胞损伤。Ｐｅｔｒｉｃｅｖｉｃｈ等一１研究具 窍蝮蛇毒素引起的炎症，证实小鼠血清中’讯Ｆ—ｄ， ＩＬ—ｌ升高，Ｃａｍｅｉｒｏ等¨训研究具窍蝮蛇毒素引起的
ｌ发病机制
１９９８年Ｓｅｌｖａｎａｙａｇａｍ等…用ＥＬＩＳＡ法在蛇伤小 鼠模型的肾中检测到蛇毒毒素，但当时不能鉴定出 肾中蛇毒毒素的具体成分。２００３年我国的侯力强
端小管上皮细胞不连续，远端小管蛋白质沉积。 １．２蛇毒间接作用
蛇伤中毒的表现有局部伤口感染、组织坏死、肢体功 １．２．１细胞因子表达肿瘤坏死因子（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏ—
能障碍，严重的有呼吸衰竭、肾功能损伤甚至衰竭、 肝损伤、休克、多器官功能障碍综合征等。其中肾损 伤是常见的严重并发症之一，在诊断防治中占有重 要地位。
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｒｅｎａｌ ｉｎｊｕｒｙ ｉｓ ｏｎｅ ｏｆ ｔｈｅ ｓｅｖｅｒｅ ａｎｄ ｃｏｍｍｏｎ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｓｎａｋｅｂｉｔｅ．Ｖｅｎｏｍ ｔｈｒｅｅｆｌｙ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｒｅｎａｌ ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｐｒｅｓｓｕｒｅ，ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ ｌｅｓｉｏｎ，ａｎｄ ｒｅｎａｌ ｔｕｂｕｌａｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ．Ｉｎｄｉｒｅｃｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｉｎｃｌｕｄｅ ｔｈｅ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ｈｅｍｏｌｙｓｉｓ．ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ ａｎｄ ｒｈａｂｄｏｍｙｏｌｙｓｉｓ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ｍａｙ ＩＭ ｒｅｌａｔｅｄ ｔ０ ｋｉｄｎｅｙ ｄａｍａｇｅ．Ｒｅｎａｌ ｐａｔｈｏｌｏ西ｃ８ｌ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎｃｌｕｄｅ ｍｅｓａｎｇｉｏｌｙｓｉｓ，ｔｕｂｕｌａｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ，ｃｏｒｔｉｃａｌ ｎ暇：ｍｓｌｓ，ｇｌｏｍｅｎＪ— ｉｏｎｅｐｈｒｉｆｉｓ．ａｎｄ ｉｎｔｅｍｔｉｔｉａｌ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｎａｌ ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ ｖａｒｙ ｆｒｏｍ ｍｉｌｄ ｐｒｏｔｅｉｎｕｒｉａ，ｈａｅｍａｔｕｒｉａ，ｐｉｇ－ ｍｅｎｔｕｒｉａ ｔｏ ａｃｕｔｅ ｒｅｎａｌ ｆａｉｌｕｒｅ．Ａｎｔｉｖｅｎｏｍ ｉｎ ａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ ｄｏｓｅ ｉｓ ｔｈｅ ｐｒｉｍａｒｙ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｓ ｅａｒｌｙ∞ｐｏｓｓｉｂｌｅ．
［２］侯力强，赵路宁，林振桃，等．中华眼镜蛇毒组份Ⅲ的药代动力 学及组织分布研究［Ｊ］．中国病理生理杂志，２００４，２０（１１）：
稳定红细胞膜，抑制溶血，抗休克，防止血清反应以 及抑制蛇毒引起的促炎性反应等旧３１。氢化可的松 ２００～４００ ｍｇ／ｄ或地塞米松１０～２０ ｍｇ／ｄ，连续３～
４ ｄ【引。
４．１．３碱化尿液早期使用碳酸氢钠碱化尿液，既 可防止血红蛋白在肾小管的沉积，亦可使已沉积在 肾小管的血红蛋白逐渐溶解，同时减少血红蛋白分 解成高铁血红素的条件，以减少其对肾小管的毒性 影响‘２４１。 ４．１．４利尿剂的使用 在保障肾血流量充足情况 下，利尿增加肾尿量冲洗尿路以利于毒素物质从尿 液中排出ｒ２．ｓ］。 ４．１．５抑制炎性反应 蛇毒可引起机体严重的炎 性反应，产生细胞因子。乌司他丁对胰蛋白酶、糜蛋 白酶、纤溶酶、弹性蛋白酶等各种丝氨酸蛋白酶均有 抑制作用，同时具有稳定溶酶体膜，抑制溶酶体酶及 炎性介质的释放，抑制过氧超化物的生成和清除产 生的超氧化物、自由基等作用，从而减少这些物质对 组织器官损伤，达到保护组织器官的目的。因此，理 论上乌司他丁对防止蛇伤后的肾功能损伤应具有积 极的保护作用ｍ１。 ４．１．６血液净化腹膜透析少用，主要是血液透析 和血液灌流。血液透析可清除小分子物质如尿素、 肌酐、水分等，可以纠正水电解质酸碱平衡失调，但 对大分子蛇毒无直接吸附作用；血液灌流可以通过 多孔树脂吸附血液中的大分子蛇毒。联合运用血液 透析和血液灌流，既可以有效减少患者体内蛇毒素， 又能稳定患者内环境口７｜。 ４．１．７中医治疗蛇咬伤并肾损伤，属风火兼证， 应以通里导泄、利尿降浊、活血化瘀、清热祛风 为主‘驯。 ４．２外科防治残留蛇毒吸收、肢体肿胀甚至坏死 可引起肾损伤，是外科治疗的理论基础。
待进一步研究。 １．２．２横纹肌溶解有研究表明，蛇毒的肌毒性成 分可致横纹肌溶解…ｊ。横纹肌溶解可致肾血管收
金属蛋白酶和磷脂酶Ａ：可直接导致肾损伤。而免 疫导致肾损伤起的作用较小”】。另外，肾损伤可能 由蛇毒引起的炎性介质所致ＨＪ。 １．１蛇毒直接作用 １．１．１ 肾灌注压改变从具窍蝮蛇属分离Ｌ喀￡基 酸氧化酶，Ｂｒａｇａ等＂’研究发现其可使大鼠肾灌注压 下降。Ｅｖａｎｇｅｌｉｓｍ等怕１纯化从响尾蛇中提取的利钠 肽，证实其可增加肾灌注压。肾灌注压低造成肾缺
患者泌尿系统的临床表现有血尿、血红蛋白尿、 蛋白尿、管型尿、少尿、无尿等。严重的发生急性肾 衰竭，有少尿型和非少尿型。根据２００１年中国中西 医结合学会急救医学专业委员会蛇伤急救学组制订 毒蛇咬伤的临床分型及严重程度评分标准（修订 稿）心１｜，进行肾损伤诊断。轻型：尿量正常（＞４０ ｍＬ／ｈ）或有少量蛋白、红细胞，血肌酐正常。重型 （功能障碍期）：血容量正常，血红蛋白尿，少尿（＞２０ ｍＬ／ｈ但＜４０ ｍＬ／ｈ），血肌酐＜１７７ ｐ，ｍｏｌ／Ｌ，利尿剂 冲击后，尿量可增多。危重型（功能衰竭期）：血肌酐 ＞１７７ ｉＬＬｍｏｌ／Ｌ，少尿（＜２０ ｍＬ／ｈ，持续６ ｈ），利尿药 无效或无尿或非少尿肾衰竭者，尿量＞６００ ｍＬ／２４ ｈ， 血肌酐＞１７７ｖ，ｍｏｌ／Ｌ，尿比重≤１．０１２。 ４预防与治疗 ４．１内科防治 ４．１．１抗蛇毒血清的使用抗蛇毒血清是中和蛇 毒的特效解毒药，应尽早适量使用，在３０ ｒａｉｎ内使用 更好‘２２１。 ４．１．２激素的使用早期、短期应用糖皮质激素， 可缓解中毒症状，且能提高机体对蛇毒的耐受性，
毒蛇咬伤在我国发病率高，并发肾损伤常见，是 防治的重点之一。蛇毒的多种成分可引起肾损伤。
万方数据
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其引起肾损伤的发病机制复杂，有蛇毒成分直接损
伤肾脏组织，也有间接作用的机制。涉及肾灌注压
改变、肾小球病变，肾小管坏死等。已阐明一些细
万方数据
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血作用。溶血产生的血红蛋白可阻塞肾小管。 １．２．５其他另外，有研究发现蛇毒引起细胞坏死 后，使儿茶酚胺释放增加，肾血管收缩ＩＩ ５１，这可能使 肾血流减少。 １．３肾组织细胞损伤机制２００３年Ｄｅ Ｃａｓｔｒｏ等【１６Ｊ 研究发现具窍蝮蛇毒素引起肾小管损伤的机制中有 脂质过氧化。２００７年Ｍｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙ等ｍ１研究表 明，在蛇毒引起急性肾衰竭的患者血清中，甲基乙二 醛升高，而其源于还原型谷胱甘肽缺失。在响尾蛇 毒素引起小鼠肾功能损伤的研究中证实氧化型谷胱 甘肽与还原型谷胱甘肽之比升高提示有氧化应激机 制¨８｜。蛇毒引起肾组织细胞损伤更深层次的机制有 待进一步探索。 ２病理
摘要：肾损伤是蛇咬伤常见的严重并发症之一。蛇毒直接导致肾灌注压改变、肾小球病变．肾小 管坏死。间接的发病机制包括溶血、纤维蛋白溶解、横纹肌溶解等。细胞因子可能与肾损伤床表现为蛋白尿、血屎、酱油色屎， 甚至肾衰竭。基本的治疗是尽早使用抗蛇毒血清。
蛇毒毒素的主要成分由蛋白质、多肽和多种酶 组成。毒素溶解蛋白质，引起血管壁通透性增加，血 浆外渗和组织坏死，绝大部分毒素经淋巴吸收转移 到全身，因此在肿胀部位切开引流排毒是有理论依 据的旧１。在咬伤部位清除毒牙、局部消毒已是共识。 但人们对伤口处切开引流减压等治疗有争议。２００４ 年Ｔａｎｅｎ等ｍ１研究筋膜切开术治疗响尾蛇蛇毒引起 猪的肌肉坏死，使用该手术的一组和非手术组作比 较，病理组织学检查发现手术组的肌肉坏死程度明 显增加。 ５结语
局部组织损伤时，ＩＬ—ｌＢ和ＩＬ－６升高。Ｈａｖｔ等Ｈ ｏ在 具窍蝮蛇Ｃ型凝集素对大鼠离体肾脏影响的研究中 推测，肾脏病变很有可能是炎性介质所致。蛇毒引 起的细胞因子表达，导致肾组织细胞损伤及机制，有
等旧’用１２５Ｉ标记眼镜蛇毒组份Ⅲ，经小鼠尾静脉注射 该毒素，检测到其在小鼠肾脏分布最高，肝脏与肺脏 较高，为蛇毒直接导致肾损伤提供依据。蛇毒中的
缩、肾缺血；产生的肌红蛋白阻塞肾小管可引起肾损 伤；另外，肌红蛋白还可直接损伤近端小管【ｌ ２１。 １．２．３纤维蛋白溶解２００７年Ａｇｕｉｌａｒ等¨副研究发 现，响尾蛇蛇毒中的金属蛋白酶可溶解纤维蛋白。 Ｇｉｒｏｎ等¨４０在具窍蝮蛇毒素的研究中证实毒素中的 金属蛋白酶第２片段有纤维蛋白溶解活性。纤维蛋 白溶解，可阻塞肾小管，引起肾损伤。 １．２．４血细胞溶解眼镜蛇毒中的磷脂酶Ａ：有溶
Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：Ｓｎａｋｅ ｖｅｎｏｍ；Ｒｅｎａｌ ｉｎｊｕｒｙ；Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｙ；Ｃｙｔｏｋｉｎｅ；Ｔｈｅｒａｐｙ
目前全世界发现的蛇类有２７００多种，其中毒蛇 １．１．２．２ 肾小管病变
血，导致肾损伤。肾灌注压 增加可能造成肾脏病变。 １．１．２肾中毒 １．１．２．１ 肾小球病变 ２００２年Ｂｏｅｒ．Ｌｉｍａ等＂ｏ给大 鼠注射具窍蝮蛇毒素，用电 子显微镜观察，发现肾小球 结构明显改变，包括肾小球 膜溶解，微动脉瘤形成，足细 胞数目减少、其内空泡形成 和足细胞间隙增宽等。 Ｃｏｌｌａｒｅｓ．Ｂｕｚａｔｏ等Ｍ１在犬肾
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蛇毒毒素致肾损伤研究进展
张友其△（综述），邓立普※（审校）