禽流感的流行状况与研究进展

?综 述?禽流感的流行状况与研究进展

余　滨

【中图分类号】R512.99 【文献标识码】A 【文章编号】1006-2483(2004)03-0029-04

禽流感(A vian Influenza,A I)是严重危害畜牧业和人类健康的一种烈性传染病,多年来在许多国家和地区发生过该病的流行或暴发流行,严重地打击了一些国家的养殖业,经济损失巨大。在1997年之后陆续有感染人的报道,因此,禽流感已成为突发公共卫生事件。高致病性禽流感(Hig hly Pat ho genic A vian Influenza HPA I)已被国际兽医局动物流行病组织(O IE)列为甲类传染病,并被列入国际生物武器公约动物传染病名单,列为反生物恐怖主要内容之一,被我国农业部《家禽家畜防疫条例》列为甲类监测传染病。同时流感也被我国卫生部列为“十?五”规划重点防治传染病之列。1　流行状况

1.1　禽间禽流感流行状况

禽流感自1878年首次报道于意大利,以后在欧洲、美洲、非洲、亚洲均有发生。特别是从上世纪90年代后期起,禽流感在欧亚大陆的暴发日趋频繁。这种病毒的肆虐不但给许多国家的家禽养殖业带来了沉重打击,同时也向全人类的健康提出了新的严峻挑战。H5和H7两亚型毒株一直断断续续的在世界各地鸡或火鸡中造成禽流感暴发或流行。较大的流行有:1978年,美国明尼苏达洲,140多个火鸡群发生流感流行,造成400多万美元损失。1983～1984年,美国宾夕法尼亚洲,鸡群中发生了H5N2毒株引起的流感流行,损失了1700多万只鸡,当地全部鸡场倒闭,经济损失6100万美元。2003年3月,荷兰暴发了H7N7型禽流感。为了防止疫情向欧洲其他国家蔓延,欧盟宣布全面禁止荷兰活禽及其蛋品出口。禽流感给世界上最大的家禽出口国之一的荷兰带来沉重打击。在短短几周内,共有约900个农场内的1400万只家禽被隔离,1800多万只病鸡被宰杀。而更为严峻的是,在疫情暴发期间,共有80人感染了禽流感病毒,其中一名57岁的荷兰兽医在对病鸡进行检验时感染病毒,并死于禽流感引起的肺炎并发症。此后,H7N7型禽流感在整个欧洲蔓延开来,与荷兰毗邻的比利时和德国均出现了禽流感病毒感染病例。这也是目前报道的世界上禽流感传播范围最广的一次。

禽流感在中国的流行状况。自1994年以来,中国内地鸡群中断断续续发生了H9N2流感暴发,虽然其所引起的病死率不及H5和H7亚型,但能使母鸡产蛋量明显下降,肉鸡生长速度明显减缓。

1997年,中国香港特区新界,三个鸡场发生了H5N1亚作者单位:430022　武汉市疾病预防控制中心型毒株引起的流感暴发,造成三个鸡场倒闭,处死150万只家禽,损失上亿港元。更为严重的是,发生了全球首起人感染禽流感病毒的病例,震惊了世界。

1989～1990年,中国黑龙江和吉林两省的马群中发生了禽H3N8亚型毒株引起的流感流行,造成数万匹马属动物发病,数百匹死亡,严重影响了当地的经济发展。

2003年底至2004年2月,H5N1毒株相继在韩国、越南、日本、泰国、中国、美国等地的禽中引起流感流行,造成上百万只家禽死亡,严重打击了这些国家的家禽养殖业发展,并在越南、泰国、香港等地发现人感染禽流感病毒并出现死亡。到2004年2月,我国内地共有49个疫点的疫情被确诊为H5N1,3月17日宣布全部解除封锁,疫情得到有效控制。没有发现人感染禽流感病毒病例。

1.2　人间禽流感病流行状况

1.2.1　中国的流行状况　人类第一例禽流感病例1997年报道于中国香港。1997年8月,香港一名3岁的男童因感染禽流感病毒而死亡。这也是全球首宗人类感染H5N1的个案,这是首次发现禽流感病毒直接从鸟传染给人。这次暴发有18个人住院,其中6人死亡。其中男性8例,女性10例。年龄1～60岁(平均17岁左右),10岁以下9例。12例康复者中,9例<12岁,其余3例为14～37岁,8例临床表现轻微且无肺部病变。6例死亡者中,除1例3岁外,其余5例均在12岁以上,发病至死亡的平均病程为16天。

1999年在香港,2个孩子被确认患A禽流感病(H9N2)。两个患者都恢复了健康,未证实有更多病例发生。证据显示家禽是感染源,而且传染的主要模式是从鸟到人。然而,从人到人传染的可能性尚未排除。

1998～1999年间,有人感染H9N2的数个病例在中国大陆报告。

2003年2月到中国内地旅行的一香港家庭的2个成员发生A禽流感(H5N1)感染。一人恢复,另一人死亡。

2003年12月中旬一个儿童在香港被证实感染H9N2,住院治疗后恢复了健康。

1.2.2　人间禽流感病在世界的流行　2003年,在荷兰家禽暴发禽流感期间,家禽工作人员和其家庭成员被证实感染A 禽流感病毒(H7N7)。据报告有80多个H7N7病例(症状大多集中表现在眼睛的感染,有一些呼吸症状),1个患者死亡(57岁的兽医,曾去感染的农场出诊)。2003年12月至2004年3月,越南、泰国共有100多例疑似病人被做健康调查,34人被确诊患禽流感病(H5N1),22人被WHO确诊死于

H5N1禽流感病。

2　病毒特性和流行特点

2.1　病毒特性

禽流感病毒(A IV)属正粘病毒科,甲型流感病毒属,该病毒的基因组为负链单股R N A,共有8个独立R N A片段,这些片段可编码10多种不同的蛋白质,由于基因组核酸在病毒增殖过程中很容易发生重组,因而使A IV的抗原性和致病性很容易发生变异。

A IV可按病毒粒子表面的血凝素(hem agg lutnin,HA)和神经氨酸酶(neur aminidase,NA)的糖蛋白进行分类〔1〕,分为15个H亚型和9个N亚型,可以组成几百个血清亚型,如H1N1、H2N2、H5N1、H7N7、H9N2等,其中最受关注的是含H5和H7血凝素的A IV亚型,这些病毒亚型常常表现出具有高致病性。AI V的表面糖蛋白血凝素(HA)是病毒致病力的主要决定分子。A IV不稳定,有很大的变异性。A IV能通过抗原漂移、抗原转变〔3〕和突变而发生抗原性变化,产生致病性更强的生物变异株。在不同宿主间感染一种以上AI V 时,则病毒于宿主细胞内可发生遗传重组,即抗原转变〔2〕。但从已报道的禽流感疫情来看,在某一国家或地区的相当时间内,所流行的病毒亚型还是相对稳定的,只是毒力常有变化〔3〕。

A IV核蛋白(NP)是保守的结构蛋白,N P基因变异率为每年2.3×10-3,其中只有32%的碱基突变导致了氨基酸的变化,其余均为无意义突变〔4〕。Scko lt issek等人认为N P基因决定禽流感病毒的宿主特异性〔5〕,鸟类是A IV的最大贮存宿主。核酸杂交试验证明,人流感病毒不能直接跨越种属界限感染禽,反之亦然,但有可能通过在猪体内的重配实现这种交叉感染。所有哺乳动物流感病毒都间接或直接源于A IV〔6〕,N P结构的变化在宿主的变化中起了决定性作用。但是,事实是宿主范围的限制情况也不完全取决于受体的特异性,如禽流感H5N1、H9N2、H7N7亚型毒株,其受体特异性仍属禽流感病毒,它们能直接感染人,但至今尚未有人传人和造成流感大流行的证据和报道。

按病原体的类型,禽流感可分为高致病性(HPA IV)、低致病性和非致病性三大类。目前公认HPA IV有H5、H7亚型中的一些毒株;如H5N1、H5N2、H7N7等。

A IV的基因特性具有地区性差异,如H5N2在有的地区表现为高致病性,而在有些地区则表现为低致病性。

A IV对热敏感,加热到56℃30分钟,或加热到60℃10分钟,或煮沸(100℃)2分钟以上即可灭活,但病毒对低温抵抗力较强,在有甘油保护的情况下可保持活力1年以上;

A IV在粪便中可存活1周,在水中可存活1个月,在pH4.1的条件下也具有存活能力。A IV对紫外线敏感,在阳光下40～48小时就会使A IV丧失活性,如果用紫外线直接照射,可迅速破坏其传染性。AI V对消毒剂乙醚、氯仿、丙酮等有机溶剂敏感。常用消毒剂容易将其灭活,如氧化剂、稀酸、十二烷基硫酸钠、卤素化合物(如漂白粉、碘剂等)都能迅速破坏其传染性。2.2　流行病学特点

A IV广泛分布于世界范围内的诸多野禽和家禽中,同时也感染猪、马、海豹甚至人类。目前已发现的带毒鸟类超过88种〔7〕,家禽中火鸡和鸡最为易感。禽流感往往突然暴发,发病率高,病死率高,季节性不强,疫点不连续,呈跳跃性,传染源不明,传播机理不明确。绝大多数A IV感染呈隐性感染。至今成功的人工感染途径有:气溶胶、鼻内、窦内、气管内、口、眼结膜、肌肉内、腹腔内、静脉内、泄殖腔、脑内;自然条件下传播途径可能有空气飞沫、水、垂直传播、人的机械传播、蚊虫传播、密切接触等,其中水可能是重要的传播媒介,鸟和水禽的粪便是重要的毒源,候鸟迁徙可能是主要的散毒途径。

禽类的易感性和感染A IV后的临床表现均有很大差异,主要取决于感染A IV毒株的型别、禽的品种、年龄、饲养环境、营养状况等。

就目前的流行情况来看,人类感染AI V至今只发现有H5N1、H9N2、H7N7毒株,尚没有证据表明有人传人的能力。中国大陆对禽流感密切接触者的监测表明,没有发现禽流感病例和隐性感染者。

今年国内禽流感疫情的特点:病禽多,分布广;水禽的疫情有加重的迹象。疫点呈点状散发,南方疫情相对较重,主要集中在华中、华东、华南等区域,病毒毒力较强。

2.3　临床表现

2.3.1　禽间禽流感　禽的临床表现因年龄、种类和病毒亚型不同有很大差异。

高致病性禽流感主要表现为:突然发生,迅速蔓延,鸡在事先没有表现出任何症状就可发生死亡。发病率高(可高达100%),死亡快(发病后5天内就可死亡),病死率高(一般30%～80%,甚至100%)。病鸡死亡之前常表现出无毛处皮肤发绀,水肿,极度消瘦,排白、绿色稀便,共济失调,惊厥等中枢神经系统和全身中毒症状,停止产蛋或产畸形蛋。病毒几乎分布于全身任何器官和组织。病鸡的分泌和排泄物,甚至病母鸡下的蛋均携带病毒。

低致病性禽流感的症状变化多样,无典型特征。主要表现为产蛋率下降(50%～55%),死亡率为5%～15%,肉鸡生长减缓。

2.3.2　人间禽流感病　就目前有限的资料来看,一般情况下,禽流感病毒并不容易感染人类。有三个方面的原因:首先人呼吸道上皮细胞不含禽流感病毒的特异性受体,即禽流感病毒不容易被人体细胞识别并结合;第二,所有能在人群中流行的流感病毒,其基因组必须含有几个人流感病毒的基因片断;第三,高致病性的禽流感病毒由于含碱基氨基酸数目较多,使其在人体内的复制比较困难。人感染禽流感病毒后的症状与禽类截然不同。

传染源:主要为鸡、鸭、鹅等家禽,特别是鸡,但不排除其它禽类或猪成为传染源的可能。

传播途径:主要为接触传播,即通过密切接触受感染的家禽及其分泌物、排泄物,受病毒污染的水等,受感染的猪,

以及直接接触毒株而传染。目前尚无人与人之间传播的确切证据。

易感人群:一般认为任何年龄均具有易感性,但12岁以下儿童发病率较高,病情较重。从事家禽业或在发病前1周内去过家禽饲养、销售及宰杀等场所的人为高危人群。

潜伏期:一般1～3天,通常在7天以内。

临床症状:急性起病,早期表现类似普通流感。主要为发热,体温大多持续在39℃以上,热程1～7天,一般2～3天。伴有流涕、鼻塞、咳嗽、咽痛、头痛、全身不适。部分患者可有恶心、腹痛、腹泻稀水样便等消化道症状。重症患者病情发展迅速,出现进行性肺炎、AR DS、肺出血、胸腔积液、全血细胞减少、肾衰、败血症、休克及Rey e综合征等多种并发症而死亡。

体征:重症患者有肺部实变体征。

实验室检查:血白细胞计数大多正常或升高,淋巴细胞相对增高,血小板正常,重症患者多有白细胞总数及淋巴细胞下降。骨髓穿刺示细胞增生活跃,反应性组织细胞增生伴出血性吞噬现象。部分患者A L T升高。

胸部影象学检查:重症患者胸部X线摄像显示单侧或双侧肺炎,少数可伴胸腔积液。

预后:与感染的病毒亚型有关,感染H9N2、H7N7者,大多预后良好。而感染H5N1者预后较差,病死率约30%。影响预后的因素除与感染的病毒亚型有关外,还与是否有基础性疾病、年龄、治疗是否及时,以及是否发生并发症等有关。

3　控制措施

3.1　禽间禽流感控制措施

3.1.1　生物安全是预防A IV的第一道防线〔8〕　预防病毒的传入和控制传播,加强动物检疫,防止外来A IV的侵入。 加强出入境检疫,密切关注世界各地,尤其是周边国家和地区A I流行情况,严格控制有疫情地区的禽类及其产品进入我国。 建立全国性的监测网络,定期对禽群(包括家禽、野禽、水鸟、候鸟等)进行抽样监测;改变饲养模式,推广集中、科学饲养,定期检疫。

实验室生物安全应引起足够的重视。H5活病毒必须在生物安全Ⅲ级(BSL-3)实验室操作。防止实验室内感染的发生。

3.1.2　快速准确的禽流感检测技术是早期发现和有效控制疫情的关键　禽流感的检验检疫和监测均有赖于迅速、快捷的检测技术,A IV的快速检测是世界关注和研究的热点。过去禽流感的诊断一直依赖于病原的分离,虽然其准确性好,但操作程序复杂,经济成本高,费时,往往要3周左右才能出结果,不利于早期发现和控制疫情。随着血清学实验技术和生物工程技术的飞速发展,禽流感的诊断技术也在不断取得新的进展。

血清学检测技术　血凝(HI)及血凝抑制试验,神经氨酸酶抑制试验(N IT),琼脂凝胶扩散试验(A GP),病毒中和试验(V N),微量中和试验,酶联免疫吸附试验(EL ISA),免疫荧光技术(IF T)等。

分子生物学技术　逆转录聚合酶链反应(RT-P CR)技术可直接用于所有亚型AI V感染的早期、快速诊断。我国自行研究的荧光RT-PCR检测禽流感病毒方法于2004年2月通过了国家标准化管理委员会审定为新国标(GB),克服了传统PCR技术上的易污染、假阳性率高的缺点,而且具有操作简单、结果直观、可靠、重复性好、特异性强、定量准确等优点〔9〕。

3.1.3　免疫预防　结合国情,采取预防为主的防制策略。疫苗免疫是控制禽流感疫情的关键环节和主动措施。研究表明,接种疫苗可以增强鸡群的抗病能力,同时也大大减少排毒量,降低传播的可能性〔10〕。目前使用较多的疫苗有:弱毒疫苗、灭活油乳剂疫苗、亚单位疫苗、重组活载体疫苗、核酸疫苗等;我国常用的疫苗是灭活全病毒疫苗,其安全性好,抗原组分齐,免疫原性强,稳定性好。但是接种灭活疫苗将导致无法区分自然感染和免疫接种后的鸡,也增加了疫情监测的难度〔8〕。现在还有多种针对性更强、效果更好的疫苗在研制和试验中:亚单位疫苗、禽流感油乳剂灭活疫苗〔11〕、H9亚型A IV灭活疫苗〔12〕、禽痘病毒重组疫苗〔13〕、核酸疫苗〔14〕等。

禽流感疫区,特别是HP A I的疫区,我国目前采取的主动免疫措施是疫点周围半径3km外5km内的家禽全部实行强制免疫。

3.1.4　消毒　对鸡场内部的环境、道路、鸡舍、用具、鸡群要经常进行消毒,进出鸡场特别是种禽场要有严格的消毒措施,减少禽流感传入的危险。禽流感疫区,特别是HP AI的疫区,国际通行的做法是不主张治疗,立即封锁疫区,对发病地周围半径3km(根据各国经济状况的不同,其范围有所不同,但最小半径是3km)范围内的家禽全部扑杀,焚烧销毁,深埋,对粪便、垫料作无害化处理,鸡场封闭消毒,至少空置3个月后,经严格消毒,彻底清扫后才能再饲养禽类。

3.2　人间禽流感病的控制措施

我国卫生部提出24字防治方针:加强领导,密切配合,依靠科学,预防为主,群防群控,果断处置。

3.2.1　流感、禽流感监测　继续加强WHO流感监测网络工作,密切监视A IV的变化;同时加强国际合作,共同采取有效措施控制A I在人间的流行与暴发。

3.2.2　禽流感病人的疫情报告、隔离和救护　对禽流感病人做到早发现、早报告、早隔离、早治疗。对禽流感病人的密切接触者加强监测。对收治AI V感染的病人的医院要严格执行隔离消毒制度,防止医院内感染和人传人的情况发生。

3.2.3　疫苗免疫预防　储备足够的人流感疫苗,在有禽流感流行的地区,必要时建议老人、慢性病人、医护人员、高危人群接种;防止人流感病毒与禽流感病毒在人体内重组产生新的变异株,同时有利于鉴别诊断。中国政府将与WHO加强合作,共同开发研究人用禽流感疫苗,保护人类健康。3.2.4　物质贮备　储备预防用药(神经氨酸酶抑制剂),必要时建议高危人群预防服药,但一定要在利大于弊时采用,避免药物副作用对人体的伤害。目前公认有效的药物是达

非。

3.2.5　加强职业暴露人员的防护和消毒　从事病死禽医疗、解剖、捕杀的人员和禽流感病人的医护人员必须加强个人防护,戴防护镜、穿防护衣、带口罩、帽子、手套和洗手消毒。

4　结束语

A I是一种古老的禽类传染病,对于人类又是一个新的课题。我们对人禽流感的认识有限,有许多问题有待我们去探索。禽流感已引起世界各国及WHO的高度重视。我国是个养禽业大国,若国内禽类暴发禽流感,没有得到及时有效的控制,不排除人被感染的可能,要高度警惕禽流感病毒可能发生抗原性变异,或它与当前人群中流行的A型流感病毒发生基因重配,形成重配株,从而造成人间流感暴发或流行,甚至大流行。目前虽然没有证据表明禽流感有人传人的能力,但其可能性是存在的。因此,对禽流感的危害,我们必须要有全面、正确、科学的认识,相信科学,按科学规律办事。

大多数科学家认为,目前无论从理论研究还是从客观事实均尚未证实禽流感病毒已具有人传人,无论H5、H7还是H9亚型毒株,它们的受体特异性均属禽流感病毒,它们的基因组中不含有任何人流感病毒基因节段,它们血凝素蛋白重链与轻链间的连接肽均含多个碱基氨基酸,而不是单个碱基氨基酸。其次人与禽A型流感病毒直接在相互宿主间发生基因重配的机率很低,因流感病毒具有较严格的宿主特异性,同时流感病毒相互间具有很强的相互干扰,而且至今发现能感染人的禽流感病毒均为对禽具有高致病性毒株即其HA蛋白重链与轻链连接肽均含多个碱基氨基酸,而人呼吸道上皮细胞缺乏水解多个碱基氨基酸的酶体系。因此,目前禽流感在人群中大规模暴发或流行的可能性较小。

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(收稿日期:2004-03-04)

(本文编辑:饶　华)