第八章半合成青霉素和头孢菌素的制备
简述半合成青霉素和头孢菌素的一般合成方法。
简述半合成青霉素和头孢菌素的一般合成方法。
半合成青霉素和头孢菌素的合成方法，其实说起来还挺有意思的，简直像是化学界的“厨房秀”。
想象一下，化学家们就像厨师一样，把各种原料一股脑儿地倒进锅里，搅拌得热火朝天。
青霉素的合成过程，最开始是从青霉菌里提取的，大家都知道，青霉素是抗生素界的“老大”，拯救了无数生命。
提取的第一步，就是把青霉菌培养起来，像养小宠物一样，给它们提供温暖、湿润的环境，喂点养分。
然后，青霉菌会慢慢分泌出青霉素，这时候就得把它提取出来了。
提取出来的青霉素其实是一种基本结构，后面还得做点儿“加工”。
这时候就要用到化学反应了。
比如说，先把青霉素和一些化学试剂混合，就像是往锅里加调料，调出不同的风味。
通过这种“半合成”的方式，科学家们可以合成出很多不同种类的青霉素，比如说阿莫西林、氨苄青霉素等等。
这些青霉素在医疗上可是大显身手，打击细菌无敌手。
像我们身边的小感冒，大多数情况下，医生开出来的药里，都有青霉素的身影。
说到头孢菌素，那可真是个“大人物”。
它最早也是从一种真菌中提取的，跟青霉素有些相似。
不过，头孢菌素的结构要复杂得多，合成过程也就相对复杂。
先得从头孢菌素的原料开始说起，得把合适的真菌培养好，然后提取出头孢素，这就像从鸡蛋里孵出小鸡。
接下来就得把这个头孢素“改装”成我们需要的头孢菌素。
科学家们通常会利用不同的化学反应，把头孢素上的一些基团换掉，这样就能制造出各式各样的头孢菌素。
再说说头孢菌素的“个性化”合成。
科学家们会根据不同的需求，比如对抗特定的细菌，调配不同的化学物质，就像调酒师调制鸡尾酒，细腻又讲究。
通过一系列的反应，合成出来的头孢菌素，能在临床上派上大用场，甚至对抗一些耐药性细菌。
这在药物开发中，简直是逆风翻盘的英雄事迹。
而在这个过程中，科学家们可是要面临各种挑战。
就像在厨房里做饭时，有时火候掌握不好，调料加多了，那可就变成“失败之作”。
在合成药物的过程中，控制反应条件、时间、温度等，都是关键。
青霉素和头孢菌素的制备方法[发明专利]
![青霉素和头孢菌素的制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/de8af38f011ca300a7c390a5.png)
专利名称：青霉素和头孢菌素的制备方法专利类型：发明专利
发明人：V·沙提列斯,J·狄亚戈,J·路迪斯彻申请号：CN99127526.8
申请日：19951120
公开号：CN1280982A
公开日：
20010124
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及制备除羟氨苄青霉素之外的7－氨基酰基－去乙酰氧基－头孢菌素或6－氨基酰基青霉素的方法,该方法包括应用一种适合的酰化试剂对通过6－氨基青霉烷酸或7－氨基－去乙酰氧基头孢烷酸的甲硅烷基化而制备成的甲硅烷基化的6－氨基青霉烷酸或甲硅烷基化的7－氨基－去乙酰氧基－头孢烷酸进行酰基化反应。
本发明还涉及羟氨苄青霉素的制备方法,该方法包括应用一种混合酸酐和/或一种适合的酰化剂通过对6－氨基青霉烷酸或7－氨基－去乙酰氧基－头孢烷酸进行甲硅烷基化反应而制备成的甲硅烷基化的6－氨基青霉烷酸或甲硅烷基化的7－氨基－去乙酰氧基－头孢烷酸进行酰化作用。
申请人：生化企业
地址：奥地利昆德尔-蒂罗尔
国籍：AT
代理机构：中国专利代理(香港)有限公司
代理人：杨九昌
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青霉素和头孢菌素
3 G+ 杆菌感染 合用抗毒素,且首次剂量不
宜过大 Why? 4 螺旋体感染 5 放线菌感染 这又是一个重点，和抗菌谱 一样同样归纳为“ 三菌一体
（八）不良反应 高效，低毒 理论基础是什么呢？ 1 局部刺激和赫氏反应 2 过敏反应(重点) 发生率：0.7～10%，过敏
注射因素：注射到了皮下 因此，即使皮试阴性的病
人，注射青霉素后也要注意 观察20 min Ⅴ 高敏性问题
发生机理
主要症状
防治措施 询问过敏史
皮试 为什么
过
皮试适应症
敏
皮试方法
反
假阴性问题
应
高敏性问题
现配现用
避免饥饿用药
避免局部涂抹
注射后 20 min离开
治疗
2.3.3 现配现用 水溶液不稳定
2.3.4 避免病人过分饥饿 2.3.5 避免局部用药 2.3.6 最后，重复一下，由于假 阴性问题的存在，皮试阴性的
β-内酰胺类抗生素
（β-lactams）
青霉素类 青霉素G 半合成青霉素
头孢菌素类 非典型β-内酰胺酶类抗生素
青霉素类
基本化学结构为：6-氨基青霉烷酸 （ 6-APA ） ， 包 括 一 个 噻 唑 烷 环 和 一个β-内酰胺环
6APA
O HH R1 C N C6
C O
H C5
S 1 2C
CH3 CH3
第二代头孢菌素
常用药：头孢孟多、呋辛、洛克
特 点： 1.抗菌谱比第一代广，对G+菌的 作用基本同第一代，对G- 杆菌的 作用增强，但对绿脓杆菌无效 （“ 三菌一体 ”＋G－杆菌）； 2. 对多数β-内酰胺酶更加稳定
第三代头孢菌素 常用药： 头孢噻肟、头孢哌酮、 头孢曲松、头孢他定
08第八章 抗 生 素
耐酸(青霉素V衍生物)
青霉素的改造
耐酶(苯唑西林)
广谱(阿莫西林) 天然青霉素G、X、K、V、N 主要是侧链不同，在发酵时加入侧链相应的酸可使相 应青霉素产量增加。 青霉素V发现表明：侧链中引入电负性基可阻止侧链羰 基电子向β-内酰胺环转移。由此得到耐酸青霉素 耐酸青霉素：非 耐酸青霉素 奈西林、丙匹西林、阿度西林。
第八章 抗 生 素(Antibiotics)
抗生素： 抗生素：某些微生物的代谢产物或合成的类似物在
小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不 会产生严重的毒性。
应用： 应用： (1)抑制病原菌的生长，用于治疗大多数细菌感染性 疾病。 (2)某些抗生素有抗肿瘤活性； (3)某些抗生素有免疫抑制和刺激植物生长作用。 来源： 来源： (1)生物合成； (2)化学全合成； (3)半合成。
头孢噻肟钠 (Cefotaxime Sodium)
(6R,7R)-3-[(乙酰氧基) 甲基]-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚 氨基) 乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯2-甲酸钠盐 第三代
头孢噻肟钠
甲氧肟基：顺式，抗菌活性强于反式。 光照可变为反式，故应避光保存。
C-３位乙酰氧基的所引起的反应 ３
C-2-C-3双键以及β-内酰胺环形成一个较大的共轭体系， 当受到亲核试剂对β-内酰胺羰基的进攻时，C-3位乙酰 氧基是一个较好的离去基团带着负电荷离去，导致β内酰胺环开环，Cephalosporins失活。 可考虑C-7和C-3的修饰以增加稳定必性。
C-３位乙酰氧基的所引起的反应 ３
甲氧西林
苯唑西林钠
血清半衰期短，体内与甲氧西林相似。 与青霉素G有交叉过敏反应 肝毒性：转氨酶升高或引起非特异性肝炎
第八章 抗生素
RCOHN
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
RCOHN
S
HO
一、青霉素类抗生素
主要结构及结构改造部位：
α -OCH3取代
形成各种酰胺亚胺等
氧化为砜 S
β H2N
N O COOH 形成盐
青霉素的过敏反应原因
目前，一致认为，青霉素过敏反应中主要抗原决定簇是青霉素分子中β 内酰胺环打开后形成的青霉噻唑基，由于各种青霉素都能形成含有相同的抗 原决定簇，所以极易发生交叉过敏。
第二节
β-内酰胺类抗生素
作用机制：抑制D-丙氨酰-D-丙氨酸转肽酶（或称为粘肽转肽酶） 的功能，使细菌不能合成细胞壁粘肽，从而杀灭细菌。
β -内酰胺类抗生素包括：青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、碳 青霉烯类和单环β -内酰胺类。
X H S N O COOH X=H, -OCH3 H H O H N SR COOH R1COHN N O R2 R3 H H N O COOH OCH3 H X RCOHN Y O COOH X=O, S N Y
H2N N O COOR1 RCH N OCH3 S N O COOR1 R2 Girard T H2N O COOR1 S R2 RCH N RCHO O COOR1 OCH3 N S R2 N S R2 LiOCH3, CH3OH t-BuOCl
四）青霉素的合成 以6-APA为原料的半合成青霉素的合成途径或方法： [6-APA的获得：以青霉素裂解酶（酶法）或PCl5-Py（化学裂解法）除去氨基 上的酰基得到] 1）直接将6-APA悬浮在水－有机溶剂的混合溶剂中，冰水浴冷却下，用碳酸氢钠 或三乙胺调节到弱碱性，缓慢加入活性酯或侧链酸的酰氯，先于低温下反应一 段时间，再于室温下反应，然后根据产物的性质，通过萃取、调节到pH1~2等 方法，将产物提取出来，再将其制备成钠盐或钾盐。
药物合成反应习题集.
《药物合成技术》习题集适用于制药技术类专业第一章 概论一、本课程的学习内容和任务是什么？学好本课程对从事药物及其中间体合成工作有何意义？二、药物合成反应有哪些特点？应如何学习和掌握？ 三、什么是化学、区域选择性？举例说明。
四、什么是导向基？具体包括哪些类型？举例说明。
五、药物合成反应有哪些分类方法？所用试剂有哪些分类方法？举例说明。
六、查资料写一篇500字左右的短文，报道药物合成领域的新技术及发展动态？第二章 卤化技术（Halogenation Reaction ）一、简答下列问题1．何为卤化反应？按反应类型分类，卤化反应可分为哪几种？并举例说明。
2．在药物合成中，为什么常用卤化物作为药物合成的中间体？3.在较高温度或自由基引发剂存在下，于非极性溶剂中，B r 2和NBS 都可用于烯丙位和苄位的溴取代，试比较它们各自的优缺点。
4.比较X 2、HX 、HOX 对双键离子型加成的机理、产物有何异同，为什么？5.解释卤化氢与烯烃加成反应中，产生马氏规则的原因（用反应机理）。
为什么Lewis 酸能够催化该反应？6．解释溴化氢与烯烃加成反应中，产生过氧化效应的原因？7．在羟基卤置换反应中，卤化剂（HX 、SOCl 2、PCl 3、PCl 5）各有何特点，它们的使用范围如何？二、完成下列反应C CH 3CH 3CHCH 3Ca(OCl)2/AcOH/H 2O1.Ph 2CHCH 2CH 2OH32.CH 3SO 2ClCl /AIBN3.OH4CH 3CH 35.2OC O CH 3OHI 2/CaOAcOK Me 2CO?6.三、为下列反应选择合适的试剂和条件，并说明原因。
(CH 3)2C CHCH 3CHCH 2Br(CH 3)2C 1.CH 3CH CH COOHCH 3CH CH COCl 2.HOCH 2(CH 2)4CH 2OH(CH 2)4CH 2I CH 2I 3.CH 3OCH 2CH 2CO 2HCH 2CHCOBrBrCH 3O 4.CH 3CH CH CO 2CH 3CH 2CH CH CO 2CH 3Br 5.O2CH 2OH CH 2CH 2OHOCH 2CH 2CH 2CH 2ClCl 6.CH 2OH3CH2Cl37.8.BrCH 2(CH 2)9COOH CH 3CH(CH 2)8COOHBrCH 2CH(CH 2)8COOHCH 32CH 2C(COOC 2H 5)NHCOCH 3CH 2Br2CH 2C(COOC 2H 5)39.CH 2NO 2CH 2N(CH 2CH 2OH)2C(COOC 2H 5)3(抗肿瘤药消卡芥)CH 2NO 2CH 2N(CH 2CH 2Cl)2CHCOOH 2CH 2NO 2CH 2N(CH 2CH 2Cl)2C(COOC 2H 5)310.CH 3(CH 2)5OCH 3C 2H 5CH 3(CH 2)5OCH 2BrC 2H 5CH3(CH 2)5OOHC 2H 5CH 3(CH 2)4CH 2OHCH 3(CH 2)4CH 2Cl CH 3(CH 2)4CH 2Cl （构型反转）（构型保持）11.OC 2H 5OC 2H 5Br12.四、分析讨论1．试预测下列各烯烃溴化（Br 2/CCl 4）的活性顺序。
cq36-2半合成青霉素及头孢类抗生素
第2节
半合成青霉素类
3
PINGDINGSHAN University
半合成青霉素
青 霉 素
半合成
• 半合成青霉素结构： 以 6-APA （ 6- 氨基青霉烷酸）为母核加入 不同的侧链合成。
O
Hale Waihona Puke R R1C
NH O N
S
CH3 CH3 COOH
【特点】 1、耐酸、耐酶、广谱、抗铜绿假单孢菌。 2、对同一敏感细菌的抗菌强度不如青霉素G。 3、与青霉素 G 之间有不完全（或称部分）交叉过敏、 耐药； 与大环内酯类间没有交叉过敏现象 （抗菌原理不同；药物结构不同；微生物来源不同 ）
氨苄西林与阿莫西林
• 氨苄西林：可用于伤寒、副伤寒的治疗；为肠球菌感 染的首选药（对G-杆菌效果好） • 阿莫西林：对支气管炎、肺炎(呼吸道感染)效果强于 氨苄西林。
PINGDINGSHAN University
半合成青霉素
绿脓杆菌 4. （抗绿）广谱青霉素类 羧苄西林 (carbenicillin) 肝肾血 磺苄西林 (sulbenicillin) 毒性 替卡西林 (ticarcillin) 哌拉西林 (piperacillin) 美洛西林 (mezlocillin) 特点：广谱（G-杆菌、绿脓）不耐酸、不耐酶 应用： 羧苄西林与替卡西林——绿脓杆菌感染 哌拉西林与美洛西林——G-杆菌严重感染
替卡~抗绿比羧苄~强，抗G+也比羧 苄强，已经取代羧苄~ 肌注用于绿 脓杆菌引起的各种感染。
PINGDINGSHAN University
半合成青霉素
5、抗革兰阴性菌青霉素
美西林(mecillinam) 替莫西林(temocillin) 特点： （1）对G-菌产生的β -内酰胺酶稳定；
制药工艺学
第二章药物工艺路线设计的主要方法有：利用类型反应法、分子对称法、追溯求源法、模拟类推法、光学异构体拆分法（书上没有）化学反应类型有平顶型反应、尖顶型反应，氯霉素生产工艺中用的是尖顶型反应。
合成步骤有直线方式和汇聚方式两种装配方式直线方式的缺点：由于化学反应的各步骤收率很少能达到100％，总收率又是各步收率的乘积，对与反应步骤多的直线方式，必须要求大量的起始原料A。
汇聚方式的优点：当把重量大约相等的两个单元接起来时，可望获得良好的收率；另一个优点是，即使偶然损失一个批号的中间体，也不至于对整个路线造成灾难性损失。
第三章化学反应的内因，主要是指反应物和反应试剂分子中原子的结合状态、键的性质、立体结构、官能团的活性，各种原子和官能团之间的相互影响及物化性质等，是设计和选择药物合成工艺路线的理论依据。
化学反应的外因：即反应条件，也就是各种化学反应的一些共同点：配料比、反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、pH值、设备条件，以及反应终点控制，产物分离与精制，产物质量监控等。
反应物浓度与配料比的确定：P321）增加反应的浓度(a)可逆反应: 增加反应物；(b)不可逆反应: 可根据经济效益进行增减；(c)反应物不稳定：增加反应物；(d)主副反应: 增加主反应用量，抑制副反应；2）可减少反应物用量，控制反应的进行(连续反应和副反应)。
催化剂的活性及其影响因素：催化剂活性：又叫催化能力，反映催化剂转化反应物能力的大小；指工业上单位时间内单位重量（或单位表面积）的催化剂在特定条件下所得产品量（又叫催化剂的负荷）。
能力大，活性高影响因素：1）温度：需要适宜的温度范围。
2）助催化剂（或促进剂）：本身无催化活性（或很小），用量一般少于催化剂10%，对反应的活性影响小，却能显著提高催化剂的活性、稳定性或选择性。
3）载体（担体）：催化剂常负载于惰性物质上，可促进催化剂分散，增加有效面积，提高活性，节约用量，同时可增加机械强度，提高使用寿命。
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第八章半合成青霉素和头孢菌素的制备教学目的：⏹理解抗生素的历史及发展概况；⏹了解“三废”的治理的必要性及掌握相应的治理措施；⏹掌握半合成青霉素的生产工艺原理及过程；⏹掌握头孢菌素的生产工艺原理及过程；教学重点:⏹掌握半合成青霉素的生产工艺原理及过程；⏹掌握头孢菌素的生产工艺原理及过程；⏹掌握“三废”治理的措施；教学方法：采取启发式、开放式教学方法，设问、提问、讨论。
布置思考题，，为培养学生创新思维能力提供空间和条件。
教学手段与工具：采用多媒体形式，配之以必要的板书。
教学指导思想：贯彻以学生为主体、教师为指导者的教学思想，充分调动学生主动、生动学习的积极性。
教学内容：第一节概述半合成抗生素：用化学或生物化学等方法改变已知抗生素的化学结构或引入特定的功能基团后，从而获得的具有某种优越性能的新抗生素品种或其衍生物。
对抗生素化学改造主要有：增强抗菌力，扩大抗菌谱，对耐药菌有效，便于吸收和口服，降低毒性和副作用，改善药理性质，提高生物利用度。
其中前三点最重要，尤其第三点寻找对耐药菌有效的化合物是今后的主要改造方向。
第二节半合成青霉素的制备方法：以青霉素发酵液中分离得到6-氨基青霉烷酸（6-APA）为基础，用化学或生物化学等方法将各种类型的侧链与6-氨基青霉烷酸缩合，制成的具有耐酸、耐酶或广谱性质的一类抗生素。
一、6-氨基青霉烷酸的合成6-APA在水中加HCl调pH至3.7~4.0析出白色结晶，熔点208~209℃，等电点4.3，微溶于水，难溶于有机溶剂，遇碱分解，对酸稳定。
无抑茵作用，与各种侧链缩合可得各种半合成抗生素，成为青霉素类抗生素的母核。
1、酶解法制备6-APA（1）生产原理将大肠杆菌进行深层通气搅拌、二级培养、分离菌体中的亲霉素酰胺酶。
在适当的条件下酰胺酶裂解亲霉素分子中的侧链得6-APA和苯乙酸。
再将水解液加明矾和乙醇除去蛋白质，用乙酸丁酯分离除去苯乙酸，HCl调节pH值为3.7~4.0即可得到6-APA（2）工艺过程1）丝状菌三级发酵工艺流程2）球状菌二级发酵工艺流程6-APA产率为85%~90%（3）条件控制酰胺酶法分解青霉素G为6-APA的温度、pH、时间非常重要，不同的来源的酶分解条件也不相同，所以在用酰胺酶分解青霉素G时要特别注意反应条件的控制一般控制条件为温度38~43 ℃、pH为7.5~7.8、时间为三小时左右。
2、化学裂解法制备6-APA（1）生产原理（2）工艺过程①缩合配料比：青霉G钾盐:乙酸乙酯:五氧化二磷:二甲苯胺:三氯化磷=1:3.83: 0.025:0.768:0.277(wt)。
将青霉素的G钾盐的乙酸乙酯溶液冷至-5℃，加入二甲苯胺和五氧化二磷，再降温至-40℃，加三氯化磷，冷至-30℃，反应保温30min。
②氯化配料比：缩合液:五氯化磷=1(青霉素G钾盐):0.7(wt)。
将缩合液冷至-40℃，一次加入五氯化磷，在-30℃保温反应75min。
③醚化配料比：氯化液:二甲苯胺:正丁醇=1(青霉素G钾盐):0.192:3.4(wt)。
氯化液冷至-65℃，加二甲苯胺，搅拌5min，再加预冷到-60℃的正丁醇，控制料液温度<-45℃。
加毕，在-45℃保温70min。
④水解配料比：醚化液:蒸馏水:15%氨水:丙酮=1(青霉素G钾盐):4:2:0.8(wt)。
在冷冻的醚化液中加入0℃的蒸馏水，控制料液温度在-13℃，水解20min。
加氨水(加入一半时加晶种)后，温度控制在13~15℃，加碳酸氢铵调pH至4.1，保温约30min后过滤，用0℃的无水丙酮洗涤，离心。
自然干燥，测效价，得6-APA。
二、半合成青霉素的制造方法用6-APA分子中的氨基与不同前体酸(侧链)发生酰化反应制备半合成青霉素，其方法有两种，即化学法和酶催化法。
工业生产上是以化学法为主。
(1) 化学法①酰氯法②酸酐法(2) 酶催化法是利用酰胺酶裂解青霉素成6-APA的逆反应。
在pH为5和适宜的温度下，可使6-APA 和侧链缩合成相应的新青霉素，但提纯较为复杂，收率也低。
据报道，日本用产碱杆菌固定化菌体进行缩合反应，收率为81%，已达实用阶段。
第三节半合成头孢菌素的制备一、头孢菌素C的制备头孢菌素C（又叫先锋霉素）可由D-alpha-氨基已二酸和7-氨基头孢酶烷酸(7-ACA)缩合而成孢菌素C抑菌效力低，但具有毒性小、与青霉素很少或没有交叉过敏反应、对稀酸和青霉素酶都较稳定等特点。
通过其裂解产物7-ACA，可借鉴6-APA半合成青霉素的方法，合成许多抗菌效力较高和抗菌谱更广的头孢菌素类抗生素相关讨论:从头孢菌素C抑菌效力低，有人认为是由于亲水性的D-alpha-氨基己二酰氨基所致，也有人认为与C3位上的乙酰基有关。
因此其结构改造一般从两方面进行，一是改造C7位氨基上的取代基；二是改造C3位乙酰氧甲基。
实践证明，改造C7位氨基上的取代基和C3位乙酰氧甲基，可以得到多种头孢菌素。
从头孢菌素C可以合成7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)，通过7-ACA可以合成一系列新的抗生素，称为头孢菌素类抗生素或半合成头孢菌素。
这些半合成头孢菌素既保持头孢菌素C的优点，又能克服原头孢菌素抑菌效力低的弱点，是制药工业中发展较快的一类药品。
二、7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)的制备7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)为灰白色结晶性粉末，不溶于水及一般有机溶剂。
1、生产原理以头孢菌素C钠为原料经酯化、氯化、醚化和水解四步反应合成。
此法优点是工艺稳定成熟，收率较高，近年来通过不断改进，据报道收率已能超过85%。
缺点是反应温度低，需要深度制冷，设备要求高，操作费用高(2) 工艺过程①酯化配料比：头孢菌素C钠:二氯甲烷:三乙胺:二甲苯胺:三甲基氯硅烷=1:10.52:0.5:2.32: 2.9(wt)。
将头孢菌素C钠和二氯甲烷投入反应釜，加三乙胺和二甲苯胺，然后缓缓加入三甲基氯硅烷，控制温度在35℃左右。
加毕，于25~30℃反应1h得酯化液。
②氯化，配料比：头孢菌素C钠:二甲苯胺:五氯化磷=1:1.35:1.3(wt)。
将酯化液降温到-35℃，缓缓加入二甲苯胺和五氯化磷，控制温度不超过-25℃，于30℃反应1.5h左右，得氯化液。
③醚化，配料比：头孢菌素C钠:正丁醇:二甲苯胺=1:8:0.14(wt)。
将氯化液降温到-55℃，缓缓加入-55℃的正丁醇，于-30℃反应1.5h左右，得醚化液。
④水解配料比：头孢菌素C钠:甲醇:水=1:4:5(wt)。
向醚化液中加入甲醇和水，于-10℃水解5min，加浓氨水调pH3.5~3.6，搅拌30min，静置1h，使结晶完全。
离心，用5%甲醇水溶液和2.5%柠檬酸水溶液及丙酮洗涤，真空干燥即得7-ACA。
总收率50%。
三、头孢孢菌素IV的制备的制备头孢菌素IV(头孢氨苄，头孢力新)，化学名为为7-(D-alpha-氨基-苯乙酰基)-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸单水合物。
白色或微黄色结晶粉末，微臭，味苦，微溶于水，不溶于乙醇、氯仿和乙醚。
广谱抗生素药物，对多种耐药菌有效，口服吸收良好、血浓度高，作用时间长。
对治疗呼吸道、尿道和软组织感染有显著疗效。
美国Eil Lilly公司和英国Glaxo公司及日本盐野义制药和鸟居药品公司于1970年10月销售胶囊剂。
1.生产原理(2) 工艺过程①酯化、氧化配料比：青霉素G钾盐:三氯乙醇:三氯氧磷:吡啶:过氧乙酸=1.0:1.34: 1.9:8.1:2.6(wt)。
在丙酮、吡啶和三氯乙醇的混合液中加入青霉素G钾盐，搅拌。
10℃下滴加三氯氧磷，加毕反应1h，酯化结束。
反应液转入氧化釜，冷至0℃，滴加过氧乙酸与双氧水混合液，反应温度应不超过20℃，加毕反应2h。
加水，继续搅拌30min。
静置、过滤、洗涤、干燥，得S-氧化物。
收率为80%。
②重排、扩环、氯化、醚化、水解、成盐配料比：S-氧化物:乙酸丁酯:磷酸:吡啶=1.0:14.0:0.025:0.0184(wt)；重排物:五氯化磷:甲醇:对甲苯磺酸=1:2.226:57.5:1.345 (wt)。
在乙酸丁酯中加入S-氧化物、磷酸和吡啶。
搅拌回流3h，TLC检测无明显S-氧化物存在为反应终点。
减压回收部分乙酸丁酯，再浓缩，得浓缩液。
冷却，析出黄色结晶。
过滤，洗涤，干燥，得熔点为125~127℃的结晶，即为重排物。
将重排物及二氯乙烷加入反应釜，搅拌使全溶，冷至-10℃，加入吡啶及五氯化磷，温度不超过-2℃。
加毕，于-5℃反应2h，再降温至-15℃，缓缓加入甲醇进行醚化。
加毕，于-10℃反应1.5h。
然后加水，于室温水解30min，以1mol/L的NaoH中和至pH6.5 ~7.0。
静置，分取有机层，浓缩至一定量，加入对甲苯磺酸(PTS)，得淡黄色结晶。
冷却，过滤，洗涤，干燥，得7-ADCA酯PTS盐。
收率65~70%(以S-氧化物计)。
③酰化配料比：7-ADCA酯PTS盐:碳酸氢钠:苯甘氨酰氯盐酸盐:乙醚:二氯乙烷=1:1:1: 4:9(wt)。
将7-ADCA酯PTS盐加到二氯乙烷中，加入碳酸氢钠饱和液使7-ADCA酯游离出来。
有机层冷至0℃，加碳酸氢钠和苯甘氨酰氯盐酸盐，于0℃反应1h，15~20℃反应2h，反应过程中使pH在5.5~6.0。
反应结束过滤，有机层浓缩后加乙醚，析出酰化物，过滤，洗涤，干燥即得头孢酯酰化物。
收率60%。
④水解配料比：酰化物:甲酸:锌粉:乙腈:氨水:乙醇=1:5:0.5:13:0.15: 0.25:2(wt)。
将酰化物和甲酸加入反应釜使全溶。
加入锌粉，温度不超过50℃，加毕于50℃反应30min。
冷至室温，过滤除去锌泥，洗涤，合并滤洗液，浓缩，加水，用氨水调节pH为3~3.5，加入乙腈即有结晶析出，再用乙醇精制一次，即得头孢氨苄。
国内尚未有厂家用无水酰化法生产本品。
以苯甘氨酸为原料，经溶解成盐、过滤、缩合、离心制粒、干燥得中间体苯甘氨酸单宁盐，再酰化、水解分层、水层结晶、离心制粒、干燥即得头孢氨苄单水合物。
其产品质量符合中国药典，收率已达88%(以7-ADCA计)四、“三废”的治理措施1.废水中含有各类盐分与有机物，经生化处理后，无毒排放；2.有毒害性气体通过系列排毒装置引至烟囱高排；3.废渣中的有机残渣采取焚烧方式处理，无机盐可采取相应的回收方式处理；4.有机溶剂采用蒸馏塔回收，用于生产过程。
残渣进行焚烧处理。