半合成青霉素和头孢菌素的制备
简述半合成青霉素和头孢菌素的一般合成方法。
简述半合成青霉素和头孢菌素的一般合成方法。
半合成青霉素和头孢菌素的合成方法，其实说起来还挺有意思的，简直像是化学界的“厨房秀”。
想象一下，化学家们就像厨师一样，把各种原料一股脑儿地倒进锅里，搅拌得热火朝天。
青霉素的合成过程，最开始是从青霉菌里提取的，大家都知道，青霉素是抗生素界的“老大”，拯救了无数生命。
提取的第一步，就是把青霉菌培养起来，像养小宠物一样，给它们提供温暖、湿润的环境，喂点养分。
然后，青霉菌会慢慢分泌出青霉素，这时候就得把它提取出来了。
提取出来的青霉素其实是一种基本结构，后面还得做点儿“加工”。
这时候就要用到化学反应了。
比如说，先把青霉素和一些化学试剂混合，就像是往锅里加调料，调出不同的风味。
通过这种“半合成”的方式，科学家们可以合成出很多不同种类的青霉素，比如说阿莫西林、氨苄青霉素等等。
这些青霉素在医疗上可是大显身手，打击细菌无敌手。
像我们身边的小感冒，大多数情况下，医生开出来的药里，都有青霉素的身影。
说到头孢菌素，那可真是个“大人物”。
它最早也是从一种真菌中提取的，跟青霉素有些相似。
不过，头孢菌素的结构要复杂得多，合成过程也就相对复杂。
先得从头孢菌素的原料开始说起，得把合适的真菌培养好，然后提取出头孢素，这就像从鸡蛋里孵出小鸡。
接下来就得把这个头孢素“改装”成我们需要的头孢菌素。
科学家们通常会利用不同的化学反应，把头孢素上的一些基团换掉，这样就能制造出各式各样的头孢菌素。
再说说头孢菌素的“个性化”合成。
科学家们会根据不同的需求，比如对抗特定的细菌，调配不同的化学物质，就像调酒师调制鸡尾酒，细腻又讲究。
通过一系列的反应，合成出来的头孢菌素，能在临床上派上大用场，甚至对抗一些耐药性细菌。
这在药物开发中，简直是逆风翻盘的英雄事迹。
而在这个过程中，科学家们可是要面临各种挑战。
就像在厨房里做饭时，有时火候掌握不好，调料加多了，那可就变成“失败之作”。
在合成药物的过程中，控制反应条件、时间、温度等，都是关键。
青霉素和头孢菌素的制备方法[发明专利]
![青霉素和头孢菌素的制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/de8af38f011ca300a7c390a5.png)
专利名称：青霉素和头孢菌素的制备方法专利类型：发明专利
发明人：V·沙提列斯,J·狄亚戈,J·路迪斯彻申请号：CN99127526.8
申请日：19951120
公开号：CN1280982A
公开日：
20010124
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及制备除羟氨苄青霉素之外的7－氨基酰基－去乙酰氧基－头孢菌素或6－氨基酰基青霉素的方法,该方法包括应用一种适合的酰化试剂对通过6－氨基青霉烷酸或7－氨基－去乙酰氧基头孢烷酸的甲硅烷基化而制备成的甲硅烷基化的6－氨基青霉烷酸或甲硅烷基化的7－氨基－去乙酰氧基－头孢烷酸进行酰基化反应。
本发明还涉及羟氨苄青霉素的制备方法,该方法包括应用一种混合酸酐和/或一种适合的酰化剂通过对6－氨基青霉烷酸或7－氨基－去乙酰氧基－头孢烷酸进行甲硅烷基化反应而制备成的甲硅烷基化的6－氨基青霉烷酸或甲硅烷基化的7－氨基－去乙酰氧基－头孢烷酸进行酰化作用。
申请人：生化企业
地址：奥地利昆德尔-蒂罗尔
国籍：AT
代理机构：中国专利代理(香港)有限公司
代理人：杨九昌
更多信息请下载全文后查看。
半合成及合成青霉素皮试液的简易配制方法
半合成及合成青霉素皮试液的简易配制方法
李晏清;文德菊
【期刊名称】《中华现代护理杂志》
【年(卷),期】2010(016)010
【摘要】@@ 半合成及合成青霉素有:苯唑西林钠、氯唑西林钠、氟氯西林、氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林钠、替卡西林、美洛西林钠、阿洛西林钠、氨苄西林钠-舒巴坦钠、替卡西林钠-克拉维酸钾、阿莫丙林钠-克拉维酸钾、哌拉西林钠-他唑巴坦钠等.
【总页数】1页(P1223)
【作者】李晏清;文德菊
【作者单位】重庆市武隆县人民医院护理部,408500
【正文语种】中文
【相关文献】
1.门诊青霉素皮试液配制方法改良
2.青霉素和头孢菌素皮试液配制方法的改进
3.用1mL一次性注射器准确配制青霉素皮试液的方法
4.改良配制方法下青霉素钠皮试液稳定性考察
5.头孢菌素和半合成青霉素皮试液配制的改进
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
青霉素和头孢菌素
3 G+ 杆菌感染 合用抗毒素,且首次剂量不
宜过大 Why? 4 螺旋体感染 5 放线菌感染 这又是一个重点，和抗菌谱 一样同样归纳为“ 三菌一体
（八）不良反应 高效，低毒 理论基础是什么呢？ 1 局部刺激和赫氏反应 2 过敏反应(重点) 发生率：0.7～10%，过敏
注射因素：注射到了皮下 因此，即使皮试阴性的病
人，注射青霉素后也要注意 观察20 min Ⅴ 高敏性问题
发生机理
主要症状
防治措施 询问过敏史
皮试 为什么
过
皮试适应症
敏
皮试方法
反
假阴性问题
应
高敏性问题
现配现用
避免饥饿用药
避免局部涂抹
注射后 20 min离开
治疗
2.3.3 现配现用 水溶液不稳定
2.3.4 避免病人过分饥饿 2.3.5 避免局部用药 2.3.6 最后，重复一下，由于假 阴性问题的存在，皮试阴性的
β-内酰胺类抗生素
（β-lactams）
青霉素类 青霉素G 半合成青霉素
头孢菌素类 非典型β-内酰胺酶类抗生素
青霉素类
基本化学结构为：6-氨基青霉烷酸 （ 6-APA ） ， 包 括 一 个 噻 唑 烷 环 和 一个β-内酰胺环
6APA
O HH R1 C N C6
C O
H C5
S 1 2C
CH3 CH3
第二代头孢菌素
常用药：头孢孟多、呋辛、洛克
特 点： 1.抗菌谱比第一代广，对G+菌的 作用基本同第一代，对G- 杆菌的 作用增强，但对绿脓杆菌无效 （“ 三菌一体 ”＋G－杆菌）； 2. 对多数β-内酰胺酶更加稳定
第三代头孢菌素 常用药： 头孢噻肟、头孢哌酮、 头孢曲松、头孢他定
青霉素扩环半合成头孢菌素研究进展4(1)
青霉素扩环半合成头孢菌素研究进展摘要: 以青霉素为原料经过化学方法扩环半合成头孢菌素中间体包括7–ADCA 、GCLE( GCLH) 、3–羟基头孢烯、3–环外亚甲基头孢烷酸和丙二烯羧酸酯类氮杂环丁酮. 在此基础上综述了各中间体合成相关头孢菌素品种, 以及由青霉素扩环制备头霉素和1–氧头孢菌素的研究进展. 同时, 针对目前该领域的发展状况提出了适合国情的由青霉素半合成头孢菌素一些思路和建议.关键词: 青霉素G; 头孢菌素; 半合成; 扩环引言自1929 年, Fleming 偶然发现青霉素以来, 科学家们为了克服青霉素抗菌谱较窄、易引起过敏性休克和性质不稳定等缺点, 在继续对青霉素进行研究的同时不断努力寻找更好的抗生素. 1945 年, Brotzn在对意大利的Sardinia 近海污水进行药物研究时发现了一种对革兰氏阳性细菌() 和革兰氏阴性细菌() 有强抑制的头孢菌素( Cephalosporin) . 头孢菌素的发现和使用对人类抗感染治疗具有重要意义. 但尽管人们经过大量的努力, 头孢菌素仍然难以达到青霉素的发酵水平, 且面临头孢菌素发酵产物混合物分离和纯化难度大等诸多问题. 1963 年, Morin 等首先将青霉素G 或青霉素V 氧化, 扩环为3－去乙酰氧基头孢菌素, 再以五氧化二磷去侧链, 转化为7－氨基脱乙酰氧基头孢烷酸( 7－ADCA) , 从而证明由青霉素母核扩环制备头孢母核的可行性, 此方法为廉价的青霉素转化为较高附加值的头孢菌素提供了可能. 从此, 半合成头孢菌素产量以及品种不断增加, 目前已发展到第四代头孢菌素共计50 余种,其品种数量居各类抗生素首位.1头孢菌素主要合成方法1. 1 头孢菌素的全合成1966 年, Woodward 首次在实验室全合成了头孢菌素C 和先锋霉素I 号，而目前能用全合成方法工业化生产的仅限于1－碳头孢菌素( 1－carbacephalos－porin) 类的氯碳头孢菌素等少数几个品种,但因其产量较低而不适合于大规模生产.1. 2 头孢菌素半合成1. 2. 1 以7－ACA 为母核半合成头孢菌素.7－ACA 主要是由头孢菌素C( CPC) 经化学法或酶法裂解得到, 可对其进行相关结构改造制备各类头孢菌素. 同时, 由于其市场价格相对便宜等原因,7－ACA 仍然是半合成头孢菌素的主要中间体.1. 2. 2青霉素扩环半合成头孢菌素.20 世纪70 年代, 随着内酰胺抗生素作用机理和构效关系研究的显著进步, 研究人员开始探索内酰胺母核修饰的可能性, 并开始研究利用经济的青霉素G 为原料经扩环制备而得头孢菌素中间体, 如, 7－ADCA、GCLE( GCLH) 、3－羟基头孢烯、3－环外亚甲基头孢烷酸和丙二烯羧酸酯类氮杂环丁酮等,并以此来半合成头孢菌素类、1－氧头孢菌素类和头霉素类等新型抗生素.2 青霉素扩环制备C3－位功能化头孢菌素中间体合成及应用在对头孢菌素半合成过程中除了C7－位的修饰以外, C3－位取代基改变及功能化将影响药物动力学性质、药物溶解性和生物活性等, 因此对C3－位改造成为头孢菌素半合成的重要途径.2. 1 7－ADCA 的合成及应用目前, 采用青霉素工业盐扩环转化成7－苯乙酰胺基去乙酰氧基头孢烷酸( 7－ADCA)的工艺已经很成熟, 大部分的医药企业都采用此路线合成7－ADCA, 该合成的关键点是酶法裂解侧链. 通过7－ADCA 可以合成当前全球半合成抗生素销售前列的头孢氨( cefalexin) 、头孢拉定( cefradine) 、头孢羟氨苄( cefadroxil) 等产品( 见图1) .图1以7－ADCA 为原料半合成的主要品种2. 2 GCLE 和GCLH 的合成及应用7－苯乙酰胺－3－氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯( p－methoxybenzyl－7－Phenyl－acetamido－3－chloromethyl－3－cephem－4－carboxylate, GCLE) 和7－苯乙酰胺－3－氯甲基头孢烷烯酸二苯甲酯( diphenylmethyl－7－phenylacetami－do－3－chloromethyl－3－cephem－4－carboxylate, GCLH) , 是从青霉素通过化学转化合成3′–取代的头孢菌素类抗生素的关键中间体, 其合成路线如图2 所示.图2 GCLE、GCLH 的合成路线由于GCLE 和GCLH 分子中C3－位氯甲基的高活性为合成C3－位含有不同基团取代的头孢菌素类抗生素提供了简捷高效的合成方法. 根据药物设计基本原理, GCLE(GCLH) 可合成得到: ①C3－位含双键的头孢菌素类抗生素, 如头孢克肟( cefixime) 、头孢( cefditoren) 等; ②C3–位含硫甲基的头孢菌素类抗生素, 如头孢唑啉( cefazoline) 、头孢曲( cefatrizine) 等; ③C3–位含氮甲基的头孢菌素类抗生素, 如头孢他( ceftazidime) 、头孢匹罗( cefpirome) 等. 其合成产品包括了大多数第一代头孢菌素类抗生素到第四代头孢菌素类抗生素. 图3 显示了以GCLE 和GCLH为母核半合成的主要品种.2. 3 3–羟基头孢烯和3–环外亚甲基头孢烷酸的合成及应用3–羟基头孢烯是制备一系列在头孢烯骨架C3–位直接相连氢或杂原子如氯、甲氧基的口服头孢菌素抗生素的通用中间体. 其合成可以通过对头孢菌素衍生物C3–位的乙酰氧基进行修饰制得.从经济角度考虑, 由廉价的青霉素G 出发, 扩环转化为3–羟基头孢烯是一条更适合工业化的合成路线( 见图4) .早期, 研究人员通过氧化环外双键而得到3–羟基头孢烯.而Hamashima 等采用先氧化后环合的合成策略, 并且使用“一锅烩”的工艺, 制备的烯醇收率达到70% . 由于该工艺使用臭氧氧化, 在生产过程中存在一定的危险性, 后来新的氧化试剂RuCl3/HIO4/CuSO4 已经代替臭氧用于氧化双键，从而使烯醇的收率提高到80%. 此外, 使用BiCl3/Sn 或TiCl4/Sn 做还原性环合反应得到目标产物, 烯醇收率可达85% . 目前上市的产品有头( ceftizoxime) 、头孢布坦( ceftibuten) 、头孢沙定( cefroxadine) 、头孢克罗( cefaclor) 等. 图5 显示了以3–羟基头孢烯和3–环外亚甲基头孢烷酸为母核半合成的主要品种.图3 以GCLE 和GCLH 为母核半合成的主要品种图4 3–羟基头孢烯和3–环外亚甲基头孢烷酸合成路线图5以3–羟基头孢烯和3–环外亚甲基头孢烷酸为母核半合成的主要品种2. 4 丙二烯羧酸酯类氮杂环丁酮的合成及应用丙二烯羧酸酯类氮杂环丁酮中间体是合成3–位直接与氮、硫、氧、氯等杂原子相连的头孢菌素中间体, 同时其也是合成3–羟基头孢烯和3–环外亚甲基头孢烷酸两种化合物的重要原料.Tanaka 等开展了大量的以丙二烯羧酸酯类氮杂环丁酮为中间体的头孢菌素半合成工作, 特别是合成3–正头孢菌素化合物. 图6 为丙二烯羧酸酯类氮杂环丁酮的合成路线.图6丙二烯羧酸酯类氮杂环丁酮的合成路线3 青霉素扩环合成头霉素1971 年, 研究人员首先从某些链霉菌中发现头霉素( Cephamycins) 类抗生素, 其特征是在头孢菌素的C7–位上具有甲氧基, 增强了抗革兰阴性菌的作用, 并且对内酰胺酶的稳定性优于多数头孢菌素.这些物质的发现开创了对新型化合物7甲氧基头孢菌素的合成研究工作: 氧化侧链酰胺的氮, 随后经消除反应形成亚胺而把氧化点转移到7–位碳原子上, 其后立体选择性地在C7–位引入甲氧基.图7 为青霉素扩环合成头霉素工艺路线及品种.图7青霉素扩环合成头霉素工艺路线及品种4青霉素扩环合成1–氧头孢菌素1978 年, Suarato 等从青霉素亚砜酯出发, 经一个新颖的开环方法制得光学活性的4–酰氧基氮杂环丁烷酮, 从而启发人们以6–差向青霉素为起始物合成7–差向–1–氧头孢菌素. Shionogi 公司的科研人员在氧头孢菌素的合成研究方面做出了重要贡献,他们提出了许多有用的合成策略. 目前, 已经有氟氧头孢菌素( flomoxef) 和拉氧头孢菌素( latamoxef)两个产品上市. 图8 为青霉素扩环合成1–氧头孢菌素( 1–Oxacephems) 工艺路线及品种.图8以青霉素扩环合成1–氧头孢菌素的工艺路线与品种5 结语由于现代发酵技术降低了青霉素的生产成本,通过将廉价的青霉素G 经扩环制备而得各种头孢菌素中间体及其产品符合我国国情. 同时, 通过青霉素转化为头孢菌素的合成路线对消化我国过剩的青霉素产品和提高相关产品附加值将起到积极的促进作用. 但由于我国相关医药企业缺乏技术创新意识,只停留在上游产品的低水平重复建设上, 技术含量低、附加值低的产品过剩, 而技术含量高、附加值高的品种不足, 真正意义上的新化学药物研制和开发尚末形成气候. 基于此, 本文认为在采用青霉素扩环半合成头孢菌素工艺路线时应注意以下两点:( 1) 突破青霉素G 转化的合成工艺技术难点,运用新理论、新技术研究和改进工艺, 提高工艺过程的技术创新性, 从而增加产品的附加值. 同时, 关注发达国家即将失去专利保护的优秀药物品种, 以此来开发出一系列我国需求量大的品种.( 2) 紧跟国外新品种的开发动向, 进行新衍生物的开发, 并积极从文献上寻找已报道的优秀的内酰胺类抗生素的侧链, 将此侧链引入新化合物中, 走高起点、快发展的道路.参考文献:[ 1] Morin R B, Jackson B G, Mueller R A, et al. Chemistry of Cephalosp orin Antibiotics . III . Chemical Correlation of Penicillin and Cephalosporin Antibiotics [ J] . J Am Chem Soc, 1963, 85( 12) : 1896- 1897. [ 2] Chauvette R R, Pennington P A, Ryan C W, et al. Chemistry of Cephalosporin Antibiotics . XXI . Conversion of Penicillins to Cephalexin[ J] . J Org Chem, 1971, 36( 9) : 1259- 1267.[ 3] 刘姝晶, 陈耀祖. 头孢菌素C–3 位功能化及合成中间体的研究进展[ J] . 国外医药抗生素分册, 1999,20( 6) : 241-245.[ 4]Woodward R B, Heusler K, Gosteli J, et al. The Total Synthesis of Cep halosporin C [ J] . J Am Chem Soc, 1966, 88 ( 4) : 852-853.[ 5] Farina V, Baker S R, Hauck S I. A General Route to 3–functionalized 3–norcephalosp orins [ J] . J Org Chem, 1989, 54( 20) : 4962- 4966.[ 6] Bodurow C C, Boyer B D, Brennan J, et al. An Enantioselective Synthesis of Loracarbef( LY163892/KT3777) [ J] . TetrahedronLetters, 1989, 30( 18) : 2321- 2324.[ 7] 刘家健. 头孢菌素类品种研发与生产现状探讨[ J] . 中国抗生素杂志, 2006, 31( 2) : 100- 106.[ 8] 王文梅. 头孢菌素中间体GCLE 的合成及应用[ J] . 精细与专用化学品, 2003, 11( 10) : 19- 20.[ 9] 杨艺虹, 张珩, 杨建设. 头孢菌素药物中间体GCLE 和GCLH 的合成技术[ J] . 化工科技市场, 2004, 27( 5) : 19-22.[ 10] Robert R. Chauvette R R, Pennington P A, et al. Chemistry ofCephalosporin Antibiotics . XXIX . 3–Halo and 3–methox y–3–cep hems[ J] . J Am Chem Soc, 1974, 96( 15) : 4986- 4987.[ 11] Kukolja S. Recent Advances in the Chemistry of Lactam Antibiotics [ M] . London: The Chemical Society Burlington House,1977: 181- 188.[ 12] Hamashima Y. Recent Advances in the Chemistry of LactamAntibiotics [ M ] . London: The Chemical Society BurlingtonHouse, 1977: 243- 251.[ 13] Tanaka H,Taniguchi M, Kameyama Y, et al. A Facile Access to 3–Hydroxycep hems from Penicillin G through Bi/Sn or Ti/SnRedo x–Promoted Cycliz ation of 4–( Phenylsulf onylthio ) az etidinones [ J] . Chemistry Letters, 1990, 19( 10) : 1867- 1868.[ 14] TaniguchiM. Development and Industrialization of New Intermediate 3–chloromethy l––cephems f or Cephaiosp orin AntibioticSynthesis [ J] . Nippon Kagaku Kaishi, 1995( 8) : 577- 587.[ 15] Tanaka H, Kamayama Y, Sumida S, et al. A New Short Cut Route to 3–Norcephalosp orins [ J] . Synlett, 1991( 12) : 888 -890.[ 16] Torii S, Tanaka H, Sasaoka M, et al. Process for Preparing an Allenyl Bet a–lactam Compound[ P] . US, 5986091. 1999- 11-16.[ 17] Tanaka H, Yamaguchi Y, Sumida S, et al. Generation and Reaction of Copper ( I ) Hydride in the Copper ( I ) Chloride Tributyltin Hydrid e–NMP System: Synthesis of 3–norcephalosp orin [ J] . J Chem Soc, 1999, 8( 1) : 3463- 3468.[ 18] Baldwin J E, Urban F J, Cooper R D G, et al. Direct 6–metho x–ylation of Penicillin Derivatives. Convenient Pathway to Substituted Betalactam Antibiotics [ J ] . J Am Chem Soc, 1973, 95( 7) : 2401- 2403.[ 19] Koppel G A, Koehler R A. Functionalization of C6( 7) of penicillins and cephalosp orins . On e–step stereoselective synthesis of 7–alp h a–methoxycephalosporin C [ J] . J Am Chem Soc, 1973, 95( 7) : 2403- 2404.[ 20] Raymond A. Firestone R A, Chistensen B G. Functionalization of penicillins at C–6 via N–acylimines for Abstracting. 6–Hydroxy penicillin. Substituted Penicillins and Cephalosp orns . VIII [ J] . JOrg Chem, 1973, 38( 7) : 1436- 1437.[ 21] Suarato A, Galliani C. A New Route to Optically Active 4–acyloxy az etidi n–2–ones [ J] . Tetrahedron Letters, 1978, 19( 42) :4059- 4062.[ 22] Yoshioka M,Tsuji T, Uyeo S, et al. Stereocontrolled Straightforward Sy nthesis of 3–substituted methyl 7–methox y–1–o x–acep hems[ J] .Tetrahedron Letters, 1980, 21( 4) : 351- 354.。
药物合成反应习题集.
《药物合成技术》习题集适用于制药技术类专业第一章 概论一、本课程的学习内容和任务是什么？学好本课程对从事药物及其中间体合成工作有何意义？二、药物合成反应有哪些特点？应如何学习和掌握？ 三、什么是化学、区域选择性？举例说明。
四、什么是导向基？具体包括哪些类型？举例说明。
五、药物合成反应有哪些分类方法？所用试剂有哪些分类方法？举例说明。
六、查资料写一篇500字左右的短文，报道药物合成领域的新技术及发展动态？第二章 卤化技术（Halogenation Reaction ）一、简答下列问题1．何为卤化反应？按反应类型分类，卤化反应可分为哪几种？并举例说明。
2．在药物合成中，为什么常用卤化物作为药物合成的中间体？3.在较高温度或自由基引发剂存在下，于非极性溶剂中，B r 2和NBS 都可用于烯丙位和苄位的溴取代，试比较它们各自的优缺点。
4.比较X 2、HX 、HOX 对双键离子型加成的机理、产物有何异同，为什么？5.解释卤化氢与烯烃加成反应中，产生马氏规则的原因（用反应机理）。
为什么Lewis 酸能够催化该反应？6．解释溴化氢与烯烃加成反应中，产生过氧化效应的原因？7．在羟基卤置换反应中，卤化剂（HX 、SOCl 2、PCl 3、PCl 5）各有何特点，它们的使用范围如何？二、完成下列反应C CH 3CH 3CHCH 3Ca(OCl)2/AcOH/H 2O1.Ph 2CHCH 2CH 2OH32.CH 3SO 2ClCl /AIBN3.OH4CH 3CH 35.2OC O CH 3OHI 2/CaOAcOK Me 2CO?6.三、为下列反应选择合适的试剂和条件，并说明原因。
(CH 3)2C CHCH 3CHCH 2Br(CH 3)2C 1.CH 3CH CH COOHCH 3CH CH COCl 2.HOCH 2(CH 2)4CH 2OH(CH 2)4CH 2I CH 2I 3.CH 3OCH 2CH 2CO 2HCH 2CHCOBrBrCH 3O 4.CH 3CH CH CO 2CH 3CH 2CH CH CO 2CH 3Br 5.O2CH 2OH CH 2CH 2OHOCH 2CH 2CH 2CH 2ClCl 6.CH 2OH3CH2Cl37.8.BrCH 2(CH 2)9COOH CH 3CH(CH 2)8COOHBrCH 2CH(CH 2)8COOHCH 32CH 2C(COOC 2H 5)NHCOCH 3CH 2Br2CH 2C(COOC 2H 5)39.CH 2NO 2CH 2N(CH 2CH 2OH)2C(COOC 2H 5)3(抗肿瘤药消卡芥)CH 2NO 2CH 2N(CH 2CH 2Cl)2CHCOOH 2CH 2NO 2CH 2N(CH 2CH 2Cl)2C(COOC 2H 5)310.CH 3(CH 2)5OCH 3C 2H 5CH 3(CH 2)5OCH 2BrC 2H 5CH3(CH 2)5OOHC 2H 5CH 3(CH 2)4CH 2OHCH 3(CH 2)4CH 2Cl CH 3(CH 2)4CH 2Cl （构型反转）（构型保持）11.OC 2H 5OC 2H 5Br12.四、分析讨论1．试预测下列各烯烃溴化（Br 2/CCl 4）的活性顺序。
cq36-2半合成青霉素及头孢类抗生素
第2节
半合成青霉素类
3
PINGDINGSHAN University
半合成青霉素
青 霉 素
半合成
• 半合成青霉素结构： 以 6-APA （ 6- 氨基青霉烷酸）为母核加入 不同的侧链合成。
O
Hale Waihona Puke R R1C
NH O N
S
CH3 CH3 COOH
【特点】 1、耐酸、耐酶、广谱、抗铜绿假单孢菌。 2、对同一敏感细菌的抗菌强度不如青霉素G。 3、与青霉素 G 之间有不完全（或称部分）交叉过敏、 耐药； 与大环内酯类间没有交叉过敏现象 （抗菌原理不同；药物结构不同；微生物来源不同 ）
氨苄西林与阿莫西林
• 氨苄西林：可用于伤寒、副伤寒的治疗；为肠球菌感 染的首选药（对G-杆菌效果好） • 阿莫西林：对支气管炎、肺炎(呼吸道感染)效果强于 氨苄西林。
PINGDINGSHAN University
半合成青霉素
绿脓杆菌 4. （抗绿）广谱青霉素类 羧苄西林 (carbenicillin) 肝肾血 磺苄西林 (sulbenicillin) 毒性 替卡西林 (ticarcillin) 哌拉西林 (piperacillin) 美洛西林 (mezlocillin) 特点：广谱（G-杆菌、绿脓）不耐酸、不耐酶 应用： 羧苄西林与替卡西林——绿脓杆菌感染 哌拉西林与美洛西林——G-杆菌严重感染
替卡~抗绿比羧苄~强，抗G+也比羧 苄强，已经取代羧苄~ 肌注用于绿 脓杆菌引起的各种感染。
PINGDINGSHAN University
半合成青霉素
5、抗革兰阴性菌青霉素
美西林(mecillinam) 替莫西林(temocillin) 特点： （1）对G-菌产生的β -内酰胺酶稳定；
青霉素生产工艺
青霉素生产工艺化工学院制药工程1班杨雪2009650717青霉素生产工艺摘要：青霉素是一种重要的抗生素，在目前的制药工业中占有举足轻重的地位，生产规模非常大。
通过数十年的完善，青霉素针剂和口服青霉素已能分别治疗肺炎、肺结核、脑膜炎、心内膜炎、白喉、炭疽等病，增强了人类治疗传染性疾病的能力。
研究和优化其生产工艺对人类健康有重要意义。
关键词;青霉素；生产工艺前言抗生素在目前的制药工业中仍占有举足轻重的地位，尤其是下游半合成抗生素的发展，进一步刺激了上游的工业发酵。
一些抗生素的工业生产规模非常大，如β-内酰胺类的青霉素、头孢菌素C，大环内酯类的红霉素、利福霉素，氨基环醇类的链霉素、庆大霉素。
其它的一些抗生素，如林可霉素、四环素、金霉素、万古霉素等，单个发酵罐容积越来越大，100 m3的发酵罐被普遍采用，200 m3甚至更大容积的发酵罐经常可见报道。
抗生素的工业生产包括发酵和提取两部分。
工艺流程大致如下：菌种的保藏、孢子制备、种子制备、发酵、提取和精制。
种子和发酵培养基的常用碳源有：葡萄糖、淀粉、蔗糖、油脂、有机酸等，主要为菌体生长代谢提供能源，为合成菌体细胞和目的产物提供碳元素。
有机氮源多用玉米浆、黄豆饼粉、麸质粉、蛋白胨、酵母粉、鱼粉等，硫酸铵、尿素、氨水、硝酸钠、硝酸铵则是常用的无机氮源。
另外，培养基中还得添加无机盐、微量元素以及消沫剂，部分抗生素还得加入特殊前体，如青霉素的前体是苯乙酸，大环内酯类抗生素的前体是丙酸盐。
发酵过程普遍补加一种碳源、氮源物质，如葡萄糖和硫酸铵。
pH值通过流加氨水进行调节，很多抗生素在发酵中后期流加前体，对提高产量非常有益。
抗生素发酵绝大多数为好氧培养，必须连续通入大量无菌空气，全过程大功率搅拌。
发酵液的预处理，一般加絮凝剂沉淀蛋白，过滤去除菌丝体，发酵滤液的提取常用溶媒萃取法、离子交换树脂法、沉淀法、吸附法等提纯浓缩，然后结晶干燥得纯品。
现在来介绍一下青霉素的生产工艺。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
半合成青霉素和头孢菌素的制备第八章半合成青霉素和头孢菌素的制备教学目的:, 理解抗生素的历史及发展概况;, 了解“三废”的治理的必要性及掌握相应的治理措施;, 掌握半合成青霉素的生产工艺原理及过程;, 掌握头孢菌素的生产工艺原理及过程;教学重点:, 掌握半合成青霉素的生产工艺原理及过程;, 掌握头孢菌素的生产工艺原理及过程;, 掌握“三废”治理的措施;教学方法:采取启发式、开放式教学方法，设问、提问、讨论。
布置思考题，，为培养学生创新思维能力提供空间和条件。
教学手段与工具:采用多媒体形式，配之以必要的板书。
教学指导思想:贯彻以学生为主体、教师为指导者的教学思想，充分调动学生主动、生动学习的积极性。
教学内容:第一节概述半合成抗生素:用化学或生物化学等方法改变已知抗生素的化学结构或引入特定的功能基团后，从而获得的具有某种优越性能的新抗生素品种或其衍生物。
对抗生素化学改造主要有:增强抗菌力，扩大抗菌谱，对耐药菌有效，便于吸收和口服，降低毒性和副作用，改善药理性质，提高生物利用度。
其中前三点最重要，尤其第三点寻找对耐药菌有效的化合物是今后的主要改造方向。
第二节半合成青霉素的制备方法:以青霉素发酵液中分离得到6-氨基青霉烷酸(6-APA)为基础，用化学或生物化学等方法将各种类型的侧链与6-氨基青霉烷酸缩合，制成的具有耐酸、耐酶或广谱性质的一类抗生素。
一、6-氨基青霉烷酸的合成6-APA在水中加HCl调pH至3.7~4.0析出白色结晶，熔点208~209?，等电点4.3，微溶于水，难溶于有机溶剂，遇碱分解，对酸稳定。
无抑茵作用，与各种侧链缩合可得各种半合成抗生素，成为青霉素类抗生素的母核。
1、酶解法制备6-APA(1)生产原理将大肠杆菌进行深层通气搅拌、二级培养、分离菌体中的亲霉素酰胺酶。
在适当的条件下酰胺酶裂解亲霉素分子中的侧链得6-APA和苯乙酸。
再将水解液加明矾和乙醇除去蛋白质，用乙酸丁酯分离除去苯乙酸，HCl调节pH值为3.7~4.0即可得到6-APA (2)工艺过程1)丝状菌三级发酵工艺流程2)球状菌二级发酵工艺流程6-APA产率为85%~90%(3)条件控制酰胺酶法分解青霉素G为6-APA的温度、pH、时间非常重要，不同的来源的酶分解条件也不相同，所以在用酰胺酶分解青霉素G时要特别注意反应条件的控制一般控制条件为温度38~43 ?、pH为7.5~7.8、时间为三小时左右。
2、化学裂解法制备6-APA(1)生产原理(2)工艺过程?缩合配料比:青霉G钾盐:乙酸乙酯:五氧化二磷:二甲苯胺:三氯化磷=1:3.83:0.025:0.768:0.277(wt)。
将青霉素的G钾盐的乙酸乙酯溶液冷至-5?，加入二甲苯胺和五氧化二磷，再降温至-40?，加三氯化磷，冷至-30?，反应保温30min。
?氯化配料比:缩合液:五氯化磷=1(青霉素G钾盐):0.7(wt)。
将缩合液冷至-40?，一次加入五氯化磷，在-30?保温反应75min。
?醚化配料比:氯化液:二甲苯胺:正丁醇=1(青霉素G钾盐):0.192:3.4(wt)。
氯化液冷至-65?，加二甲苯胺，搅拌5min，再加预冷到-60?的正丁醇，控制料液温度<-45?。
加毕，在-45?保温70min。
?水解配料比:醚化液:蒸馏水:15%氨水:丙酮=1(青霉素G钾盐):4:2:0.8(wt)。
在冷冻的醚化液中加入0?的蒸馏水，控制料液温度在-13?，水解20min。
加氨水(加入一半时加晶种)后，温度控制在13~15?，加碳酸氢铵调pH至4.1，保温约30min后过滤，用0?的无水丙酮洗涤，离心。
自然干燥，测效价，得6-APA。
二、半合成青霉素的制造方法用6-APA分子中的氨基与不同前体酸(侧链)发生酰化反应制备半合成青霉素，其方法有两种，即化学法和酶催化法。
工业生产上是以化学法为主。
(1) 化学法?酰氯法?酸酐法(2) 酶催化法是利用酰胺酶裂解青霉素成6-APA的逆反应。
在pH为5和适宜的温度下，可使6-APA和侧链缩合成相应的新青霉素，但提纯较为复杂，收率也低。
据报道，日本用产碱杆菌固定化菌体进行缩合反应，收率为81%，已达实用阶段。
第三节半合成头孢菌素的制备一、头孢菌素C的制备头孢菌素C(又叫先锋霉素)可由D-alpha-氨基已二酸和7-氨基头孢酶烷酸(7-ACA)缩合而成孢菌素C抑菌效力低，但具有毒性小、与青霉素很少或没有交叉过敏反应、对稀酸和青霉素酶都较稳定等特点。
通过其裂解产物7-ACA，可借鉴6-APA半合成青霉素的方法，合成许多抗菌效力较高和抗菌谱更广的头孢菌素类抗生素相关讨论:, 从头孢菌素C抑菌效力低，有人认为是由于亲水性的D-alpha-氨基己二酰氨基所致，位上的乙酰基有关。
因此其结构改造一般从两方面进行，一是改造也有人认为与C3C7位氨基上的取代基;二是改造C位乙酰氧甲基。
实践证明，改造C位氨基上的37取代基和C位乙酰氧甲基，可以得到多种头孢菌素。
3, 从头孢菌素C可以合成7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)，通过7-ACA可以合成一系列新的抗生素，称为头孢菌素类抗生素或半合成头孢菌素。
这些半合成头孢菌素既保持头孢菌素C的优点，又能克服原头孢菌素抑菌效力低的弱点，是制药工业中发展较快的一类药品。
二、7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)的制备7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)为灰白色结晶性粉末，不溶于水及一般有机溶剂。
1、生产原理以头孢菌素C钠为原料经酯化、氯化、醚化和水解四步反应合成。
此法优点是工艺稳定成熟，收率较高，近年来通过不断改进，据报道收率已能超过85%。
缺点是反应温度低，需要深度制冷，设备要求高，操作费用高(2) 工艺过程?酯化配料比:头孢菌素C钠:二氯甲烷:三乙胺:二甲苯胺:三甲基氯硅烷=1:10.52:0.5:2.32:2.9(wt)。
将头孢菌素C钠和二氯甲烷投入反应釜，加三乙胺和二甲苯胺，然后缓缓加入三甲基氯硅烷，控制温度在35?左右。
加毕，于25~30?反应1h得酯化液。
?氯化，配料比:头孢菌素C钠:二甲苯胺:五氯化磷=1:1.35:1.3(wt)。
将酯化液降温到-35?，缓缓加入二甲苯胺和五氯化磷，控制温度不超过-25?，于30?反应1.5h左右，得氯化液。
?醚化，配料比:头孢菌素C钠:正丁醇:二甲苯胺=1:8:0.14(wt)。
将氯化液降温到-55?，缓缓加入-55?的正丁醇，于-30?反应1.5h左右，得醚化液。
?水解配料比:头孢菌素C钠:甲醇:水=1:4:5(wt)。
向醚化液中加入甲醇和水，于-10?水解5min，加浓氨水调pH3.5~3.6，搅拌30min，静置1h，使结晶完全。
离心，用5%甲醇水溶液和2.5%柠檬酸水溶液及丙酮洗涤，真空干燥即得7-ACA。
总收率50%。
三、头孢孢菌素IV的制备的制备头孢菌素IV(头孢氨苄，头孢力新)，化学名为为7-(D-alpha-氨基-苯乙酰基)-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸单水合物。
白色或微黄色结晶粉末，微臭，味苦，微溶于水，不溶于乙醇、氯仿和乙醚。
广谱抗生素药物，对多种耐药菌有效，口服吸收良好、血浓度高，作用时间长。
对治疗呼吸道、尿道和软组织感染有显著疗效。
美国Eil Lilly公司和英国Glaxo公司及日本盐野义制药和鸟居药品公司于1970年10月销售胶囊剂。
1.生产原理(2) 工艺过程?酯化、氧化配料比:青霉素G钾盐:三氯乙醇:三氯氧磷:吡啶:过氧乙酸=1.0:1.34:1.9:8.1:2.6(wt)。
在丙酮、吡啶和三氯乙醇的混合液中加入青霉素G钾盐，搅拌。
10?下滴加三氯氧磷，加毕反应1h，酯化结束。
反应液转入氧化釜，冷至0?，滴加过氧乙酸与双氧水混合液，反应温度应不超过20?，加毕反应2h。
加水，继续搅拌30min。
静置、过滤、洗涤、干燥，得S-氧化物。
收率为80%。
?重排、扩环、氯化、醚化、水解、成盐配料比:S-氧化物:乙酸丁酯:磷酸:吡啶=1.0:14.0:0.025:0.0184(wt);重排物:五氯化磷:甲醇:对甲苯磺酸=1:2.226:57.5:1.345 (wt)。
在乙酸丁酯中加入S-氧化物、磷酸和吡啶。
搅拌回流3h，TLC检测无明显S-氧化物存在为反应终点。
减压回收部分乙酸丁酯，再浓缩，得浓缩液。
冷却，析出黄色结晶。
过滤，洗涤，干燥，得熔点为125~127?的结晶，即为重排物。
将重排物及二氯乙烷加入反应釜，搅拌使全溶，冷至-10?，加入吡啶及五氯化磷，温度不超过-2?。
加毕，于-5?反应2h，再降温至-15?，缓缓加入甲醇进行醚化。
加毕，于-10?反应1.5h。
然后加水，于室温水解30min，以1mol/L的NaoH中和至pH6.5 ~7.0。
静置，分取有机层，浓缩至一定量，加入对甲苯磺酸(PTS)，得淡黄色结晶。
冷却，过滤，洗涤，干燥，得7-ADCA酯PTS盐。
收率65~70%(以S-氧化物计)。
?酰化配料比:7-ADCA酯PTS盐:碳酸氢钠:苯甘氨酰氯盐酸盐:乙醚:二氯乙烷=1:1:1: 4:9(wt)。
将7-ADCA酯PTS盐加到二氯乙烷中，加入碳酸氢钠饱和液使7-ADCA酯游离出来。
有机层冷至0?，加碳酸氢钠和苯甘氨酰氯盐酸盐，于0?反应1h，15~20?反应2h，反应过程中使pH在5.5~6.0。
反应结束过滤，有机层浓缩后加乙醚，析出酰化物，过滤，洗涤，干燥即得头孢酯酰化物。
收率60%。
?水解配料比:酰化物:甲酸:锌粉:乙腈:氨水:乙醇=1:5:0.5:13:0.15: 0.25:2(wt)。
将酰化物和甲酸加入反应釜使全溶。
加入锌粉，温度不超过50?，加毕于50?反应30min。
冷至室温，过滤除去锌泥，洗涤，合并滤洗液，浓缩，加水，用氨水调节pH为3~3.5，加入乙腈即有结晶析出，再用乙醇精制一次，即得头孢氨苄。
国内尚未有厂家用无水酰化法生产本品。
以苯甘氨酸为原料，经溶解成盐、过滤、缩合、离心制粒、干燥得中间体苯甘氨酸单宁盐，再酰化、水解分层、水层结晶、离心制粒、干燥即得头孢氨苄单水合物。
其产品质量符合中国药典，收率已达88%(以7-ADCA计) 四、“三废”的治理措施1.废水中含有各类盐分与有机物，经生化处理后，无毒排放;2.有毒害性气体通过系列排毒装置引至烟囱高排;3.废渣中的有机残渣采取焚烧方式处理，无机盐可采取相应的回收方式处理;4.有机溶剂采用蒸馏塔回收，用于生产过程。
残渣进行焚烧处理。