肿瘤细胞免疫治疗技术进展及药物研发现状
肿瘤治疗的新进展与未来趋势

肿瘤治疗的新进展与未来趋势肿瘤治疗是当今医学领域最具挑战性和重要性的领域之一。
随着科学技术的不断进步,肿瘤治疗领域也在迅速发展。
本文将介绍肿瘤治疗的新进展以及未来的趋势。
一、免疫治疗的突破免疫治疗是近年来肿瘤治疗领域的一大突破。
传统的肿瘤治疗方法主要包括手术、放疗和化疗,这些方法虽然在一定程度上能够控制肿瘤的生长,但也会对机体产生一定的毒副作用。
免疫治疗则是通过激活人体自身的免疫系统来攻击和抑制肿瘤细胞的生长。
该技术包括使用免疫检查点抗体、CAR-T细胞疗法和疫苗等。
一项重要的免疫治疗技术是免疫检查点抗体的应用。
这些抗体能够阻止肿瘤细胞躲避免疫系统的攻击机制,使得免疫细胞能够更好地消灭肿瘤细胞。
免疫检查点抗体已经在多个肿瘤类型中取得了显著的疗效,特别是黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾癌等。
另一项引人注目的免疫治疗技术是CAR-T细胞疗法。
该技术通过收集病人的免疫细胞,并对其进行基因改造,使其具备攻击肿瘤细胞的能力。
经过体外培养和扩增后,这些改造细胞被重新注入到病人体内。
CAR-T细胞疗法在治疗特定类型的血液肿瘤方面已经取得了重大突破,并且对于其他肿瘤类型的研究也在不断进行。
二、靶向治疗的发展靶向治疗是一种借助特定分子靶点阻断肿瘤细胞生长的治疗方法。
相比传统的治疗方法,靶向治疗更加精准、有效,并且对正常细胞的损伤较小。
该技术通过抑制肿瘤细胞的特定信号通路或抑制肿瘤细胞的生长因子来达到治疗的目的。
靶向治疗的发展取得了显著的成果。
例如,表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂,已经在非小细胞肺癌和结直肠癌等肿瘤类型中取得了较好的疗效。
激酶抑制剂也是一类常用的靶向药物,通过抑制肿瘤细胞的激酶活性来阻断肿瘤细胞的增殖。
此外,通过研究细胞信号通路中的关键分子,科学家们发现了许多新的靶向治疗靶点,并正在开发相应的药物。
未来趋势:未来肿瘤治疗的趋势有以下几个方向:1.个体化治疗:随着基因组学技术的进步,个体化治疗将成为肿瘤治疗的重要方向。
抗肿瘤干细胞药物的研发现状与未来趋势分析

抗肿瘤干细胞药物的研发现状与未来趋势分析癌症,这个让人闻之色变的疾病,一直是医学界努力攻克的难题。
而肿瘤干细胞,作为癌症的“种子”,其研究进展直接关系到抗肿瘤药物研发的未来走向。
咱们就从理论角度深入剖析一下抗肿瘤干细胞药物研发的现状和未来发展趋势,力求用大白话把那些高大上的科学原理讲得通俗易懂,让你我这样的普通人也能一窥门径。
一、肿瘤干细胞的理论基础1. 肿瘤干细胞的概念简单来说,肿瘤干细胞就像是癌细胞中的“超级英雄”,它们拥有自我更新和分化成其他癌细胞的超能力。
这些细胞数量虽少,但作用巨大,它们是肿瘤生长、复发和转移的关键所在。
想象一下,如果我们能精准地定位并消灭这些“超级英雄”,那癌症治疗岂不是事半功倍?2. 肿瘤干细胞的特性肿瘤干细胞有几个显著的特点:一是它们的“不死之身”,即极强的致瘤性,只需少量便能维持肿瘤的持续生长;二是它们的“变形记”,能够分化成多种癌细胞,适应不同的环境;三是它们的“隐身术”,在体内不易被免疫系统识别,为治疗增加了难度。
二、抗肿瘤干细胞药物的研发现状1. 现有药物的局限性目前市场上的抗肿瘤药物,大多针对的是快速分裂的癌细胞。
但问题在于,肿瘤干细胞往往分裂速度较慢,甚至处于休眠状态,这让传统药物难以奏效。
这就好比用大炮打蚊子,不仅效果不佳,还可能伤及无辜。
2. 新靶点的探索为了打破这一僵局,科学家们开始寻找新的靶点。
比如,针对肿瘤干细胞表面的特异性标记物,开发能够精准识别并杀伤这些细胞的药物。
这就好比为大炮装上了智能瞄准镜,让治疗更加精准高效。
三、数据统计分析在药物研发中的应用1. 药物筛选效率的提升通过大数据分析和机器学习技术,我们可以对海量的化合物进行快速筛选,找出最有潜力成为抗肿瘤干细胞药物的候选者。
这大大提高了药物研发的效率,缩短了上市时间。
2. 临床试验数据的深度挖掘临床试验是药物研发的重要环节。
通过对试验数据的深入挖掘,我们可以了解药物在不同人群中的疗效差异,以及潜在的副作用和风险。
新型抗肿瘤药物的研发现状与未来趋势

新型抗肿瘤药物的研发现状与未来趋势肿瘤是一种常见疾病,也是严重危害人类健康的疾病之一。
虽然经过多年的研究和治疗,人们对肿瘤的认识和治疗方法已经有了很大的改变和进步,但是肿瘤治疗仍然是一个难题,怎么才能更好地治疗肿瘤呢?一些科学家和研究者正在研制新型的抗肿瘤药物来解决这个问题。
一、新型抗肿瘤药物研发的现状1.1免疫疗法药物免疫疗法是一种新型的癌症治疗方法,其主要通过增强或调节机体免疫系统来消灭癌细胞或控制其生长。
目前,常用的免疫疗法药物主要有单克隆抗体、肿瘤疫苗和癌症免疫调节剂等。
其中,单克隆抗体药物具有针对靶向癌细胞和副作用小的优点。
例如,刚得亨现已在国内上市,可用于黑色素瘤和非小细胞肺癌的治疗等。
1.2基因疗法药物基因疗法是一种肿瘤治疗新技术,主要利用有效的载体,将人工合成的病毒或基因转移向靶细胞,从而强化、修复、替换或抑制靶细胞的遗传物质。
目前,基因疗法药物主要包括基因疫苗、基因工程化的肿瘤病毒、慢病毒载体和RNAi等。
例如,载有p53基因的adenovirus能够激活有抑癌作用的p53基因,从而抑制肿瘤的增殖,有望成为治疗肿瘤的有效药物。
1.3靶向治疗药物靶向治疗是指药物能够直接靶向癌细胞的特异受体、酶或信号途径,从而阻断细胞信号转导和调节,杀死癌细胞。
目前,靶向治疗药物主要包括酪氨酸激酶抑制剂、血管内皮生长因子抑制剂、表皮生长因子受体抑制剂等。
例如,伊立替康(Iressa)是一种常用的表皮生长因子受体抑制剂,用于治疗非小细胞肺癌和乳腺癌等肿瘤。
二、新型抗肿瘤药物研发的未来趋势2.1个性化治疗药物个性化治疗是指根据患者个体差异,特别是分子水平上的差异,来定制和选择更加精准的治疗方案和药物,能够更好地预测治疗效果和避免副作用。
未来,个性化抗肿瘤药物的发展趋势将更加明显。
例如,针对肿瘤具体基因突变的小分子抑制剂或单克隆抗体药物,将会更加成熟和应用广泛。
2.2蛋白质组学、基因组学等先进技术的应用蛋白质组学和基因组学等先进技术的发展,意味着在研究和治疗癌症方面,我们将有更加深入的认识,更加精确的治疗方案。
抗肿瘤抗体药物的研究进展

抗肿瘤抗体药物的研究进展一、概述随着医学技术的飞速发展,抗肿瘤抗体药物的研究与应用已成为肿瘤治疗领域的重要突破。
抗体药物以其高度的特异性和靶向性,为肿瘤患者提供了新的治疗选择,极大地改善了肿瘤患者的生存状况。
本文旨在概述抗肿瘤抗体药物的研究进展,包括其发展历程、作用机制、临床应用以及未来的发展趋势,以期为肿瘤治疗领域的进一步发展提供参考和启示。
抗体药物作为生物制剂的一种,自上世纪80年代开始逐渐应用于肿瘤治疗领域。
随着基因工程技术的不断进步,越来越多的抗肿瘤抗体药物被研发出来,并广泛应用于临床。
这些抗体药物通过特异性地识别并结合肿瘤细胞表面的抗原,触发免疫应答,从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
与传统的化疗药物相比,抗体药物具有更高的安全性和有效性,且副作用相对较小。
在作用机制方面,抗肿瘤抗体药物主要通过以下几个方面发挥作用:一是通过直接杀伤肿瘤细胞,抑制其生长和增殖;二是通过调节肿瘤微环境,影响肿瘤细胞的生存和转移;三是通过增强机体对肿瘤细胞的免疫应答,提高治疗效果。
抗体药物还可以与其他治疗手段相结合,如化疗、放疗等,形成联合治疗方案,进一步提高治疗效果。
在临床应用方面,抗肿瘤抗体药物已广泛应用于多种肿瘤的治疗,如肺癌、乳腺癌、结直肠癌等。
这些抗体药物不仅改善了患者的生存质量,还延长了生存期。
随着对肿瘤分子生物学的深入研究,越来越多的肿瘤相关抗原被发现,为抗体药物的研发提供了更多的靶点。
抗肿瘤抗体药物的研究与应用仍面临诸多挑战。
如抗体药物的研发周期长、成本高,且可能存在免疫原性等问题。
不同肿瘤患者的个体差异较大,对抗体药物的反应也不尽相同。
未来的研究应更加注重抗体药物的个性化治疗,以及与其他治疗手段的综合应用,以期在肿瘤治疗领域取得更大的突破。
1. 肿瘤治疗的挑战与抗体药物的重要性肿瘤治疗一直是医学领域面临的一大挑战。
传统的化疗和放疗手段虽然在一定程度上能够抑制肿瘤的生长,但往往伴随着严重的副作用,且对于某些类型的肿瘤效果不佳。
抗肿瘤药物的发展现状与未来发展方向

抗肿瘤药物的发展现状与未来发展方向随着现代生活和食品习惯的改变,肿瘤病例数量不断增加,成为了当代医学领域的重要课题之一。
虽然许多抗癌药物已经问世,但是它们普遍存在毒副作用大、挑战药物代谢等问题,这些不仅增加了病人的负担,也深刻影响了抗肿瘤药物的研究与开发。
因此,抗肿瘤药物的发展现状与未来发展方向,是许多学者和医生关注的热门话题。
一、抗肿瘤药物研发的致病机制探究现今抗癌药物被广泛应用于临床治疗中,然而目前大部分药物均通过杀死癌细胞来抑制癌症进展。
除此之外,也有针对细胞信号调控和肿瘤免疫支持的药物被研发出来。
其中,靶向癌症基因突变的药物被广泛研究和发展,特别是以免疫治疗为代表的新型癌症治疗手段在近年来取得同样令人瞩目的成就。
二、研究抗肿瘤药物的药物代谢定量药物代谢是药物的一种重要性质,是判断一种药物是否安全、有效的重要标志。
对于抗肿瘤药物而言,因为其对癌症细胞产生强烈的影响,药物代谢定量领域中需要解决的问题也更为严峻。
因此,研究抗肿瘤药物的药物代谢定量已经成为抗癌药物开发的重要研究方向。
三、抗肿瘤药物在临床中的应用与实践研发抗肿瘤药物是为了让癌症患者得到更好的疗效和更好的生活质量,因此,临床应用是抗肿瘤药物重要的实践环节。
但是随着癌症的多样化和个体化,抗肿瘤治疗也越来越多地朝着个性化治疗方向发展。
每个癌症患者的抗癌组合药物需要根据病情和情况不同而定,为临床应用提供更精准、更有效的药物配方也是未来抗肿瘤研究的热点之一。
四、创新人才的培养及科研基础硬件的建设现代医学技术日新月异,但抗癌疗法和治疗方案不断更新也离不开科研人才和基础设施的支撑。
因此,要在抗肿瘤药物研发领域走在前列,高素质的科研人才和文化氛围的建设都至关重要。
同时,前沿技术的研究和传播也是促进抗肿瘤药物研发进步的关键。
提高创新能力,是未来抗肿瘤药物研究的发展方向之一(possible direction for future development of cancer drug research)。
抗肿瘤基因治疗药物的研发现状与未来趋势分析

抗肿瘤基因治疗药物的研发现状与未来趋势分析一、引言癌症,作为全球范围内严重威胁人类健康和生命的疾病,一直是医学研究的重点。
随着科技的进步,基因治疗作为一种新兴的治疗手段,为癌症治疗带来了新的希望。
本文将从理论研究的角度,对抗肿瘤基因治疗药物的研发现状与未来趋势进行深入分析。
一、抗肿瘤基因治疗药物的研发现状1.1 基因治疗的基本原理基因治疗是通过将外源基因导入靶细胞,以纠正或补偿因基因缺陷或异常导致的疾病的治疗方法。
在抗肿瘤基因治疗中,主要通过以下几种机制发挥作用:一是直接杀伤肿瘤细胞;二是增强机体对肿瘤的免疫应答;三是逆转肿瘤细胞的耐药性。
1.2 现有抗肿瘤基因治疗药物的分类及作用机制目前,抗肿瘤基因治疗药物主要分为以下几类:1. 自杀基因疗法:通过向肿瘤细胞内导入特定的酶基因,使原本对细胞无毒或低毒的药物前体在肿瘤细胞内转化为具有细胞毒性的药物,从而杀死肿瘤细胞。
例如,单纯疱疹病毒胸苷激酶(HSVtk)基因联合更昔洛韦(GCV)的疗法。
2. 免疫基因疗法:通过增强机体对肿瘤的免疫应答来抑制或消灭肿瘤。
这包括引入细胞因子基因(如IL2、IFN等)以增强免疫细胞活性,或引入肿瘤抗原基因以激活特异性免疫反应。
3. 抗血管生成基因疗法:针对肿瘤血管生成的关键因子或受体进行基因干预,抑制肿瘤血管生成,从而“饿死”肿瘤细胞。
例如,针对VEGF或其受体的基因沉默技术。
4. 多药耐药基因逆转疗法:针对肿瘤细胞的多药耐药性,通过导入耐药逆转基因来恢复肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。
5. 抑癌基因疗法:通过替换或修复突变的抑癌基因,恢复其正常功能,从而抑制肿瘤的生长和转移。
例如,p53基因的替换疗法。
1.3 研发现状分析近年来,抗肿瘤基因治疗领域取得了显著进展。
一方面,多种基因治疗药物已进入临床试验阶段,部分药物甚至获得了批准上市。
另一方面,随着基因编辑技术(如CRISPR/Cas9)的发展,基因治疗的精准性和效率得到了大幅提升。
抗肿瘤细胞凋亡诱导药物的研发现状与未来趋势分析

抗肿瘤细胞凋亡诱导药物的研发现状与未来趋势分析近年来,随着全球癌症发病率和死亡率的不断攀升,抗肿瘤药物的研发成为了医学界关注的焦点。
在众多抗肿瘤策略中,诱导肿瘤细胞凋亡作为一种高效且具有选择性的治疗手段,受到了广泛的重视。
细胞凋亡,又称程序性死亡,是细胞在基因调控下主动结束生命的过程,对于维持生物体的稳态至关重要。
当细胞凋亡机制失控时,可能导致包括癌症在内的多种疾病。
因此,通过药物干预来恢复或增强肿瘤细胞的凋亡过程,成为了抗肿瘤治疗的重要研究方向。
本文将从理论研究的角度,对抗肿瘤细胞凋亡诱导药物的研发现状与未来趋势进行深入分析。
一、抗肿瘤细胞凋亡诱导药物的作用机制1.1 细胞凋亡的基本途径细胞凋亡主要通过两条途径实现:内源性途径(线粒体途径)和外源性途径(死亡受体途径)。
内源性途径主要由线粒体介导,当细胞受到内部损伤信号刺激时,线粒体释放细胞色素c等促凋亡因子,激活caspase家族蛋白酶,进而引发细胞凋亡。
外源性途径则由细胞表面的死亡受体(如Fas、TNF受体等)介导,当这些受体与相应的配体结合后,可以激活caspase8等启动型caspase,进而触发细胞凋亡。
这两条途径最终都汇聚于效应型caspase(如caspase3、6、7),导致细胞结构的解体和凋亡小体的形成。
1.2 抗肿瘤细胞凋亡诱导药物的作用靶点基于上述细胞凋亡途径,抗肿瘤细胞凋亡诱导药物主要针对以下几个靶点发挥作用:一是作用于线粒体,通过改变线粒体膜电位、促进细胞色素c释放等方式激活内源性凋亡途径;二是靶向死亡受体及其配体,通过模拟或增强死亡信号来激活外源性凋亡途径;三是直接激活caspase家族蛋白酶,尤其是启动型和效应型caspase,以加速凋亡进程。
还有一些药物通过调控凋亡相关基因(如Bcl2家族、IAPs等)的表达水平,间接影响细胞凋亡的发生。
二、抗肿瘤细胞凋亡诱导药物的研发现状2.1 现有药物概述目前,已有多款抗肿瘤细胞凋亡诱导药物获批上市或处于临床研究阶段。
抗肿瘤药物的研究进展与临床应用

抗肿瘤药物的研究进展与临床应用癌症,这个令人闻之色变的词汇,一直以来都是人类健康的巨大威胁。
随着医学科学的不断发展,抗肿瘤药物的研究取得了显著的进展,为癌症患者带来了新的希望。
本文将探讨抗肿瘤药物的研究进展以及在临床应用中的情况。
一、传统抗肿瘤药物在抗肿瘤药物的发展历程中,传统药物如化疗药物曾经是主要的治疗手段。
化疗药物通过干扰细胞的生长和分裂来发挥作用,但其副作用较大,常常对正常细胞也造成损伤,导致患者出现脱发、恶心、呕吐、免疫力下降等不良反应。
例如,烷化剂类药物如环磷酰胺,通过与 DNA 发生共价结合,破坏 DNA 的结构和功能,从而抑制肿瘤细胞的生长。
抗代谢类药物如 5-氟尿嘧啶,能够干扰核酸的合成,阻止肿瘤细胞的增殖。
尽管这些传统药物在癌症治疗中发挥了重要作用,但由于其非特异性的作用机制,治疗效果有限,且副作用较为明显。
二、新型抗肿瘤药物1、分子靶向药物随着对肿瘤发生机制的深入研究,分子靶向药物应运而生。
这类药物能够特异性地作用于肿瘤细胞中的靶点,如特定的蛋白质或基因,从而更加精准地抑制肿瘤细胞的生长和扩散,同时减少对正常细胞的损伤。
例如,针对表皮生长因子受体(EGFR)的靶向药物吉非替尼和厄洛替尼,在非小细胞肺癌的治疗中取得了显著效果。
对于 HER2 阳性乳腺癌患者,曲妥珠单抗等靶向药物能够显著提高治疗效果和生存率。
2、免疫检查点抑制剂免疫系统在肿瘤的发生和发展中起着重要作用。
肿瘤细胞可以通过逃避免疫系统的监视而不断生长。
免疫检查点抑制剂的出现,改变了肿瘤治疗的格局。
PD-1/PDL1 抑制剂如帕博利珠单抗和纳武利尤单抗,能够解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制,激活自身免疫细胞对肿瘤细胞的攻击。
CTLA-4 抑制剂如伊匹木单抗,也在黑色素瘤等肿瘤的治疗中显示出良好的疗效。
3、肿瘤血管生成抑制剂肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的形成。
肿瘤血管生成抑制剂能够抑制血管内皮生长因子(VEGF)等信号通路,阻断肿瘤的血液供应,从而抑制肿瘤的生长。
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1.1肿瘤免疫治疗的概念及分类肿瘤免疫治疗是通过激活体内的免疫细胞,特异性地清除肿瘤微小残留病灶或明显抑制肿瘤细胞增殖。
这种治疗方法具有作用期长和副作用小等优点,被称为现代肿瘤治疗的第4种模式。
最近几年,肿瘤免疫治疗获得了不少进展,《science》杂志把肿瘤免疫治疗列为2013年的重大科学突破。
1.1.1肿瘤就是免疫逃逸的结果肿瘤细胞是一种不正常的细胞,表现为基因突变和致癌基因的过表达。
这些突变或异常表达的蛋白是免疫细胞赖以识别癌细胞的基础。
理论上,免疫细胞可以随时清除不正常的细胞,从而把肿瘤消灭于萌芽状态,即所谓的“免疫监视”。
但免疫监视作用并不能完全地避免恶性肿瘤的发生,而且肿瘤一旦产生就会隨病情的发展,其恶性程度惭进增加,并最终发生广泛转移。
2002年,美国肿瘤生物学家希雷伯(R.DSchreiber)博士提出了“肿瘤免疫编辑”理论。
根据免疫编辑理论,免疫系统不但具有排除肿瘤细胞的能力,而且还具有促进肿瘤生长的作用。
癌细胞在机体内发生、发展是一个免疫系统与癌细胞一系列动态复杂的相互作用过程。
在这个过程中,免疫系统在清除一些肿瘤细胞的同时,也对另一些肿瘤细胞的生物学特性(如肿瘤的抗原性)进行重塑(Reshape),也即所谓的“免疫编辑”。
被免疫辑过的肿瘤细胞恶性程度越来越高,对免疫攻击的抵抗力越来越强,直至最终摧毁机体的免疫系统,造成肿瘤细胞的恶性生长并扩散。
肿瘤的免疫编辑理论认为,免疫系统与肿瘤的相互关系可以分为三种不同的状态(Phase):清除(Elimilation)、平衡(Equilibration)和逃逸(Escape)。
引用转载: “清除”状态:新生的肿瘤具有较强的抗原性,较易被免疫系统识别并将其清除。
非特异的天然免疫机制(如吞噬细胞,天然杀伤细胞等)和特异的获得性免疫机制(如CD4+T细胞,CD8+T细胞)都参与这个肿瘤细胞的清除过程。
免疫系统清除肿瘤细胞的这个过程具有经典的免疫监视理论的特点。
如果清除过程彻底,肿瘤细胞被完全排除,免疫编辑过程就此结束。
如果一些变异的肿瘤细胞逃过了免疫编辑的“清除”作用而存活下来,它们与免疫系统的关系就进入了第二种状态,即“平衡”状态。
“平衡”状态:在这种状态下,肿瘤细胞的抗原性减弱,因而不会轻易被免疫系统识别和清除,但又时时处在免疫系统的清除压力下,因而不能过度生长,表现为检查不到可见的肿瘤。
特异的获得性免疫是维持这种平衡状态的主要机制,一般认为天然免疫机制不参与这个过程。
免疫系统和肿瘤细胞的这种平衡状态可以维持几年、十几年甚至终身都不发生变化。
因此,免疫编辑的平衡状态实际上就是一种带瘤生存状态。
但这种平衡状态是动态的,肿瘤细胞在免疫系统的压力下,其基因有可能会发生变化,这种基因突变产生的“积累效应”达到一定程度时,就可能打破平稳,使免疫系统与肿瘤的关系进入“逃逸”(Escape)阶段。
“逃逸”阶段:在这个阶段的肿瘤细胞可以产生一系列恶性表型,如不能表达MHC分子,或不能产生肿瘤肽。
由于MHC +肿瘤肽是T细胞识别肿瘤细胞的靶标,肿瘤细胞的这种变化使T细胞失去了对它的识别能力,从而逃脱免疫杀伤。
此外,肿瘤细胞会使自已的细胞凋亡信号通路发生变化,使免疫细胞诱导的肿瘤细胞凋亡机制失效。
同时,肿瘤会产生一个抑制免疫细胞的微环境,在这个微环境中,肿瘤细胞会释放一些具有免疫抑制功能的分子,如转化生长因子β,IL-10等,并能诱导产生表达CTLA-4的调节T细胞,对其他免疫细胞产生抑制作用,导致免疫系统产生对肿瘤的免疫耐受。
到这个阶段,免疫系统的抗肿瘤机制已全面崩溃,肿瘤生长完全失控并广泛转移。
免疫编辑的终点也就是机体的死亡。
我们所见到的肿瘤就是免疫逃逸的结果。
肿瘤免疫治疗就是要克服肿瘤免疫逃逸的机制,从而重新唤醒免疫细胞来清除癌细胞。
1.1.2肿瘤免疫治疗的分类肿瘤免疫治疗可以广义地分为非特异性和肿瘤抗原特异性两大类。
非特异性的手段包括免疫检验点阻断和非特异地激活免疫细胞;而肿瘤抗原特异性的方法主要是各种各样的肿瘤疫苗和过继免疫细胞疗法。
1.2过继细胞免疫治疗过继性免疫效应细胞治疗(adoptivecelltransfertherapy,ACT),是指从肿瘤患者中分离免疫活性细胞,在体外进行扩增和功能鉴定,然后向患者转输,从而直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞。
1.2.1ACT概述肿瘤的过继细胞免疫治疗主要包括非特异性免疫治疗和特异性免疫治疗。
1)非特异性免疫治疗:包括淋巴因子激活的杀伤细胞(lymphokineactivatedkiller,LAK)疗法和细胞因子介导的杀伤细胞(cytokineinducedkiller,CIK)疗法。
LAK疗法是利用白细胞介素2(IL-2)刺激外周血淋巴细胞免疫活性细胞,这些细胞主要由很多种淋巴细胞组成的混合体,包括NK细胞和T淋巴细胞,在体外对肿瘤具有HLA(humanleukocyteantigen,人类白细胞抗原)非依赖型的杀伤作用,LAK细胞杀伤靶细胞的机制与NK细胞类似,可以通过细胞与细胞接触识别靶细胞表面结构,也可以通过分泌细胞因子参与杀伤肿瘤细胞。
它对肾细胞癌、恶性黑色素瘤、鼻咽癌、非霍奇金淋巴瘤疗效较好,对控制微小残留灶及恶性胸腹水治疗效果比较显著。
CIK细胞由于来源于患者或健康人的外周血,培养扩增相对容易,目前已经进行了大量临床实验治疗多种肿瘤,如肾癌何杰金淋巴瘤和非何杰金淋巴瘤白血病以及肝癌等。
与LAK细胞相比,CIK细胞增殖速度更快,杀瘤活性更高,杀瘤谱更广,且对多重耐药肿瘤细胞同样敏感,对正常骨髓造血前体细胞毒性小,能抵抗肿瘤细胞引发的效应细胞Fas-FasL凋亡等特点,广泛用于肿瘤的辅助治疗。
2)特异性免疫治疗:包括肿瘤浸润性淋巴细胞(tumorinfiltratinglymphocytes,TIL)治疗,T细胞受体(Tcellreceptor,TCR)基因治疗,嵌合抗原受体治疗(chimericantigenreceptor,CAR)等。
TIL:是从肿瘤组织中分离出来的淋巴细胞,经离体培养,由IL-2诱导而成,具有特异性肿瘤杀伤活性,其主要来源为手术切除所获得的实体肿瘤组织和浸润淋巴结等,癌性胸/腹水也可以分离出TIL。
由于TIL比LAK和CIK具有更强的肿瘤特异性,目前是国际上研究和应用的主要免疫疗法。
TCR基因治疗:T细胞对肿瘤抗原的识别主要是通过识别TCR肿瘤细胞表面的HLA-肽复合物,因此,T细胞对肿瘤抗原识别的特异性取决于T其表面的TCR。
利用分子生物学的手段克隆肿瘤特异性T细胞的TCR,并通过构建含TCR的病毒载体,把TCR转入正常的T细胞中,使这些T细胞因携带肿瘤特异性TCR而成为特异性肿瘤杀伤细胞。
在已进行的临床试验中,TCR 基因转染的T细胞过继回输可以介导肿瘤的消退,这些回输的T 细胞可以在体内存活半年以上。
TCR基因治疗临床有效率相对较低,寻找有效的肿瘤靶抗原克隆高亲和性的TCR受体以及优化TCR的转化效率是目前的研究重点。
CAR-T细胞治疗:主要特点是通过基因修饰获得携带识别肿瘤抗原特异性受体T细胞的个性化治疗方法。
与传统的T细胞识别抗原相比,经CAR识别肿瘤抗原无须主要组织相容性复合体限制,同时CAR可以通过增加共刺激分子信号从而增强T细胞抗肿瘤的杀伤性,因此CAR-T细胞可以克服肿瘤细胞下调主要组织相容性复合体分子和减少共刺激分子表达等免疫逃逸机制。
CAR-T细胞技术已经发展出3代,第1代CAR在胞内只有1个T细胞CD3ζ受体的信号区;在此基础上第2代增加了1个共刺激分子信号;第3代增加了2个共刺激分子信号。
这些改进是基于一系列体外和体内的实验和临床探索。
目前,用于临床治疗研究的主要为第2代CART细胞技术,其中用来携带CAR的载体主要来源于逆转录病毒和慢病毒。
2013年底的美国血液学会第55届年会上,CAR-T细胞治疗获得了特别关注。
斯隆凯特琳癌症中心、宾夕法尼亚大学癌症中心和国立癌症研究院的3个课题组,分别报道了抗CD19的CAR-T细胞在儿童和成人B细胞恶性肿瘤(包括慢性、急性淋巴细胞性白血病和B细胞淋巴瘤)早期临床试验。
根据他们的报道,尽管某些患者已做过多次化疗并且已经产生复发或耐药,但CAR-T细胞治疗反应的有效率仍能达到60%~80%。
目前,CAR-T细胞治疗最大的副作用是发生细胞因子释放综合征,被注入的T细胞释放大量细胞因子,可能导致危险的高热和急剧的血压下降,一些患者可能需要采取额外的处理措施。
美国国家癌症研究所已经开发出靶向CD22抗原的CAR-T细胞,CD22也出现在大多数B细胞,但比CD19所占比例少。
CD22靶向T细胞可以与CD19靶向T细胞合用于急性淋巴细胞白血病和B细胞恶性肿瘤。
1.2.2TIL\TCR\CAR比较TIL:通过搜集天然抗癌的免疫细胞来实现抑癌作用,目前TIL疗法只在转移性黑色素瘤上实现,因为特异性抗癌T细胞十分稀少。
TCR:通过转入靶向识别基因来使T细胞获得抗癌效果。
CAR:使T细胞表面嵌合抗原受体,从而引导T细胞杀伤癌细胞。
总体而言,过继免疫细胞疗法具有高度的肿瘤抗原特异性,但这类疗法也面临着一系列挑战,诸如肿瘤细胞特异的抗原往往非常少,输入体内的T细胞存活期短,活化的T细胞也很难进入肿瘤组织和免疫抑制性的肿瘤微环境等。
1.3肿瘤疫苗治疗性的肿瘤疫苗借鉴了传统疫苗的原理,通过给患者体内导入肿瘤抗原来激活人体的免疫细胞,从而特异地去攻击带有特定抗原的癌细胞,克服肿瘤产物所引起的免疫抑制状态,促进树突状细胞的抗原提呈功能来消灭肿瘤。
由于疫苗治疗具有特异性、在体内免疫效应维持时间长等优点,目前已成为研究热点。
肿瘤疫苗主要包括以下几类:①肿瘤细胞疫苗,又分为全肿瘤细胞疫苗和基因修饰的肿瘤细胞疫苗;②肿瘤抗原疫苗,分为肿瘤特异性抗原(tumorassociatedantigen,TAA)和肿瘤相关抗原(tumorspecificantigen,TSA)疫苗,肿瘤抗原又包括多个层次,如完整的蛋白质分子、抗原肽和纯化的DNA;③肿瘤DNA疫苗,实际上是抗原疫苗的一种,又分为裸DNA、质粒DNA和病毒载体DNA疫苗;④树突状细胞(dendriticcells,DC)疫苗,是将TAA直接导入DC,使其发挥抗原呈递作用,激活T淋巴细胞并引发初始免疫反应;⑤细菌疫苗,最早采用的细菌注射疗法就属于细菌疫苗。
理论上,肿瘤疫苗是一种最有效、最经济的癌症治疗方法,有限次数的疫苗注射即可带来长期的抗肿瘤免疫效应,而事实上,肿瘤疫苗在临床研究中一直未得到有效证实,长期以来备受质疑。
直到2010年,美国FDA批准将Sipuleucel-T疫苗(或称Provenge,由美国Dendreon公司生产)用于无症状或症状轻微的转移性激素抵抗性前列腺癌治疗,这是FDA批准的第一种治疗性肿瘤疫苗,标志着肿瘤疫苗从基础研究正式走向临床应用。