新型恶唑烷酮介绍

第四章新型噁唑烷酮类抗药菌药物

多年来随着抗生素在全球的普及和不断被人滥用，无论革兰氏阳性菌或阴性细菌均已出现耐药趋向，革兰氏阳性细菌的耐药问题更为严重。据世界卫生组织估计，每天大约有5万人死于感染性疾病，感染性疾病从新成为威胁人类健康和社会发展的主要问题。世界范围内出现的耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）和表皮葡萄球菌（MRSE），耐药性肺炎链球菌，多药耐药的结核分支杆菌及耐万古霉素肠球菌（VRE）是当前临床中存在的主要问题。尤其是耐万古霉素肠球菌（VRE）的出现，突破了严重感染患者治疗的“最后手段”。面对这种困境，专家们提出“更新战略”，就是用“新一代”的抗生素替代“老”的品种。世界许多制药公司都在积极寻找能对付耐多种抗生素的耐药细菌的新型药物。噁唑烷酮就是一类极有发展前景的新型全合成抗菌剂。

Drug Resistance in Hospital-Acquired Infections

Drug/Pathogen Resistance(%)

Vancomycin/enterococci 24.7

Methicillin/S.aureus 53.6

Methicillin/Coag.-neg.S.aureus 88.2

Imipenem/P.aeruginosa 16.4

Quinolone/P.aeruginosa 23.0

3rd-gen.ceph. /P.aeruginosa 20.6

3rd-gen.ceph. /Enterobacter 33.1

SCIENCE 2004,303,1798

噁唑烷酮类抗菌药物的发展

N

S

O

C l O

C H 3

O

S

H

O H 2N

O

O

X

H A C

O C H 3

O Dup105 X=S Dup721 X=C

N

O

N H A C

O O

N

O

N H A C

O

N

H O

O

H A C

C H

N

H A C

O O

F

N

H A C

O N

F

H O

O

1

2

3

4

5

1978年，美国杜邦公司科学家报道噁唑烷酮衍生物1在控制细菌引起的植物疾病方面的应用 。随后他们对1进行结构改造得到2即S-6123，S-6123在体内外外对阳性菌和阴性菌表现出中等强度活性。通过进一步结构优化，1987年，他们发现两个侯选化合物D u P 721和DuP 105。D u P 721和DuP 105比S-6123抗菌活性有很大提高。杜邦公司的噁唑烷酮研究工作引起了科学家们极大的兴趣，这是因为：

噁唑烷酮的抗菌谱包括了所有重要的革兰氏阳性菌致病菌且和现有抗菌药物没有交叉耐药性，而且在实验室很难诱导产生耐药菌株。 噁唑烷酮是全合成的、具有独特作用机制。

全新结构和独特的作用机制吸引了众多制药公司的关注。普强，拜尔，和阿特拉斯等公司都参与噁唑烷酮衍生物的研究开发。普强公司合成了许多并环的化合物，但都没有突破性进展。1989年杜邦公司因毒性问题停止了他们的噁唑烷酮研究计划。普强公司则继续深入研究，他们借助喹诺酮类药物结构改造的经验，将哌嗪环，吗啉环和氟原子引入到噁唑烷酮的改造中来，筛选得到了两个高活性噁唑烷酮衍生物：吗啉噁酮（linezolid ）和羟哌噁酮(eperezolid) .其中，吗啉噁酮经FDA 批准，2000年首先在美国上市，商品名：

Zyvox ，成为第一个获准进入临床应用的噁唑烷酮药物。

N

O O

F

H A

C

N

H A C

O N

F

O

H O

吗啉噁酮

羟哌噁酮

二 作用机制

噁唑烷酮的作用机制目前还不是十分清楚。一般认为，噁唑烷酮抑制细菌蛋白质合成的最早期阶段，核糖体50S 亚基是其作用靶位。通过与靠近30S 界面的50S 亚基结合，以阻止70S 起始复合物的形成。最近，Patricia Kloss 等人运用耐药变异特性技术，揭示核糖体50S 亚基23S rRNA 的第五中心区是药物作用的基本靶点20。噁唑烷酮作用机制不同于目前已知的所有抗生素。

三 构效关系

噁唑烷酮的基本骨架如下：

O

A

2

1′

2′3′

4′

5′

6′

Ⅱ

目前合成的噁唑烷酮衍生物大部分都是苯环与3位N 相连。对于这类衍生物，主要是由环Ⅰ和环Ⅱ两部分构成。

环Ⅰ部分

噁唑环的O 以S 或NR （R=H ，Me ，Bu ）代替，或2位的羰基以砜基，亚砜基或磷酸甲酯基代替，以及1，2位的开环衍生物，其抗菌活性丧失。若在环Ⅰ和环Ⅱ之间插入-CO-或-SO 2- ，

则活性消失。3位N 以 -CH 2-或=CH 代替，得到2-四氢呋喃酮及2-二氢呋喃酮化合物23

，个别化合物在体外表现出抗菌活性。

5位的立体构型为S 型， R 异构体无效。

2．对于B 基团

早期研究表明，乙酰胺基的活性最强。近年来，B 基团采用五员或六员杂环羟基，或甲氧硫代酰胺基，或硫代乙酰胺基，或二硫代氨基甲酸酯等，也都表现出较好的抗菌活性。

N

S N

N

O

N F

R

O

F

N

O O F

N

N

H

O S

F

S

S

N

H

O X

F

H 2

S

H

O

S

S

10

X=S, O

12

3． 环Ⅱ部分

环Ⅱ为苯环时，4－位取代活性最强， 2－位取代活性很弱甚至消失。当取代基位阻小于乙基时，３－位单取代和４－位单取代活性相当。3，4-二取代衍生物，当3位为小的取代基（小于Br ），活性与4位单取代相当，3位F 取代有助于增强活性。2 ，4 ，6 -三取代的衍生物没有活性，这可能与所要求的苯环和噁唑烷酮共平面。

环Ⅱ除苯环外噻吩、吡啶以及苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噻唑、苯并吲哚、苯并噻唑酮、苯

并二氢喹啉，某些三环稠环均有较好活性。

N

H A C

O

S

B r

N

H

O S

O C H 2C F 3

O

N

O

H

S

O

H A C

S

N

S

O

C H 3

O

H C O 2C H

3

O

N

O

O

H C O N H 2

O

O

H

N

N

O

X

O

H A C

X

N

N

13

14

15

16

17

18

19

20

21

４．Ａ基团

Ａ基团变化很大，也是噁唑烷酮衍生物多样性的基础。Ａ基团可通过Ｃ－Ｃ键或Ｃ－Ｎ键和