恶唑烷酮类抗菌药
恶唑烷酮类抗菌新药~利奈唑胺
利奈唑胺在体内缓慢代谢为羧酸， 其抗菌作用低。在尿 中排出原型药 $!& ， 无活性代谢物 !"& ， 粪中排出代谢物 消除半衰期为 ( - ! %"& 。8# 和 8#9 分别为 %’" 和 (" *: 2 *;<， 6 ! - ! 3。 （三）年龄、 性别、 疾病对药代动力学的影响 成人中， 年龄、 性别对药代动力学性质没有影响， 无需调 整剂量。在儿童与青少年中， 各年龄组间药代动力学性质亦 无明显差异
［%’］ 感染， 利奈唑胺亦有效 。
在小鼠中性粒细胞减少症模型中， 利奈唑胺对万古霉素 耐药屎肠球菌和氨基糖苷类耐药粪肠球菌所致感染有效。 在治疗粪肠球菌软组织感染时， 利奈唑胺与万古霉素同样有
［%’］ 效 。
四、药代动力学
［)， %+］ （一）代谢与分布
人体药物代谢动力学研究结果显示， 利奈唑胺口服吸收 快速且完全， 在%F+J内 （ ! >;:） 达到峰浓度 （ " >;:） ， 其平均生 物利用度为 %’#. 。进食可使利奈唑胺峰浓度降低 +#. ， 但 对 &10、 利奈唑胺表观分布容积 ! >;:和生物利用度没有影响，
［*］ 球菌均显示了良好的抗菌作用 ， 对厌氧菌亦具抗菌活性。
革兰阳性球菌是临床常见致病菌， 且耐药性上升迅速， 甲氧西林耐药葡萄球菌、 糖肽类耐药肠球菌、 青霉素耐药肺 炎链球菌所占比例日益上升， 糖肽类中度敏感葡萄球菌也已 出现。据 %""* 年美国医院感染监测系统资料， 医院内万古
［%］ 霉素耐药肠球菌分离比例 - +’. ， 重症监护病房 （ /01） 中
恶唑烷酮类抗菌药利奈唑胺的研究进展
中国新药与临床杂志（C h i n JN e wD r u gs C l i nR e m ），2003年5月，22（5）：313-316.恶唑烷酮类抗菌药利奈唑胺的研究进展任少华1，秦丽君1，胡华成2（1.丽水市中心医院，浙江丽水323000；2.苏州大学附属第二医院，江苏苏州215004）［收稿日期］2002-05-08［接受日期］2002-09-17［作者简介］任少华（1953-），男，浙江萧山人，副主任医师，主要从事呼吸系统感染性疾病的防治研究工作。
［联系人］任少华。
P h n ：86-578-211-7438。
E -m a i l ：r r r s s s @ye a h .n e t ［关键词］感染；革兰阳性细菌；抗感染药；利奈唑胺；恶唑烷酮类；药动学［摘要］利奈唑胺属于新型恶唑烷酮类抗菌药物，在体内外对引起社区和院内各种感染的阳性细菌具有广谱抗菌作用，包括耐青霉素肺炎链球菌，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌等，其临床疗效已经得到一系列Ⅲ期临床研究的证明。
本文综述了第1个应用于临床的恶唑脘酮类药物利奈唑胺的发展历史，抗菌作用，临床试验和安全性等方面的进展。
［中图分类号］R 978.19；R 563.1［文献标识码］A［文章编号］1007-7669（2003）05-0313-04利奈唑胺（l i n e z o l i d ，P N U -100766），系第1个应用于临床的新型恶唑烷酮类（o x a z o l i d i n o n e ）抗菌药，在英美等国已相继批准上市。
利奈唑胺在体内外对可能引起社区和院内感染的各类革兰阳性球菌均具高度抗菌活性。
有关该药治疗社区获得性肺炎、院内获得性肺炎、皮肤和软组织感染等疾病的一系列Ⅲ期临床实验资料表明，利奈唑胺的临床疗效优于或等同于常规抗菌药物方案，对甲氧西林耐药葡萄球菌（M R S A ）、糖肽类耐药肠球菌、青霉素耐药肺炎链球菌（P R S P ）等引起的感染也高度有效，而且毒性很小。
新型恶唑烷酮类抗菌药——利奈唑烷
１ ．开 发 概 况
： 唑 烷 酮类 抗 菌 药 于 １ ８ 首 次 被报 道 。 关 研 究 表 恶 ９ ７年 有 明 ，此 类 化 合 物在 体 外 对 大多 数 革 兰 氏 阳性 苗 及 在 动 物 感
利 奈 唑 烷体 外 抗 菌 谱 及 其 活 性 大 体 类 似 于 万 古 霉 素 ，
其 实验 中测 得 的 Ｍ （ 低 抑 菌 浓 度 ） 纳 如 表 １ Ｊ 最 归 。利 奈 唑 烷 也 已被 证 明 对 厌 氧 菌 具 有 活 性 ，其 中 对 脆 弱 拟 杆 菌 的 ＭＩ 为 ４ ｇ ｌ 但 利 奈 唑 烷 对 革 兰 氏阴 性 菌 基 本 上 没 有 ， ／ｍ 。 Ｕ
染 模 型 中对 具 有耐 药 性 的 葡萄 球 菌 、链 球 菌 和 肠 球 菌 显 现 活性 ，它 们 能在 细 菌生 命 周 期 的一 个 很 早 期 阶 段抑 制 细 苗 蛋 白质 合 成 ， 用 机制 独 特 。 外 研 究未 见 与 已有 抗 菌 药 问 作 体 存 在交 叉 耐 药 性 ，且 体 外 使 用 数 种 方 法 均 没 有 获得 耐 药 性 突 变菌 株 ， 引起 医药 学 界 的极 大 兴 趣 。 因 当 时所 得 化 合 故 唯 物 毒性 大 而 未 能及 时进 入 临 床 研 究 。 利奈 唑 烷是 由数 种有 前 途 实 验 化合 物 中优 选 得到 的一 个
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利 奈 唑 烷 已 经 过 大 量 动 物 和人 体 研 究 ， 明其 安 全 性 证 高 并 具 上述 罹 唑 烷酮 类 化 合 物 的各 种 特 性 ．已 于 ２ Ｏ Ｏ ０年 ４ 月 １ ８日被 美 国 食 品 药 品 管 理局 （ Ｄ Ｆ Ａ）批 准 用 于 治 疗 革 兰 氏阳 性 菌 ，包括 耐万 古霉 素 （ａ ｅ ｍ ｃｎ ｖ ｎｏ ｙｉ）粪 肠球 菌 （ ａ Ｖ Ｅ） （ 括 血 液 感染 病 例 ）和 耐 甲 氧西 林 （ ｔｉ ｌｎ 包 ｍｅ ｅｌ ）金 黄 色 酿 ｈ ｉｉ 脓葡萄球菌 （ Ｓ ＭＲ Ａ）所 致 院区 获 得 性 肺 炎 及 并 发 的 皮 肤 和 皮 肤组 织感 染等 。这 是 利 奈 唑 烷 在 世 界 范 围 内首 次 获 得 批 准 ， 是 Ｆ Ａ４ 也 Ｄ ０年 来 批 准 的第 一 个 用 于 治 疗 耐 ＭＲ Ａ感 染 Ｓ 的药物。 ２． 菌 活 性 抗
利奈唑胺治疗耐药肺结核致重度贫血3例分析并文献复习
利奈唑胺治疗耐药肺结核致重度贫血3例分析并文献复习聂理会王敬蔡宝云黄学锐初乃惠【摘要】目的通过病例分析及文献复习探讨利奈唑胺的血液系统不良反应。
方法收集、分析首都医科大学附属北京胸科医院2015年6 月至2016年1月收治的3例应用利奈唑胺治疗耐药结核病出现重度贫血患者的临床资料并文献复习。
结果3例患者应用利奈唑胺治疗4~12 个月出现重度贫血，停药后1.5 ~6个月血红蛋白恢复正常。
文献提示利奈唑胺引起贫血的原因与骨髓抑制有关；联合应用利奈唑胺和维生 素B6可减轻利奈唑胺的血液系统不良反应；治疗中需要监测血液系统不良反应，必要时进行血涂片及骨髓穿刺检査。
结论利奈唑胺可导致重度贫血，停药后可恢复。
【关键词】利奈唑胺；不良反应；贫血；耐药肺结核Analysis about 3 Cases of Linezolid-induced Severe Anemia and Literature Review Nie Lihui,Wang Jing,Cai Baoyun,Huang Xuerui,Chu NaihuiDepartment of Tuberculosis,Beijing Chest Hospital,Capital Medical University,Beijing 101149, ChinaCorresponding author:Chu Naihui,Email:dongchul994@【Abstract】 Objective In order to cause clinicians’concern about hematological side effect of linezolid by cases analysis and literature review. Method Collected and analysed clinical data of 3 cases of severe anemia treatmed with linezolid-containing regimens, and reviewed literatures relative to linezolid. Result 3 patients got severe anemia after using linezolid-containing regimens 4-12 months, the hemoglobins ( Hb) returned to normal after discontinuing linezolid 1.5-6 months. Combination treatment of linezolid and vitamin B6 might alleviate linezolidassociated hematologic side effect. Side effect about hematological system relative to linezolid should be surveyed, blood smear and bone marrow examination should be implemented when necessary. Conclusion Linezolid may cause severe anemia, Hb can return to normal after discontinue lizenolid reatment.【Key words 】Linezolid ; Adverse reaction ; Anemia ; Drug-resistant tuberculosis利奈唑胺是一种人工合成的噁唑烷酮类抗菌药, 对多种革兰阳性致病菌包括耐药菌所致的感染均有 很好的疗效[1]。
斯沃(利奈唑胺注射液)
斯沃(利奈唑胺注射液)【药品名称】商品名称：斯沃通用名称：利奈唑胺注射液英文名称：Linezolid Injection【成份】利奈唑胺Linezolid【适应症】本品用于治疗由特定微生物敏感株引起的下列感染：1.耐万古霉素的屎肠球菌引起的感染，包括并发的菌血症。
院内获得性肺炎，致病菌为金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感...【用法用量】复杂性皮肤和皮肤软组织感染、社区获得性肺炎及伴发的菌血症、院内感染的肺炎(指特定的病原体，见适应症)：成人和青少年(12岁及以上)：每12小时600mg，静脉注射或口服；儿童患者*(刚出生至11岁)：每8小时按10mg/kg静脉注射或口服。
建议疗程：连续治疗10-14天。
万古霉素耐药的屎肠球菌感染及伴发的菌血症：成人和青少年(12岁及以上)每12小时600mg，静脉注射或口服；儿童患者*(刚出生至11岁)：每8小时按10mg/kg静脉注射或口服。
建议疗程：连续治疗14-28天。
单纯性皮肤和皮肤软组织感染：成人：每12小时口服400mg；青少年(12岁以上)：每12小时口服600mg；5-11岁儿童：每12小时按10mg/kg口服；【不良反应】成年患者：在疗程最长达28天的7个III期阳性药物对照的临床研究中，入选了2046例患者以评价各种剂型斯沃的安全性。
在这些研究中，按不良事件的严重程度统计，85%的斯沃不良事件为轻至中度。
下表为发生率超过2%的不良事件。
斯沃最常见的不良事件为腹泻(发生率为2.8-11.0%)，头痛(发生率为0.5-11.3%)和恶心(发生率为3.4-9.6%)。
斯沃阳性药物对照的临床研究中，成年患者中发生率≥2%的不良事件：斯沃组n=2046，所有对照药组n=2001(对照药包括头孢泊肟200mg每12小时口服1次；头孢曲松1g每12小时静脉注射1次；克拉霉素250mg每12小时口服1次；双氯西林500mg每6小时口服1次；苯唑西林2g每6小时静脉注射1次；万古霉素1g每12小时静脉注射1次)腹泻：斯沃组8.3%，所有对照药组6.3%；头痛：斯沃组6.5%，所有对照药组5.5%；恶心：斯沃组6.2%，所有对照药组4.6%；呕吐：斯沃组3.7%，所有对照药组2.0%；失眠：斯沃组2.5%，所有对照药组1.7%；便秘：斯沃组2.2%，所有对照药组2.1%；皮疹：斯沃组2.0%，所有对照药组2.2%；头晕：斯沃组2.0%，所有对照药组1.9%；发热：斯沃组1.6%，所有对照药组2.1%。
新型恶唑烷酮介绍
第四章新型噁唑烷酮类抗药菌药物多年来随着抗生素在全球的普及和不断被人滥用，无论革兰氏阳性菌或阴性细菌均已出现耐药趋向，革兰氏阳性细菌的耐药问题更为严重。
据世界卫生组织估计，每天大约有5万人死于感染性疾病，感染性疾病从新成为威胁人类健康和社会发展的主要问题。
世界范围内出现的耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）和表皮葡萄球菌（MRSE），耐药性肺炎链球菌，多药耐药的结核分支杆菌及耐万古霉素肠球菌（VRE）是当前临床中存在的主要问题。
尤其是耐万古霉素肠球菌（VRE）的出现，突破了严重感染患者治疗的“最后手段”。
面对这种困境，专家们提出“更新战略”，就是用“新一代”的抗生素替代“老”的品种。
世界许多制药公司都在积极寻找能对付耐多种抗生素的耐药细菌的新型药物。
噁唑烷酮就是一类极有发展前景的新型全合成抗菌剂。
Drug Resistance in Hospital-Acquired InfectionsDrug/Pathogen Resistance(%)Vancomycin/enterococci 24.7Methicillin/S.aureus 53.6Methicillin/Coag.-neg.S.aureus 88.2Imipenem/P.aeruginosa 16.4Quinolone/P.aeruginosa 23.03rd-gen.ceph. /P.aeruginosa 20.63rd-gen.ceph. /Enterobacter 33.1SCIENCE 2004,303,1798噁唑烷酮类抗菌药物的发展NSOC l OC H 3OSHO H 2NOOXH A CO C H 3O Dup105 X=S Dup721 X=CNON H A CO ONON H A CONH OOH A CC HNH A CO OFNH A CO NFH OO123451978年，美国杜邦公司科学家报道噁唑烷酮衍生物1在控制细菌引起的植物疾病方面的应用 。
恶唑烷酮类抗菌药
Antibacerial oxazolidinone agents
背景
➢ 由于病原菌对现有抗菌药产生了耐药性，因 此寻找结构新颖、性能独特的新结构类型的 抗菌药物备受关注
➢ 近年来合成抗菌药物的研究热点包括恶唑烷 酮类oxazolidinones等
背景
➢ 早在1987年杜邦公司就合成了恶唑烷酮类化合物 Dup721和Dup，但在I期临床试验中因毒性问题而被终 止
➢ 美国普强公司在Dup721的基础上进行结构改造， 成功开放了两种新的恶唑烷酮类高效抗菌药
✓ 利奈唑酮linezolid，利奈唑胺（2000年，美国上市） ✓ 羟哌恶酮eperezolid，依哌唑胺 ✓ 它们既可以口服，也可以注射
作用机制
➢ 与现有抗菌药不同
➢ 作用于细菌蛋白质合成的最早期阶段
➢ 对革兰阳性菌及耐药肠球菌等的感染均有显 著疗效
➢ 临床用于耐药革兰阳性菌引起的感染性疾病、也 可用于外科感染性疾病的治疗
利奈唑酮Linezolid
➢ 结构
O O HN CH3
N
O
N
O
F
➢ 化学名：
❖ （S）-[N-3-（3’-氟-4‘-吗啉基）苯基-2-氧代-5-恶唑 烷基]甲基乙酰胺
❖ (S)-[N-3-(3’-Fluro-4’-morpholino)phenyl-2oxo-5-oxazoly]methyl acetamide
作用机制：
新型细菌蛋白合成抑制剂，作用于细菌50s核 糖体亚基，不影响肽基转移酶活性
抑制mRNA与核糖体连接，阻止70s起始复合物 的形成，从而抑制细菌蛋白质的合成
O O HN CH3
N
O
N
O
F
利奈唑胺治疗多重耐药革兰阳性细菌性心内膜炎的研究进展
自20世纪90年代以来，多重耐药的革兰阳性细菌感染，如耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)、耐青霉素肺炎球菌(PRP)及耐糖肽类金葡菌(GISA)等感染的发生率迅速上升[1]。
由于多重耐药性革兰阳性细菌感染的治疗难度大，病死率高，因此倍受关注。
近年研制的喹奴普丁-达福普丁、达托霉素、利奈唑胺等新型抗生素使因多重耐药性革兰阳性细菌感染而导致的严重后果大幅减小。
本文综述了利奈唑胺治疗多利奈唑胺治疗多重耐药革兰阳性细菌性心内膜炎的研究进展苗 丽，邓万俊(南华大学附属南华医院，湖南衡阳 421002)摘要: 利奈唑胺是新型口恶唑烷酮类抗生素，可口服，也可静脉应用。
其口服生物利用度为100%，组织穿透能力强，即使在心脏瓣膜或赘生物上其局部浓度亦高。
利奈唑胺与其他抗生素无交叉耐药性。
虽然体外试验表明利奈唑胺主要是抑菌性的，但其对多重耐药革兰阳性菌，如凝血酶阴性葡萄球菌(CNS)、耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)等均有抗菌活性。
已经证实，利奈唑胺能有效治疗动物模型实验性IE。
利奈唑胺治疗人类IE时，既有成功也有失败的报道。
一般来说，利奈唑胺耐受性好。
长期治疗偶可引起可逆性骨髓抑制，如贫血及血小板减少。
最近美国心脏学会(AHA)公布的指南建议，虽然利奈唑胺不作为IE治疗的一线药物，但对多重耐药革兰阳性菌株引起的IE，尤其对“标准疗法”有禁忌证或治疗失败，或不能耐受糖肽类抗生素者来说，还是一个重要的治疗选择。
关键词：革兰阳性细菌；心内膜炎；利奈唑胺；糖肽中图分类号：R978.1+9 文献标识码：A 文章编号：1001-8751(2007)06-0272-05Progress in Linezolid Treatment of Infective Endocarditis Caused by Multidrug-resistant Gram-positive BacteriaMIAO Li , DENG Wan-jun(Affiliated Nanhua Hospital, Nanhua University, Hengyang 421002, China)Abstract: Linezolid, a new oxazolidinone antibiotic that demonstrates a hundred percent of oral bioavailability, has been clinically available in both oral and intravenous formulation. It possesses a characteristic of high tissue penetration, even in cardiac valves and vegetations, which allows high local concentration of the antibiotic to be achieved. Linezolid has no cross-resistance with other classes of antibiotics. Despite in vitro the drug appears to be predominantly bacteriostatic, it shows activity against multidrug-resistant gram-positive organisms, including coagulase-negative staphylococci, methicillin-resistant Staphylococcus aureus and vancomycin-resistant Enterococcus. It has shown the efficacy for infective endocarditis (IE) in animal models, but both successes and failures have been reported for human IE cases treated with linezolid. Overall, linezolid is well tolerated. Rare complications, such as reversible myelosuppression with anemia and thrombocytopenia, have been associated with prolonged linezolid therapy. The guidelines published recently by the American Heart Association (AHA) recommend linezolid as an important therapeutic option for the treatment of IE caused by multidrug-resistant gram-positive organisms, especially for the treatment of those patients who can not tolerate glycopeptides, or to whom standard therapy is contra-indicated or unsuccessful. However, it should not be regarded as first-line treatment.Key words: gram-positive organisms；endocarditis；Linezolid；glycopeptides·药学进展·收稿日期：2007-06-20作者简介：苗丽，在读硕士研究生，主要从事心内科临床及电生理研究。
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恶唑烷酮类抗菌药
Antibacerial oxazolidinone agents
• 背景 由于病原菌对现有抗菌药产生了耐药性， 因此寻找结构新颖、性能独特的新结构类 型的抗菌药物备受关注 近年来合成抗菌药物的研究热点包括恶唑 烷酮类oxazolidinones等
早在1987年杜邦公司就合成了恶唑烷酮类化 合物Dup721和Dup105，体外研究没有发现细 菌对它们产生抗药性，但在I期临床试验中因 毒性问题而被终止 美国普强公司在Dup721的基础上进行结构改 造，成功开放了两种新的恶唑烷酮类高效抗 菌药： 利奈唑酮linezolid，利奈唑胺 羟哌恶酮eperezolid，依哌唑胺 它们既可以口服，也可以注射
• 作用机制 与现有抗菌药不同 作用于细菌蛋白质合成的最早期阶段 对革兰阳性菌及耐药肠球菌等的感染均有 显著疗效
• 利奈唑酮Linezolid 结构
N O F
O N
HN O
CH3
化学名：
（S）-[N-3-（3’-氟-4‘-吗啉基）苯基-2-氧代-5恶唑烷基]甲基乙酰胺 (S)-[N-3-(3’-Fluro-4’-morpholino)phenyl-2oxo-5-oxazoly]methyl acetamide