【中试放大】合成工艺放大“意外”多？那是你忽视了这21个细节！！
化学制药工艺学课件第5章中试放大与生产工艺规程
如：含水1％以下的二甲基亚砜对钢板腐蚀性很小， 含水量达到5％以上时，对钢板有强腐蚀作用。可 以用铝板作反应容器。
化学制药工艺学课件第5章中试放大 与生产工艺规程
3、搅拌器型式与搅拌速度的 考查
化学制药工艺学课件第5章中试放大 与生产工艺规程
8)生产工艺过程 配料比；工艺操作；主要工艺条件及其说明；生 产过程中的中间体及其理化性质和反应终点控制； 后处理方法及收率等。
9)生产技术经济指标 生产能力（年，月）；中间体、成品收率，分步 收率和产品总收率，收率计算方法；劳动生产率 及成本；原辅材料及中间体消耗定额。
化学制药工艺学课件第5章中试放大 与生产工艺规程
v 车间总收率
化学制药工艺学课件第5章中试放大 与生产工艺规程
化学制药工艺学课件第5章中试放大 与生产工艺规程
四、物料计算的步骤
①收集和计算所必需的基本数据。 ②列出化学反应方程式，包括主反应和副反应；根据给定 条件画出流程简图。 ③选择物料计算的基准。 ④进行物料衡算 ⑤列出物料平衡表
31 中试放大 2 物料平衡 3 生产工艺规程
化学制药工艺学课件第5章中试放大 与生产工艺规程
第二节 物料平衡
一、物料平衡的理论基础
物料衡算——是研究某一个体系内进、出物料及组成的变 化，即物料平衡。所谓体系就是物料衡算的范围，可以是 一个设备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过 程。
物料衡算的理论基础为质量守恒定律： 进入反应器的物料量－流出反应器的物料量－反应器中的 转化量＝反应器中的积累量
以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正 其工艺过程。
合成公斤级放大
2.放大中需要做的
• 1）团队的合作
只有不同专业人员的紧密合 作，才能得到稳定、可放大 的工艺。化学家对于各种变 量对于产品质量的影响有着 深刻的理解。工艺工程师对 于什么样的操作在生产中是 不可行的或不安全的有更好 的认识。
同时、如前面所述，有很多 测试是化学家在工艺发展的 早期就可以完成的。比如干 燥、蒸馏的实验，记录一下 物系的压力、密度等物理参 数。
• 简单测量一下滤饼的堆密度，有利于今后生产中对于产品滤饼体积的估算和设备选 型，过滤的速度和过滤面积、滤饼的厚度都有一定关系。
1.典型的放大问题
• 工艺放大中最常见的问题是反应选择性改变，这会影响到产品的产率和纯度，这主要是小 试的混合效果和生产不一致。如果在小试已经评估过转速的影响，在出现问题时，就会快 速找到原因，中试车间的反应釜都配有变频调速，可以进行适当的调整以确定合适的转 速。
在放大中出现新的晶型也是常见的。
• 放大中，产品的分离也会出现问题，生产中对于滤饼的洗涤效果达不到小试的水平，杂质 不能完全洗去。带搅拌的过滤洗涤干燥三合一设备，在某些工艺条件下可以代替离心机， 使用三合一设备可以过滤后直接加入溶剂洗涤和打浆，洗涤效果要比离心机好。
• 产生放大问题的另一原因是生产操作时间的影响，小试有必要进行时间延长对产品影响的 实验。在实际生产中，由于蒸馏时间的延长，导致产物分解，发生副反应的情况出现多 次。
• 6） 避免蒸发至干
•
• 使用旋转蒸发将料液浓缩至干的操作是小试 很常用的。但在车间大多数反应釜有大约10-20%最小搅拌体积。当料液浓缩到最后，不 可避免会在没有良好搅拌的情况下对物料进 行加热。没有搅拌情况下进行加热的危害前 已述及。这会引起安全和质量问题。当蒸干 是为了更换溶剂时，采用蒸至一定体积时， 加入后一种溶剂反复拖带，可以避免浓缩至 干的操作，但这需要看两种溶剂的相对挥发 度和是否共沸。更有效率的方式是采用“恒体 积蒸馏”。
中试放大与安全课件
工艺放大对热损失率的影响
存在的问题：体积的增加量大于表面积的增加量，会产生什么样的影响？
简单说来，在工艺放大过程中，潜在的发热量远远超过容器的自然冷却能力。因此，大体积反应器比小体积反应器的冷却速率慢得多。
工艺放大对热损失率的影响
工艺放大对热损失率的影响
因此，对于热量的产生，我们知道：
结论：通常一个生产工艺是否安全，主要取决于操作方式是否安全，而不是该工艺所具有的潜在危害。
生产方式/反应类型
仅简单地依据反应类型，很难预测其中可能会存在什么样的危险但是可以说，依据一些事故的文献及以往的经验，某些反应要比其他一些反应更危险。例如，硝化反应会产生大量的热量，而且常常是热不稳定性的，并且已经因此发生过多起事故。而酯化反应一般不会产生化学反应危害。因此，硝化反应要比酯化反应给我们制造的麻烦多。 （在文献中，有许多与硝化反应有关的化学事故案例，但是仅有一个酯化反应的化学事故案例。）
生产方式/生产规模
化工生产过程中的危害主要与化学合成、工艺操作和生产规模有关。
一般来说，规模为1000L的生产过程比规模为100mL的生产过程需要进行更多的危害测试。 在AstraZeneca，生产规模基本分为下面3个级别： 实验室开发：≤ 2L 大规模试验（中试）：≤100L 工业生产：＞100L
热容的影响
以100mL水作为溶剂，计算得到绝热温升为27K 以100mL甲苯作为溶剂，计算得到绝热温升为65K 那么从潜在危害方面来说，这意味着什么呢？
热容的影响
50oC
100oC
150oC
开始反应时的温度
110oC
温度
Tad = 65K
在100mL 甲苯中
注意，这是相同的反应 在水中反应，产生的绝热温升不会达到沸点； 在甲苯中反应，产生的绝热温升刚好超过沸点（尽管甲苯的沸点高于水的沸点）； 这仅仅是由于溶剂热容的不同。
中试放大与生产工艺规程介绍
中试放大与生产工艺规程介绍一、引言中试放大与生产工艺是指将实验室阶段的新产品或生产工艺进行适度的放大，以验证其可行性、稳定性和经济性，并制定相应的生产工艺规程。
为了确保中试放大与生产工艺的顺利进行，本文将介绍中试放大与生产工艺规程的重要性、编制原则以及常见内容。
二、中试放大与生产工艺规程的重要性中试放大与生产工艺规程的主要目的是为了确保生产过程能够高效、稳定、可靠地进行，从而保证产品的质量和产量。
通过编制规程，可以规范生产操作，提高生产效率，减少生产事故的发生。
此外，中试放大与生产工艺规程还可以为产品的质量控制、过程改进和技术升级提供指导。
三、中试放大与生产工艺规程编制原则编制中试放大与生产工艺规程应遵循以下原则：1.科学合理性原则：规程应基于科学研究和实际生产经验，结合产品特性、生产设备和工艺流程等因素，确保规程具有科学性、可行性和可操作性。
2.完整性原则：规程应包含全面的生产工艺流程、操作规范、设备维护要求等内容，确保生产过程的每个环节都得到规范和控制。
3.可操作性原则：规程应简明扼要，具备良好的操作性，方便操作人员理解并执行。
4.可追溯性原则：规程应明确记录每次生产过程的关键参数和操作记录，以便追踪产生问题的原因，并进行后续的改进和优化。
四、中试放大与生产工艺规程常见内容中试放大与生产工艺规程通常包括以下内容：1.工艺流程：详细描述产品的生产工艺流程，包括原料的配制、工艺步骤、反应条件等。
工艺流程应具备可操作性、高效性和安全性。
2.操作规范：明确规定操作人员应遵循的操作规范，包括操作流程、操作要点、操作顺序、安全注意事项等。
操作规范应简明扼要、易于执行，并定期进行复核和修订。
3.设备维护要求：规定设备的维护和保养要求，包括设备的清洁、润滑、检修、校准等。
设备维护要求应能够确保设备的正常运行，减少设备故障和停机时间。
4.质量控制指标：设置产品的质量控制指标，包括关键工艺参数、产品质量标准等，以确保生产过程中产品的一致性和稳定性。
从工程角度看原料药中试放大过程(二)
从工程角度看原料药中试放大过程（二）上一期从工程角度看原料药中试放大过程（一）【蓝色字体加链接，链接到前一篇推文】讲了几个问题：API放大阶段总体论述以及相关基础知识介绍，放大过程的工艺设计的实施步骤，以及采用一个实例分析说明放大过程中需关注的问题。
上文提到工艺设计是工艺放大的起始，下面我们接着说生产线的小修或改造过程中需要注意的地方。
实施中试放大的生产设备流程确定，所需的设备或仪表安装部件到货后，就可以实施生产线的改造了。
改造过程大概分为设备安装、工艺管道安装、公用系统安装、电气自控安装等阶段。
这四部分中因为除工艺管道部分，其它三部分相对专业性更集中一些，例如设备安装按照通用要求以及该设备的专门安装要求即可；公用系统以及电气自控安装都有比较通用的规范要求，按照规范安装即可；下面简单说一下工艺管道安装的注意事项：✓管道安装规范性：一般工艺管道连接方式以焊接为主，热熔、丝扣等方式相对少一点。
安装的焊接是否符合国家或行业规范这是基本的要求；✓管道洁净程度：管道安装好之后，按照规范进行吹扫、试压、试漏、清洗、钝化等是必须的。
规范里面只提到了清洗方法和要求，但没有具体说那些管道具体做哪些项目，采用哪种方式做，这就需要根据管道适用场合有针对性的选择了。
特别注意，有的工艺管道有洁净要求，这部分管道的清洗是必需的，工艺部分的不锈钢管道的钝化是必需的。
✓管道的排空和放净是否符合要求：高点排空，低点放净。
要理解这句话需要好几年的工作实践。
放净主要考虑工艺和清洗的要求，在管道最低点设置合适的放净口。
排空主要考虑工艺和排出不凝性气体的要求。
排空常见的有氢气、氮气等管道的排空（放空）管，管道大小需达到流量要求，材质（要关注阀门阀体以及密封面材质）是否符合工艺要求，出口接至室外的按要求做好防雨（可采用弯头、45°坡等方式），管道上根据需要设置消声或阻火部件。
排出不凝性气体的排空一般用在冷凝器上面，也常在液体管道的最高点加排气阀排出液体中的气体，防止形成管道气阻。
中试放大常见问题及解决办法
总结经验
做小试时就要考虑生产中试可能出现的问题， 所谓放大效应对于不同的反应其影响因素也不 同，比如对于非均相反应就要考虑放大后搅拌 效果的问题，而吸热或放热反应就应考虑传热 的问题等，这些都应在做小试时做一些极端实 验来考察其影响的大小。
总结经验
生产中每一步产物均要留样，以便于下一步分 析原因，这很重要的! 从我做生产的经验来看，一般直接影响放大的 因素不多，主要还是考虑不周所致。小试和生 产的差别主要有两方面，一方面是时间因素， 一般生产过程的时间会比小试长，估计每个操 作步骤所需要的的时间，然后在小试中，尽量 模拟生产中的情况，再重复一遍。关键的地方 要考察不同时间对反应的影响。
5号釜
车间设备
6号釜 100L 不锈钢反应釜，锚式搅拌，转速88，最小搅拌体积8，釜上配 普通真空及氮气，夹套通蒸汽、冷却水及冷冻液，不锈钢冷凝器及 100L不锈钢接收罐，手孔及普通球阀底阀，底部可安装数显温度计。
500L 不锈钢反应釜，锚式搅拌，转速88，最小搅拌体积10，釜上 配普通真空及氮气，夹套通蒸汽、热水、冷却水及冷冻液，不锈钢 冷凝器及250L不锈钢接收罐，人孔及不锈钢下展式放料阀，底部可 安装数显温度计。 100L搪瓷反应釜，锚式搅拌，转速65，最小搅拌体积12，，夹套通 蒸汽及冷冻液，玻璃回流冷凝器，手孔及耐酸球阀 蒸汽加热，可达到的烘箱温度为110摄氏度。 热水加热，共5格，只有中间3格可以加热，接有水环式真空及旋片 式真空，烘箱内真空度可达-0.095MPa。 最低制冷温度为-30摄氏度，釜内可达的最低温度为-20摄氏度，注 意冷冻液随时补加，以免冻结。 7号釜
反应过程中常见问题
投料 在中试放大过程中，投料量和投料顺 序可能导致一批物料报废。 A．投料一般是称取好物料后再投入反 应釜中，我们常常忽略投料操作，在实 际投料过程中，为图方便，有时我们按 差量法来进行投料，导致物料投料量增 加，造成损失。
中试放大与生产工艺规程
中试放大与生产工艺规程1. 引言本文档主要介绍了中试放大与生产工艺规程的相关内容。
中试放大是指从实验室条件下的小规模试验，逐步扩大到中试规模，并最终实现工业化生产。
中试放大的目的是验证实验室条件下的研究结果在中试规模下的可行性，并逐步完善工艺流程，确保生产的稳定性和可持续发展。
2. 工艺流程设计中试放大与生产工艺流程设计是确保产品质量和生产效率的重要环节。
在进行中试放大前，需要对工艺流程进行全面的分析和设计。
以下是常见的工艺流程设计步骤：2.1 原料准备在中试放大和生产工艺中，原料的选择和准备对产品质量和生产效率有着重要影响。
原料准备包括原料的选择、采购、储存和处理等环节。
在中试放大前，需要进行原料的充分测试和分析，确保原料符合要求，并进行相应的处理。
2.2 反应过程反应过程是中试放大和生产工艺中最核心的环节。
反应过程包括反应条件的确定、反应设备的选择和设计、反应控制和监测等。
在中试放大时，需要逐步调整反应条件，寻找最适合规模放大的反应条件。
在生产工艺中，需要建立完善的反应控制和监测系统，确保反应过程的稳定性和可控性。
2.3 分离与纯化在中试放大和生产工艺中，分离与纯化是获取纯净产品的关键环节。
分离与纯化过程包括溶剂提取、蒸馏、结晶、过滤、干燥等步骤。
在中试放大前，需要对分离与纯化工艺进行初步验证和优化，确保获得高纯度的产品。
在生产工艺中，需要建立完善的分离与纯化工艺流程和操作规程，确保产品质量和生产效率。
2.4 产品质量控制产品质量控制是中试放大与生产工艺中的重要环节。
产品质量控制包括原料质量控制、反应过程控制、分离与纯化过程控制和最终产品质量控制等。
在中试放大前，需要建立原料质量控制体系，确保原料的质量稳定性和可靠性。
在生产工艺中，需要建立完善的质量控制体系，对每个环节进行严格控制和检测，以确保产品的一致性和稳定性。
3. 设备选型与维护在中试放大和生产工艺中，设备选型与维护是确保生产效率和工艺稳定性的重要环节。
化学制药工艺学中试放大与生产工艺规程
化学制药工艺学中试放大与生产工艺规程在化学制药工艺学中，中试放大和生产工艺规程是非常重要的环节。
中试放大是将实验室中的小规模合成方法放大到中试规模，以验证合成路线的可行性和优化反应条件；而生产工艺规程则是根据中试放大的结果，制定出适合工业生产的具体操作步骤和参数。
本文将分别介绍中试放大和生产工艺规程的概念、意义和关键步骤。
一、中试放大1. 概念中试放大是将实验室中的小规模合成方法放大到中试规模，通常是几十升到几百升的反应容器。
中试放大的目的是验证实验室中的合成路线在更大规模下是否依然有效，以及优化反应条件，寻找最佳的合成方法。
2. 意义中试放大的意义在于，通过放大规模的实验验证合成路线的可行性，避免了直接将实验室中的方法应用到工业生产中可能出现的问题。
同时，中试放大也可以优化反应条件，提高产率和纯度，降低成本，为后续的生产工艺规程制定提供重要参考。
3. 关键步骤中试放大的关键步骤包括：确定放大规模、选择反应设备、优化反应条件、验证产物结构和性质、评估安全风险等。
在确定放大规模时，需要考虑反应容器的大小、搅拌方式、加热方式等因素；选择反应设备时，需要考虑反应物的混合方式、产物的分离方式等；优化反应条件包括温度、压力、反应时间等参数的调整，以提高产率和纯度；验证产物结构和性质是通过分析手段确定产物的结构和纯度，评估安全风险则是考虑反应中可能出现的危险情况，制定相应的安全措施。
二、生产工艺规程1. 概念生产工艺规程是根据中试放大的结果，制定出适合工业生产的具体操作步骤和参数。
生产工艺规程包括原辅料的采购、生产设备的选择和维护、操作步骤、反应条件、产物的分离和纯化、质量控制等内容。
2. 意义生产工艺规程的意义在于，将中试放大的结果转化为具体的操作步骤和参数，为工业生产提供了可操作性的指导。
生产工艺规程的制定可以保证产品的质量和稳定性，提高生产效率，降低生产成本，确保生产过程的安全和环保。
3. 关键步骤生产工艺规程的关键步骤包括：原辅料的采购和质量控制、生产设备的选择和维护、操作步骤的制定、反应条件的控制、产物的分离和纯化、质量控制的建立等。
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【中试放大】合成工艺放大“意外”多？那是你忽视了这21个细节！！在工艺放大过程中遇到的很多“意外”，都是可以预测的，如果小试时能多注意一些细节，做一些简单的实验，收集一些数据，对以后的工艺放大会有很大帮助。
▶试验采用的玻璃烧瓶，一般不会有腐蚀问题（玻璃不耐氢氟酸和可能分解产生氟的化合物、热的浓碱）。
但生产中物料和材质的相容性是必须考虑的，这也是GMP对设备选型的要求。
▶如果小试时能考虑做一下材质的腐蚀试验（在反应体系中加入不锈钢或其它材质试片）就会节省以后设备选型时的时间。
▶简单测量一下滤饼的堆密度，有利于今后生产中对于产品滤饼体积的估算和设备选型，过滤的速度和过滤面积、滤饼的厚度都有一定关系。
典型的放大问题工艺放大中最常见的问题是反应选择性改变，这会影响到产品的产率和纯度，这主要是小试的混合效果和生产不一致。
如果在小试已经评估过转速的影响，在出现问题时，就会快速找到原因，中试车间的反应釜都配有变频调速，可以进行适当的调整以确定合适的转速。
在放大中出现新的晶型也是常见的。
放大中，产品的分离也会出现问题，生产中对于滤饼的洗涤效果达不到小试的水平，杂质不能完全洗去。
带搅拌的过滤洗涤干燥三合一设备，在某些工艺条件下可以代替离心机，使用三合一设备可以过滤后直接加入溶剂洗涤和打浆，洗涤效果要比离心机好。
产生放大问题的另一原因是生产操作时间的影响，小试有必要进行时间延长对产品影响的实验。
在实际生产中，由于蒸馏时间的延长，导致产物分解，发生副反应的情况出现多次。
放大问题产生的原因，对于反应机理不理解，结晶和混合是最常见的三种原因。
在下文中我们可以看到虽然有很多问题是和混合和传热有关，但根本在于对于化学的理解，除了主反应，还会有什么副反应发生？什么条件下会促进副反应的发生？放大中什么会改变？这些改变对反应选择性会有什么影响？在生产实际中，目前反应釜的传热条件基本无法改变（可以通过控制加热、冷却介质和釜内体系的温差，加热/冷却的速度来减少局部过冷/热），混合可以通过转速和桨型的选择加以改善。
放大中需要做的1. 团队的合作只有不同专业人员的紧密合作，才能得到稳定、可放大的工艺。
化学家对于各种变量对于产品质量的影响有着深刻的理解。
工艺工程师对于什么样的操作在生产中是不可行的或不安全的有更好的认识。
同时、如前文所述，有很多测试是化学家在工艺发展的早期就可以完成的。
比如干燥、蒸馏的实验，记录一下物系的压力、密度等物理参数。
2. 工艺发展和操作的原则无论公司的大小，都需要制定一些基本的规则保证小试工艺安全的转移至公斤实验室和中试车间。
建立清晰、严格的规程和需要小试提供的文件资料，顶住压力，即使在有时限要求的情况下，依然严格执行。
这些资料包括生产操作规程，并且有按此操作规程进行的三批小试试验，至少一批采用和生产相同规格的原料。
清洗验证方案，避免交叉污染的可能。
工艺安全分析资料。
虽然上述要求会影响“效率”，但在严格执行下，多年来没有出现过严重的事故和放大失败的批次。
3. 设备台帐建立公斤实验室和中试车间主要设备（反应釜、过滤器、干燥器、泵等）的操作和维护日志。
包括批记录、清洗记录、验证记录和其它维护记录。
4. 样品数据库建立样品数据库，收集整理每一个样品（产品、湿滤饼，蒸馏液，工艺副产物）数据。
包括生产批号、采集时间、分析结果等。
这些数据具有重要参考价值，收集整理可以保证数据不遗失。
为了研究和法规的原因，常需要对这些样品再次分析确定，同时可以进行质量恒算。
5. 样品保存随着样品数据库建立，需要设立专门的样品室保存样品，注意干燥、避光、低温。
重要的是建立一个体系，便于需要时可以快速找到需要的样品。
6. 固定工艺在试产前确定和解决相关问题。
在放大前的最后时刻变更工艺是危险的。
可能导致意外和安全问题。
7. 工艺风险评估（hazop分析）在新工艺试产前要进行风险评估。
应有不同部门人员组成评估组，对于整个工艺安全和预防措施进行详细审核。
没有100%安全的工艺，但根据评估结果就可以采用相应的措施，避免或者减少安全事故。
8. 确定反应能量对于放热反应的危害认识不足或没有辨识，这可能是造成重大伤害和事故的主要原因。
生产中反应釜单位体积的传热面积远小于小试烧瓶。
500ml烧瓶的传热面积大约为0.02㎡，而4000L的反应釜只有10.7㎡传热面积。
因此安全的放大反应需要进行量热或类似的实验。
对于这方面的工作，正逐渐引起我们的重视。
虽然没有发生过严重的事故，但生产中的冲料时有发生。
在小试阶段要避免采用含有高能官能团的化合物（如含有多个胺基的化合物，四氮唑、水合肼），可能产生自由基的反应和产生气体的反应要有足够的重视，并在工艺转移时描述清楚。
9. 建立生产操作规程生产操作规程的重要性无需多说，重要的是保证规程的时效，尽量减少文字错误。
利用文档编辑时使用“复制—粘贴”在带来便利的同时，也会导致无意间的错误。
这也是小试按照工艺规程重复实验的重要性。
10. 原材料实验采用工业级原料，在扩产前对所有原料进行小试实验。
这样如果放大不成功，可以直接消除原材料的原因。
除了原料的化学纯度，物性对于反应也会有影响，比如固体物料的颗粒度。
11. 把握机会为了准备中试生产需要大量的劳动、时间和金钱。
然而很多时候，仅有有限的数据被收集。
这就是为什么要尽可能利用每批生产机会去学习的重要性。
一个详细的取样和分析计划可以帮助完成质量平衡计算，辨识没有预期的副产物和解决其它可能产生的放大问题。
每一股工艺物流（包括废弃物）都要称量、取样。
没有其它机会能象中试这样收集这么多的数据！所有的观察现象都应记录，分离的中间体和样品应该留样备用。
要利用机会收集尽可能多的放大数据并对生产进行详细的总结分析形成报告以备将来参考。
在生产转移时需要进行验证，在此之前需要进行试产熟悉工艺，确定工艺规程和操作规程，如果试产顺利，验证的时间也会缩短。
而试产的顺利取决于前期的小试研发、中试阶段对于工艺问题研究的深入程度。
放大中需要避免的1. 避免复杂在工艺发展和放大中要尽可能简单，越简单，产生工艺错误的机会越少。
在实际操作中，越复杂的工艺越不易为操作人员掌握，也很难通过操作规程详细的描述。
简化不仅是从安全考虑，同时可以减少生产周期，减少废物等。
避免使用非常特殊的设备的反应。
或者非常危险需要安全设施的反应，如硝化、氢化等。
工艺的简化来源于反应路线的简化，往往反应步数最少的路线就是最好的路线。
在工艺研发阶段需要考虑是否可以避免中间体的分离，合并反应，减少溶剂使用的种类和数量。
2. 避免投入所有原料再加热工艺中最危险的操作之一是将所有反应物一起加入再升温反应。
同样不要最后投料后再加入催化剂。
危险在于一旦反应混合物达到反应温度开始反应，就没有办法停止。
有些反应是高度放热的，并且会自行升温至越来越高的温度。
如果达到混合物的沸点就会沸腾甚至冲料。
有些原料会在更高温度发生降解，并且降解会自加速，放热会比反应本身更剧烈。
当反应需要紧急冷却时，切换和降温也没有小试方便迅速。
当然对于已经理解并确定是安全的反应，一次投入原料是可以接受的。
但对于首次放大的工艺应是禁止的。
放热反应最常用的控制是采用一种试剂滴加，滴加的时间取决于反应的热量和反应釜的移热能力。
在滴加时，要避免原料的累积，造成突然反应，需要在适合的温度滴加，保证滴加的原料能立即反应，比如格式反应。
3. 避免在没有搅拌的情况下加热生产中反应釜内的传热主要依靠搅拌。
除了保证安全，良好的搅拌能减少釜内的温度差，使温度读数更准确。
一般釜壁的温度会比体系中心温度更高些，会造成局部过热，是产品分解或结焦，最终影响产量和质量。
也不能停搅拌，直到反应结束并冷却到安全温度。
比如，一次事故的发生是由于有机胺和硫酸的强放热反应。
按照工艺，需要在剧烈搅拌下将胺缓慢加入热硫酸中，反应是双相体系。
一天操作员工更换，在没有开搅拌的情况下，开始加入胺，胺沉淀在反应釜底部没有反应。
稍后另一个员工发现搅拌没有开，就启动了搅拌，在这一刻所有物料瞬间反应导致了爆炸。
4. 不要忽视潜在的降解反应不要在已知反应物降解温度50℃内进行反应，以免反应失控。
除了对放热反应的量热评估，可以自加速的降解反应也需要考察。
这需要附加的实验，比如绝热反应量热（ARC）,如果分析认为反应可能产生潜在的不稳定易降解产物，应进行相应的量热实验。
有些降解反应可能进行的很慢，通过常规的测试无法辨识。
即使低于引发温度，反应放热依然会以很小的速度增加，等到发现温度明显上升时，分解反应已经发生。
国内一家原料药厂在进行重氮化反应时，在保温阶段，操作人员关闭蒸汽阀门，离岗吃饭，由于蒸汽阀门内漏，导致反应温度上升，重氮盐分解。
由于无人值守，没有及时发现温度上升，等当班工人回岗发现温度异常上升时，反应已无法控制，最终发生爆炸，整个车间被毁。
5. 避免向反应混合物中投加固体不要将固体投入正在回流或热的反应混合物。
这是在小试常见的操作，但在生产中难于实现。
分次投加是为了控制反应，在小试中很容易实现。
但在生产中投加固体物料必然要打开人孔，釜内已有的溶剂蒸汽会和空气形成爆炸性混合气体。
如果物料反应很快，会导致料液喷出人孔（投钠氢时出现过类似事故）。
一种改进是考虑先加固体，再加溶剂。
但改变投料顺序可能会影响反应的选择性。
另外可以将固体溶解投加，甚至形成料浆再压入反应釜。
如果无法改变工艺，需要从工程方面考虑怎样进行密闭条件下的投加。
这方面一直在进行尝试，进行改进，比如使用真空上料等，但目前还没有一个经济、良好的和普遍适用的解决方法，尤其对于一些具有腐蚀、剧毒品和流动性差的固体原料和中间体。
6. 避免蒸发至干使用旋转蒸发将料液浓缩至干的操作是小试很常用的。
但在车间大多数反应釜有大约10--20%最小搅拌体积。
当料液浓缩到最后，不可避免会在没有良好搅拌的情况下对物料进行加热。
没有搅拌情况下进行加热的危害前已述及。
这会引起安全和质量问题。
当蒸干是为了更换溶剂时，采用蒸至一定体积时，加入后一种溶剂反复拖带，可以避免浓缩至干的操作，但这需要看两种溶剂的相对挥发度和是否共沸。
更有效率的方式是采用“恒体积蒸馏”。
浓缩至干的工艺在我们的生产中很常见，如果小试工艺提供的工艺浓缩至干，生产也会按照实行。
浓缩至干的操作可能比较简便，但是不可控的，没有衡量标准，也只有在后续产量和质量出现问题才会发现可能是前步蒸的不够干。
出现过搅拌轴断裂，溶剂替换不彻底导致产率下降，浓缩后搅拌不好淬灭冲料。
因此在研发时需要考虑是否有更好工艺实现。
7. 避免对工艺时间估计不足对于初次接触工艺放大的人，可能最大的意外就是所有的操作都要这么长时间。
重要的是在放大前进行所有涉及原料、中间体和产品的稳定性评估。
避免反应后必须马上淬灭和分离的反应。
8. 避免忽视溶剂使用问题小试中可能会用到具有良好溶解性、易于蒸馏回收的溶剂。