第五章 中试放大与生产工艺规程

NaOH
MeO
OMe
+
COOH
3CH3OSO2OH
188
212
24.0 25.0 − 2.0 Y= ×100% = 83.1% X= × 100% = 89.2% 212 25.0 25.0 × 188 188 24.0 × 212 ×100% = 93.1% ϕ= 25.0 − 2.0
物料平衡的计算步骤
能否进行? 还需哪些改进？
药物生产工艺研究的过程
Phase 1 Phase 1 Phase 2 Phase 2 Phase 3 Phase 3
实验室工艺 实验室工艺 研究 研究 （小试） （小试）
中试放大 中试放大源自文库研究 研究 （中试） （中试）
工业生产 工业生产 工艺 工艺 研究 研究
中试放大的目的：
“多功能车间”
• 化学制药工业中反应设备的模块化 • 不需要按生产流程来布置生产设备， 而是根据工艺过程的需要来选用反应 设备 • 特点：灵活、高效、通用性强
相似放大法
几何尺寸 流体力学 传热过程 传质过程
按相似准数相等的原则进行放大的方法。 一般适用于物理过程的放大。 特殊情况下方能使用，如传热装置的放大。
物料衡算中的几个常见参数
转化率
反应消耗A组分的量 XA = × 100% 投入反应A组分的量
收率
产物实际得量 Y= ×100% 按某一主要原料计算的理论产量 产物收得量折算成原料量 Y= ×100% 原料投入量
选择性
各种主、副产物中，主产物所占分率。
主产物生成量折算成原料量 ϕ= × 100% 反应掉原料量
方框—物料 圆框—单元反应或操作过程
胺氧化
缩合
磺胺嘧啶 的钠盐
工 艺 流 程 图
回收套用
精制
设 备 流 程 图
工艺流程图 设备流程图
4.生产工艺过程
包括：原料配比、主要工艺条件及操作、 重点工艺控制点、异常现象的处理和相关 事项等。
5.中间体和半成品的质量标准和检验方 法 6.劳动安全保护和防火、防爆 7.资源综合利用与“三废”处理 8.操作工时与生产周期
OH OH O HO O OH
维生素C
中试放大的方法：
经验放大法 相似放大法 数学模拟放大法
经验放大法
凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间 装置、中型装置、大型装置）来摸索反应 器的特征。 依据：空时得率相等的原则。 适用于反应器的搅拌形式、结构等反应条 件相似的情况。 在化学合成药物的中试放大中应用最多。 这也与化学制药的特点（品种多、产量 小、附加值高、更新快）相适应。
记叙各岗位中工序名称、操作时间。
9.劳动组织与岗位定员
按岗位需要确定人员职务和数量。
10.设备一览表及主要设备生产能力
岗位名称，设备名称，规格，数量（容积、性 能），材质，电机容量等。
11.原材料、能源消耗定额和生产技术经济指 标
生产能力（年，月）；中间体、成品收率，分步收率 和产品总收率，收率计算方法；劳动生产率及成 本；原辅材料及中间体消耗定额。
按化学合成或生物合成，分工序写出主反 应、副反应、辅助反应（如催化剂的制备、副产 物处理、回收套用等）及其反应原理。还要包括 反应终点的控制方法和快速化验方法。
工艺流程图 设备流程图
例：磺胺嘧啶的生产
胺氧化反应
HC C CH2OH
+
(C2H5)2NH
O2 / MnO2 / CH3OH
C2H5
N C2H5
中试放大的必要性
2.新药开发中也需要一定数量的样品，以供 应临床试验和作为药品检验及留样观察之 用。 根据该药品剂量大小，疗程长短，通常需 要2~10kg数量，这是一般实验室条件所难 以完成的。
中试放大的必要性
3.确定工艺路线后，每步化学合成反应 或生物合成反应不会因小试、中试放 大和大型生产条件不同而有明显变 化，但各步最佳工艺条件，则随试验 规模和设备等外部条件的不同而有可 能需要调整。
12.物料平衡 13.附录（有关常数及计算公式等）
生产工艺规程的主要作用
1.生产工艺规程是组织工业生产的指导性文件 是科学合理地对生产进行计划和调度，保持各 个生产环节之间的相互协调的基础和保证。 2.生产工艺规程也是生产准备工作的依据。 原料和设备
3.生产工艺规程又是新建和扩建生产车 间或工厂的基本技术条件。
CHO OH OCH3 Me2SO4 / NaOH TEBA CHO OCH3 OCH3
按小试工艺条件，中试收率仅78％，而若 采用相转移催化反应，收率可提高到90％以 上，而且操作更简便。
6.原辅材料和中间体的质量控制
1)原辅材料、中间体的物理性质和化工参数 的查阅或测定。 工艺参数计算、安全生产的需要 2)原辅材料、中间体质量标准的制定。 另外，中试放大过程中还要考虑“三废”和 污染治理的问题。
数学模拟放大法
用数学模型来描述反应器中各参数的相互关 系，从而预测大设备的行为。 关键：数学模型的准确性。 以后的发展方向。 中试放大中也应注意抓住关键的环节重点考查。
中试放大的研究内容
1.生产工艺路线的复审
一般在中试放大阶段进行具体工艺操作和条件 的优化。 当选定的工艺路线和工艺过程暴露出难以克服 的重大问题时，就需要对工艺过程进行修改。
4.反应条件的进一步研究
实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符 合中试放大要求。应该就其中的主要的影响因 素，如放热反应中的加料速度，反应罐的传热 面积与传热系数，以及制冷剂等因素进行深入 的试验研究，以求得到更合适的反应条件。
磺胺对甲氧嘧啶的制备
CH3CHO Cl2/CH3OH Cl H2N S BaSiO3-H2SiO3 H3CO OCH3 O H N NH H2N OCH3 OCH3 CH3ONa/CH3OH
第三节 生产工艺规程
生产工艺规程：生产一定数量的成品所需 起始原料和包装材料的数量，以及工艺、 加工说明、注意事项和生产控制的一个或 一套文件。 是指导生产的重要文件，也是组织管理生 产的基本依据。 对药品的生产必须实行严格的监督管理。 GMP ISO9000
生产工艺规程的研究内容也是新药注册 申请的必需资料之一。
不经中试放大 的可能不良后果：
①收率低于小试，甚至得不到产品； ②产品质量达不到要求； ③发生冲料或发生其它安全事故。
两步法制备维生素C（抗坏血酸）
H HO H H CHO OH H OH H2 / Raney Ni OH CH2OH H HO H H CH2OH OH H OH 黑乙酸菌 OH CH2OH CH2OH O H OH HO H HO H CH2OH
第一节 中试放大 第二节 物料平衡 第三节 生产工艺规程
物料衡算——计算进入与离开某一过程或反 应器的各种物料的数量、组分以及组分的 含量， 即产品的质量、原辅材料的消耗量、副产物 量、 “三废”排放量，水、电、蒸汽消耗量 等。 物料衡算是化工计算中最基本，也是最重要 的内容之一。它也是能量衡算的基础。
1)收集和计算所必需的基本数据。 2)列出化学反应方程式，包括主反应和副 反应；根据给定条件画出流程简图。 3)选择物料计算的基准。 4)进行物料衡算。 5)列出物料平衡表。
（1）输入与输出的物料平衡表 （2）三废排量表 （3）计算原辅材料消耗定额（kg ）
第一节 中试放大 第二节 物料平衡 第三节 生产工艺规程
通过物料衡算，可深入分析生产过程，对 生产全过程有定量了解 原料消耗定额 物料利用情况 产品收率是否达到最佳数值 设备生产能力还有多大潜力 各设备生产能力是否匹配
物料衡算的理论基础为质量守恒定律： 进入反应器的物料量－流出反应器的物 料量－反应器中的转化量＝反应器中 的积累量 物料平衡根据目的不同可分为 分析验证型和设计型。
（1）名称（商品名、化学名、英文名）； （2）化学结构式，分子式、分子量； （3）理化性质； （4）质量标准及检验方法（鉴别方法，准确 的定量分析方法、杂质检查方法和杂质最 高限度检验方法等）； （5）药理作用、毒副作用（不良反应）、用 途（适应症、用法）； （6）包装与贮存。
2.原辅材料和包装材料质量标准及规格 3.化学反应过程及生产工艺、设备流程图 （整个生产工艺的核心部分）
L-山梨糖
中试放大问题一： 催化氢化前葡萄糖 液的pH应严格控 制在8.0～8.5。 中试放大问题二： 避免使用Fe、C u、Al等材质，而 采用不锈钢设备 (山梨醇是一种多元 醇, 高温下具有溶 解多种金属的能 力)。
D－葡萄糖
D－山梨醇
混合菌
COOH O HO H HCl H OH HO H CH2OH
收率 = 转化率×选择性
车间总收率 Y=Y1×Y2×Y3×Y4×Y5˙
˙ ˙
例 甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反 应制备三甲氧苯甲酸工序，测得投料没食子酸 共25.0kg，未反应的没食子酸2.0kg，生成三甲 氧苯甲酸24.0kg，求该反应的收率和选择性。
OH HO OH
OMe
+
COOH
3(CH3)2SO4
车间、工厂 的布置 确定产品 的年产量 反应器、设备 的大小及布置 成品的 精制、包装 原辅材料的 储运 确定工种 岗位安排 能源动力等 配套设施
生产工艺规程的制订与修订
药品生产的特点是品种更新快、生产工 艺改进完善的潜力大，随着新工艺、 新技术、新材料的应用，已有的生产 工艺规程也必须及时修订。 应按照规定的程序办理修订、审批手 续。
①验证、完善实验室工艺所确定的反应 条件； ②研究确定工业化生产所需设备的结 构、材质、安装和车间布置等； ③为临床前研究和临床试验提供一定量 的样品。
中试放大的必要性
1.当化学制药工艺研究的实验室工艺完 成后，即药品工艺路线经论证确定 后，一般都需要经过一个比小型试验 规模放大50~100倍的中试放大，以便 进一步研究在一定规模装置中各步反 应条件的变化规律，并解决实验室阶 段未能解决或尚未发现的问题。
物料衡算计算基准的确定
1)以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标 准或定型设备的物料衡算，化学制药产品的生 产间歇操作居多。 2)以单位时间为基准，适用于连续操作设备的 物料衡算。 3)以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消 耗定额。
每年设备操作时间的确定
车间每年设备正常开工生产的天数一般以 330天计算，其中余下的36天作为车间检修时 间。
《药品注册管理办法》规定新药注册申请所必 需的研究资料： 1.综述资料（1）～（6） 2.药学研究资料（7）～（15)，其中 （8）：原料药生产工艺的研究资料，制剂 处方及工艺的研究资料和文献资料。 3.药理毒理研究资料（16）～（27) 4.临床研究资料（28）～（32)
生产工艺规程的基本内容
1.产品概述
NO2
电解还原
NHOH
NH2 HOAc
NHAc
or H2 / Pt-C OH OH 扑热息痛
2.设备材质与型式的选择
开始中试放大时应考虑所需各种设备的材 质和形式，并考查是否合适，尤其应注意 接触腐蚀性物料的设备材质的选择。
3.搅拌器形式与搅拌速度的考查
药物合成反应中的反应大多是非均相反 应，其反应热效应较大。小试时传热、传 质的问题往往不突出，但放大后搅拌对传 热、传质的影响往往很大。
第五章 中试放大与生产工艺规程
第一节 中试放大 第二节 物料平衡 第三节 生产工艺规程
中试放大
中试放大的作用 中试放大的研究方法 中试放大的研究内容
药物工艺路线—具有工业生产价值的
合成途径
中试放大
药物合成工艺 药物合成工艺 路线的确定 路线的确定 药物合成 药物合成 工艺的研究 工艺的研究
？
工业化 工业化 生产 生产
甲醇作反 应溶剂
H3CO OCH3 OCH3
O NH 2 O
S
H N O N
N OCH3
PCl3/DMF/CH3ONa
小试：反应温度140℃，压力10atm下反应。 中试：反应罐上安装分馏塔，边反应边蒸馏， 反应可在常压下进行。
5.工艺流程与操作方法的确定
在中试放大阶段由于处理物料增加， 因而又必须考虑使反应与后处理的操作方 法如何适应工业生产的要求，特别要注意 缩短工序、简化操作。
CHO
缩合反应
O S H2N O NH N H NH2 H2O C2H5 N C2H5 CH3ONa CHO O S H2N O N N Na N HCl H2N O S O N N H N
精制
O S H2N O N N H N Ca(OH)2 H2N O S O N N N 2+ 1/2Ca CH3COOH H2N O S O N N H N