化学工艺制药学 第五章 中试放大与生产工艺(新)ppt课件
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制药工艺学-中试放大与工艺规程PPT
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工艺规程
规定如何进行制药工艺操作的书面文 件，包括原材料的选用、加工步骤、 操作条件、质量检测和控制方法等。
课程目标
01
掌握中试放大的基本原理和方法，理解中试放大过 程中可能出现的问题及其解决方案。
02
了解工艺规程的制定和实施，掌握制药工艺操作的 基本要求和规范。
03
培养学生对制药工艺学的兴趣和热情，提高其解决 实际问题的能力。
结果分析
对实验数据进行整理和分析，评估中试放大结果 与实验室结果的差异和原因。
工业化生产建议
根据中试放大结果，提出工业化生产的工艺参数优化和 设备选型建议。
03
工艺规程概述
工艺规程的定义与重要性
定义
工艺规程是制药生产过程中必须 遵循的操作程序和规范，用于确 保药品质量和安全。
重要性
工艺规程是制药企业生产合格药 品的基础，是实现药品生产标准 化的关键，也是保障药品质量和 安全的重要措施。
02
中试放大概述
中试放大的定义与重要性
定义
中试放大是在实验室工艺确定后，将实验室规模的工艺过程放大至中等规模的 反应器或生产设备，以验证工艺在扩大规模下的可行性、稳定性和重复性。
重要性
中试放大是连接实验室研究和工业化生产的重要桥梁，旨在确保实验室工艺在 工业化生产中的可行性，为工业化生产的工艺参数优化和设备选型提供依据。
规程，提高生产效率与产品质量。
案例三：中试放大与工艺规程的协同优化
要点一
总结词
要点二
详细描述
中试放大与工艺规程在制药工艺学中相互关联，通过协同 优化可实现更高效、经济的药品生产。
中试放大过程中收集的数据和经验可以为工艺规程的制定 提供参考，帮助完善生产流程和参数。同时，工艺规程的 实施过程中也可以根据实际情况对中试放大结果进行验证 和调整，以实现更优化的生产效果。通过中试放大与工艺 规程的协同优化，可以提高药品生产的成功率、降低成本 并缩短商业化生产的时间。
化学制药工艺学PPT
近期前景：2001~2010年全世界医药产品销售额将 以8%的速度递增 2010年将增长到6800亿美元
市场特点：发展不平衡
少数国家 少数跨国制药公司控制世界医药市场的 大部分份额 占世界人口20%的经济发达国家享有 世界医药产品消费总额的80% 医药市场的支撑点：近年开发成功的 可获得巨额 利润的新药
个剂型4000余个品种。
12
医药品出口势头良好，将近一半的化学原料药供应 出口，2000年化学原料药出口额为22.5亿美元，我 国已成为国际上化学原料药的主要出口国。
截止1998年底我国自主创制的新药有65种，其中化 学药27种，中药21种，生化、生物技术产品15种、 诊断试剂2种，其中青蒿素是国际公认的NCE。
4
（二） 新药的研究与开发
新药：未在本国上市的药物
包括：新化学实体 新剂型 新组方 新用途
新化学实体（new chemical entities，NCEs） 具有特定生物活性的新化合物
新药研究与开发的步骤：六个个阶段
作用靶点的确认——先导化合物的发现和优化—— 临床前药效与药理学研究——临床研究——生产注 册和商业化
7
品种更新迅速：
创新药物研究并不是平稳地发展，而是具有明显
的群集现象，即一个重要技术突破（发现新的作
用靶点或发现新结构类型的药物）及其市场成功
性示范作用（如重磅炸弹），迅速促进了技术扩
散和模仿，而广泛的技术扩散与模仿造就了成群
的、相互关联的技术进步成果。 某一个类型新药的出现，给疾病的治疗带来新的 手段，同时，也将使某些原有类型的药物失去应 用价值，被淘汰出市场，带来品种的更新换代。 在同一类型的药物中，后出现的新品种往往具有 一定的优点，使先上市的老品种的市场份额下 降，两者激烈竞争。
市场特点：发展不平衡
少数国家 少数跨国制药公司控制世界医药市场的 大部分份额 占世界人口20%的经济发达国家享有 世界医药产品消费总额的80% 医药市场的支撑点：近年开发成功的 可获得巨额 利润的新药
个剂型4000余个品种。
12
医药品出口势头良好，将近一半的化学原料药供应 出口，2000年化学原料药出口额为22.5亿美元，我 国已成为国际上化学原料药的主要出口国。
截止1998年底我国自主创制的新药有65种，其中化 学药27种，中药21种，生化、生物技术产品15种、 诊断试剂2种，其中青蒿素是国际公认的NCE。
4
（二） 新药的研究与开发
新药：未在本国上市的药物
包括：新化学实体 新剂型 新组方 新用途
新化学实体（new chemical entities，NCEs） 具有特定生物活性的新化合物
新药研究与开发的步骤：六个个阶段
作用靶点的确认——先导化合物的发现和优化—— 临床前药效与药理学研究——临床研究——生产注 册和商业化
7
品种更新迅速：
创新药物研究并不是平稳地发展，而是具有明显
的群集现象，即一个重要技术突破（发现新的作
用靶点或发现新结构类型的药物）及其市场成功
性示范作用（如重磅炸弹），迅速促进了技术扩
散和模仿，而广泛的技术扩散与模仿造就了成群
的、相互关联的技术进步成果。 某一个类型新药的出现，给疾病的治疗带来新的 手段，同时，也将使某些原有类型的药物失去应 用价值，被淘汰出市场，带来品种的更新换代。 在同一类型的药物中，后出现的新品种往往具有 一定的优点，使先上市的老品种的市场份额下 降，两者激烈竞争。
第五章中试放大与生产工艺规程.pptx
影响药品的质量，与工艺过程很难分割，通常将其列 人工艺过法 当一种药物的小试工艺稳定后，即工艺路线和反
应条件确定后，一般都要经过一个比实验室试验规模 放大50-100倍的中试放大过程；也可结合该药的制剂 规格、剂型及临床使用情况确定中试放大规模，一般 每批号原料的得量应达到制剂规格量的1万倍以上。
研究在中试规模装置中各步反应条件的变化规律， 并解决实验室阶段所未能解决或尚未发现的问题。新 药研究开发中也需要一定数量的样品，以供应临床前 药学和药理毒理研究以及临床试验之用。根据该药品 剂量大小和疗程长短，通常需要2-10Kg数量。
确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成
反应一般不会因小试验、中试放大和大型生产的条件 不同而有明显变化，但各步的最佳工艺条件，则随试 验规模和设备等外部条件的变化而有所不同。如果把 实验室里使用玻璃仪器条件下所获得的最佳工艺条件 原封不动地搬到工业生产中去，常常会出现下列结果： 收率低于小规模实验收率，甚至得不到产品；产品质 量不合格；发生溢料或爆炸等安全事故以及其它不良 后果。
❖ 优点： 数学模拟放大法以过程参数间的定量关系为 基础，不仅避免了相似放大法中的盲目性与矛盾， 而且能够较有把握地进行高倍数放大，缩短放大周 期。
❖ 近年来微型中间装置的发展也很迅速，即用微型中 间装置取代大型中间装置，为工业化装置提供精确 的设计数据。其优点是费用，建设快，在一般情况 下，不必做全工艺流程的中试放大，而只做流程中 某一关键环节的中试放大。
第五章 中试放大与生产工艺规程
❖ 第一节 中试放大 ❖ 第二节 物料平衡 ❖ 第三节 生产工艺规程
化学制药工业利用化工原料或自然界中的天然
物质，通过化学合成及生物合成等方法，制备化学 结构明确，具有治疗、诊断、预防疾病或改善人体 机能等作用的产品，这种由原料到成品之间若干个 相互联系的劳动过程的总和称为生产过程，生产过 程还包括对原辅材料、中间体和成品的质量监控等。 根据生产工序的繁杂程度，生产规模的大小，一个 药品的生产过程可分为若干个生产岗位。
应条件确定后，一般都要经过一个比实验室试验规模 放大50-100倍的中试放大过程；也可结合该药的制剂 规格、剂型及临床使用情况确定中试放大规模，一般 每批号原料的得量应达到制剂规格量的1万倍以上。
研究在中试规模装置中各步反应条件的变化规律， 并解决实验室阶段所未能解决或尚未发现的问题。新 药研究开发中也需要一定数量的样品，以供应临床前 药学和药理毒理研究以及临床试验之用。根据该药品 剂量大小和疗程长短，通常需要2-10Kg数量。
确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成
反应一般不会因小试验、中试放大和大型生产的条件 不同而有明显变化，但各步的最佳工艺条件，则随试 验规模和设备等外部条件的变化而有所不同。如果把 实验室里使用玻璃仪器条件下所获得的最佳工艺条件 原封不动地搬到工业生产中去，常常会出现下列结果： 收率低于小规模实验收率，甚至得不到产品；产品质 量不合格；发生溢料或爆炸等安全事故以及其它不良 后果。
❖ 优点： 数学模拟放大法以过程参数间的定量关系为 基础，不仅避免了相似放大法中的盲目性与矛盾， 而且能够较有把握地进行高倍数放大，缩短放大周 期。
❖ 近年来微型中间装置的发展也很迅速，即用微型中 间装置取代大型中间装置，为工业化装置提供精确 的设计数据。其优点是费用，建设快，在一般情况 下，不必做全工艺流程的中试放大，而只做流程中 某一关键环节的中试放大。
第五章 中试放大与生产工艺规程
❖ 第一节 中试放大 ❖ 第二节 物料平衡 ❖ 第三节 生产工艺规程
化学制药工业利用化工原料或自然界中的天然
物质，通过化学合成及生物合成等方法，制备化学 结构明确，具有治疗、诊断、预防疾病或改善人体 机能等作用的产品，这种由原料到成品之间若干个 相互联系的劳动过程的总和称为生产过程，生产过 程还包括对原辅材料、中间体和成品的质量监控等。 根据生产工序的繁杂程度，生产规模的大小，一个 药品的生产过程可分为若干个生产岗位。
化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
❖ 收率（产率） ❖ 某重要产物实际收的量与投入原料计算的理论
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实验室条件： 氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，10×105Pa
分馏塔
中试放大条件： 氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，常压
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小试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠 = 80 ：100 ：3.6 中试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠 = 80 ：50 ：2.2
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Learning Contents
31 中试放大 2 物料平衡 3 生产工艺规程
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第一节 中试放大
一、中试放大的目的
验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件， 及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车 间布置等，为正式生产提供数据，以及物质量和消耗 等。
②以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡算。 ③以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额。
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2、每年设备操作时间 车间每年设备正常开工生产的天数一般以330天计算，其
中余下的36天作为车间检修时间。 工艺技术尚未成熟或腐蚀性大的车间一般采用300天或更
少一些时间计算。 连续操作设备按每年8000～7000h为设计计算的基础。
如：含水1％以下的二甲基亚砜对钢板腐蚀性很小， 含水量达到5％以上时，对钢板有强腐蚀作用。可 以用铝板作反应容器。
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3、搅拌器型式与搅拌速度的 考查 药物合成反应中的反应大 多是非均相反应，其反应热 效应较大。中试放大时必须 根据物料性质和反应特点注 意研究搅拌器的型式，考察 搅拌速度对反应规律的影响， 特别是在固－液非均相反应 时，要选择合乎反应要求的 搅拌器型式和适宜的搅拌速 度。
第五章中试放大与生产工艺规程
三、中试放大的前提条件-1
• 1.小试合成路线已确定，小试工艺已 成熟，产品收率稳定且质量可靠。成 熟的小试工艺应具备的条件是：
– 合成路线确定； – 操作步骤明晰； – 反应条件确定； – 提纯方法可靠等。
三、中试放大的前提条件-2
• 2. 小试工艺的考察已完成。已取得小试 工艺多批次稳定翔实的实验数据；进行 了3～5批小试稳定性试验说明该小试工 艺稳定可行。
数学模型的建立
• 合理简化过程，提出物理模型模拟实际过程。 • 对物理模型进行数学描述，得到数学模型。 • 用计算机研究数学模型各参数变化对过程的
影响。 • 数学模拟放大法以过程参数间的定量关系为
基础，能进行高倍数放大，缩短放大周期。
数学模拟的前提和发展方向
• 数学模拟进行工程放大，主要取决于预测 大设备的行为的数学模型的可靠性。
3）制定生产工艺
• 在大型设备和车间投入生产，试制若 干批号后，制定出生产工艺规程。
• 生产工艺规程
二、中试放大的重要性
一般要经过一个将小型试验放大50～100倍 的中试放大，以便进一步考察研究在一定 规模的装置设备中各步化学反应条件变化 的规律，以解决小型实验所不能解决或未 发现的问题。
为什么要经过中试放大阶段? Answer should be from reasons and aims!
Example-1
• Preparation and purification of chlormethine • Ethanol as solvent • EtOH + Dichloromethane
HO
CH3NH2
O HOAc
N
HO
POCl3, DMF
Cl
第五章 中试放大与生产工艺
虑使反应与后处理的操作方法如何适应工业生产的要 求，特别要注意缩短工序、简化操作。
例：邻甲基香兰醛的制备
小试操作法放大：将反应物置于反应罐，升温至回流，交替加入 18%氢氧化钠溶液及硫酸二甲酯、反应完毕降温，冷冻，减压蒸出邻 甲基香兰醛。操作繁杂，蒸馏时还需防止蒸出物凝固堵塞管道而引起 爆炸，小试收率83％，中试收率仅有78%左右。
应点的温度相同。
重庆大学化学化工学院 耐劳苦 尚俭朴 勤学业 爱国家
化学相似：化学相似要求在几何相似的两体系间，各 对应点的各种化学物质的浓度相同。
应当指出，两体系无法做到都对应相似，实际上连取 最基本的几何相似都难以完全实现，例对于园柱形设备 相似问题，将其高和直径都放大10倍，但其表面积和体 积并不是10倍之关系。
2、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间 ⑴物料衡算的基准
通常采用的基准有： ▲以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或定 型设备的物料衡算，化学制药产品的生产间歇操作居多。 ▲以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡算。 ▲以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额。 ⑵每年设备操作时间 车间每年设备正常开工生产的天数一般以330天计算， 其中余下的36天作为车间检修时间。
重庆大学化学化工学院 耐劳苦 尚俭朴 勤学业 爱国家
▲返混的种类 理想管式反应器：无返混现象； 高效连续搅拌釜：进入物料立即与反应釜内物料完全 混合，浓度处处相等(全返混)； 多釜串联搅拌釜：
重庆大学化学化工学院 耐劳苦 尚俭朴 勤学业 爱国家
▲因返混现象，若干反应料可能尚未来得及变化， 就已离开了反应器，导致转化率降低；若干物料不能 及时从反应器中移出，一方面可能进入串联副反应， 降低了选择性，另一方面不对主反应起到了稀释作用， 减缓反应，导致反应收率下降。
例：邻甲基香兰醛的制备
小试操作法放大：将反应物置于反应罐，升温至回流，交替加入 18%氢氧化钠溶液及硫酸二甲酯、反应完毕降温，冷冻，减压蒸出邻 甲基香兰醛。操作繁杂，蒸馏时还需防止蒸出物凝固堵塞管道而引起 爆炸，小试收率83％，中试收率仅有78%左右。
应点的温度相同。
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化学相似：化学相似要求在几何相似的两体系间，各 对应点的各种化学物质的浓度相同。
应当指出，两体系无法做到都对应相似，实际上连取 最基本的几何相似都难以完全实现，例对于园柱形设备 相似问题，将其高和直径都放大10倍，但其表面积和体 积并不是10倍之关系。
2、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间 ⑴物料衡算的基准
通常采用的基准有： ▲以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或定 型设备的物料衡算，化学制药产品的生产间歇操作居多。 ▲以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡算。 ▲以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额。 ⑵每年设备操作时间 车间每年设备正常开工生产的天数一般以330天计算， 其中余下的36天作为车间检修时间。
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▲返混的种类 理想管式反应器：无返混现象； 高效连续搅拌釜：进入物料立即与反应釜内物料完全 混合，浓度处处相等(全返混)； 多釜串联搅拌釜：
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▲因返混现象，若干反应料可能尚未来得及变化， 就已离开了反应器，导致转化率降低；若干物料不能 及时从反应器中移出，一方面可能进入串联副反应， 降低了选择性，另一方面不对主反应起到了稀释作用， 减缓反应，导致反应收率下降。
中试放大与生产工艺规程(PPT 42页)
21
(4)选择性：各种主、副产物中，主产物所 占分率。
收率、转化率和选择性的关系：
22
甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反 应制备三甲氧苯甲酸工序，投料没食子酸 25.0kg，测得未反应的没食子酸2.0kg，生成 三甲氧苯甲酸24.0kg，求选择性和收率。
23
由已知条件得：
24
28
生产工艺规程的基本内容 (1) 产品介绍叙述产品规格和药理作用等，包
括： ①名称(商品名、化学名和英文名等)； ②化学结构式，分子式和分子量等； ③性状(物化性质)； ④质量标准及检验方法； ⑤药理作用、毒副作用； ⑥包装与贮存。
29
(2) 化学反应过程 按化学反应，分工序写出主反应、副反应、
(2)转化率 转化率：反应过程中，对某一组分来说，
反应物所消耗的物料量与投入反应物料量 之比简称该组分的转化率。一般以百分率 表示。
20
(3)收率：某重要产物实际收的量与投入原料 计算的理论产量之比值，也以百分率表示， 有两种计算方法。
某产品的总收率：合成该产品的各反应(也 也包括物理过程)的收率的乘积。
对应于工艺流程示意图，物料流程图也有两 种表示方法：
以方框流程表示单元操作及物料成分和数量 将物料衡算和能量衡算结果直接加进工艺流
程示意图中，得到物料流程图
38
带控制节点工艺流程图： 是表示全部工艺设备、物料管道、阀门、
设备附件以及工艺和自控仪表的图例、号 等的一种内容较为详细的工艺流程，也称 生产控制流程图或工艺控制流程图
39
口服液生产工段带控制点的工艺流程图
40
41
作业 1 中试放大的主要方法。 2 物料衡算的重要性及主要内容。 3 转化率、收率和选择性的定义，三者之
(4)选择性：各种主、副产物中，主产物所 占分率。
收率、转化率和选择性的关系：
22
甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反 应制备三甲氧苯甲酸工序，投料没食子酸 25.0kg，测得未反应的没食子酸2.0kg，生成 三甲氧苯甲酸24.0kg，求选择性和收率。
23
由已知条件得：
24
28
生产工艺规程的基本内容 (1) 产品介绍叙述产品规格和药理作用等，包
括： ①名称(商品名、化学名和英文名等)； ②化学结构式，分子式和分子量等； ③性状(物化性质)； ④质量标准及检验方法； ⑤药理作用、毒副作用； ⑥包装与贮存。
29
(2) 化学反应过程 按化学反应，分工序写出主反应、副反应、
(2)转化率 转化率：反应过程中，对某一组分来说，
反应物所消耗的物料量与投入反应物料量 之比简称该组分的转化率。一般以百分率 表示。
20
(3)收率：某重要产物实际收的量与投入原料 计算的理论产量之比值，也以百分率表示， 有两种计算方法。
某产品的总收率：合成该产品的各反应(也 也包括物理过程)的收率的乘积。
对应于工艺流程示意图，物料流程图也有两 种表示方法：
以方框流程表示单元操作及物料成分和数量 将物料衡算和能量衡算结果直接加进工艺流
程示意图中，得到物料流程图
38
带控制节点工艺流程图： 是表示全部工艺设备、物料管道、阀门、
设备附件以及工艺和自控仪表的图例、号 等的一种内容较为详细的工艺流程，也称 生产控制流程图或工艺控制流程图
39
口服液生产工段带控制点的工艺流程图
40
41
作业 1 中试放大的主要方法。 2 物料衡算的重要性及主要内容。 3 转化率、收率和选择性的定义，三者之
制药工艺学可(中试放大与工艺规程)
2)化学反应过程
按化学合成或生物合成，分工序写出主反应、副反应、辅助 反应（如催化剂的制备、副产物处理、回收套用等）及其反应原 理。还要包括反应终点的控制方法和快速化验方法。
3)生产工艺流程
以生产工艺过程中的化学反应为中心，用图解形式把冷却、 加热、过滤、蒸馏、提取分离、中和、精制等物理化学过程加以 描述。
叙述产品规格、药理作用等，包括： （1）名称（商品名、化 学名、英文名）；（2）化学结构式，分子式、分子量；（3）性 状(物化性质)；（4）质量标准及检验方法（鉴别方法，准确的定 量分析方法、杂质检查方法和杂质最高限度检验方法等）；（5） 药理作用、毒副作用（不良反应）、用途（适应症、用法）； （6）包装与贮存。
OMe OMe
+ 3CH3OSO2OH
COOH
188
212
X 25.0 2.0 100% 89.2% 25.0
Y
24.0 25.0 212
100%
83.1%
188
24.0 188
212 100% 93.1%
25.0 2.0
四、车间总收率
车间总收率为各个工序收率的乘积。
生产的计划、调度只有根据生产工艺规程安排，才能保持 各个生产环节之间的相互协调，才能按计划完成任务。
2.生产工艺规程也是生产准备工作的依据
3.生产工艺规程又是新建和扩建生产车间或工厂的基本技术 条件
二、制订生产工艺规程的原始资料和基本内容
制定生产工艺规程，需要下列原始资料和包括的基本内容：
1)产品介绍
五、物料计算的步骤
1)收集合计算所必需的基本数据。 2)列出化学反应方程式，包括主反应和副反应；根据给定条
按化学合成或生物合成，分工序写出主反应、副反应、辅助 反应（如催化剂的制备、副产物处理、回收套用等）及其反应原 理。还要包括反应终点的控制方法和快速化验方法。
3)生产工艺流程
以生产工艺过程中的化学反应为中心，用图解形式把冷却、 加热、过滤、蒸馏、提取分离、中和、精制等物理化学过程加以 描述。
叙述产品规格、药理作用等，包括： （1）名称（商品名、化 学名、英文名）；（2）化学结构式，分子式、分子量；（3）性 状(物化性质)；（4）质量标准及检验方法（鉴别方法，准确的定 量分析方法、杂质检查方法和杂质最高限度检验方法等）；（5） 药理作用、毒副作用（不良反应）、用途（适应症、用法）； （6）包装与贮存。
OMe OMe
+ 3CH3OSO2OH
COOH
188
212
X 25.0 2.0 100% 89.2% 25.0
Y
24.0 25.0 212
100%
83.1%
188
24.0 188
212 100% 93.1%
25.0 2.0
四、车间总收率
车间总收率为各个工序收率的乘积。
生产的计划、调度只有根据生产工艺规程安排，才能保持 各个生产环节之间的相互协调，才能按计划完成任务。
2.生产工艺规程也是生产准备工作的依据
3.生产工艺规程又是新建和扩建生产车间或工厂的基本技术 条件
二、制订生产工艺规程的原始资料和基本内容
制定生产工艺规程，需要下列原始资料和包括的基本内容：
1)产品介绍
五、物料计算的步骤
1)收集合计算所必需的基本数据。 2)列出化学反应方程式，包括主反应和副反应；根据给定条
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采用经验放大法的前提条件是放大的反应装 置必须与提供经验数据的装置保持完全相同 的操作条件。经验放大法适用于反应器的搅 拌形式、结构等反应条件相似的情况，而且 放大倍数不宜过大。
相似放大
应用相似理论进行放大。 已成功应用于各种物理过程，但化学反应过程和
生化反应有一定困难。
数学模拟放大
数学模拟放大是用数学方程式表述实际过程和实 验结果，然后计算机模拟研究、设计，放大。
中试的目的： 1. 在中试装置上打通工艺路线； 2.优化工艺条件； 3.提供试验用药品； 4. 进一步评价工艺路线； 5. 为工业装置工艺设计和设备选型提供数据。
中试放大的研究内容
工艺过程-在生产过程中，化学合成反应的顺 序、条件(摩尔比、反应温度、反应时间、反 应压力、搅拌方式、后处理方法和精制条件等) 统称为工艺过程，其它过程，比如动力供应、 产品包装等则称为辅助过程。
对全塔进行总物料衡算得
(a) 200DW
对苯进行物料衡算得
由塔顶馏(出b)液2中苯0 0 的.0 4 回 收D 率得D x0.0W 1
(c) DxD 0.985 2000.4
联解式(a)、(b)和(c)得
D = 80kmolh-1，W = 120 kmolh-1，x D = 0.985
表2 苯和甲苯精馏过程的物料平衡表
1. 生产工艺路线的确认和复审 例：抗癌药物氮芥（chlormethine，5-6）曾用乙醇做溶剂
精制，所得产品熔程长，杂物较多，质量难以保证。 中试放大时，改变氯化反应条件和提纯方法，先用无 水乙醇溶解，再加入非极性溶剂二氯乙烷，使其结晶
析出，从而解决了产品质量问题。
例：硝基苯电解还原生成对氨基酚，进一步反 应制备对乙酰氨基酚（paracetamol ，扑热息痛， 5-7）
数学模型方法
合理简化
分析过程机理
物理模型
模型参数
数学方 法求解
实验
数法 学描 方述
数学模型
过程的设计计算
数学模型方 法的用途
设备的设计计算
属于半理论半经验的研究方法， 已逐步成为主要的研究方法。
中试放大的研究
中试放大是对已确定的工艺路线进行实践 性审查。
不仅要考察产品质量和经济效益，而且要 考察工人的劳动强度和环境保护。
解：苯的单程转化率为
xA1100 60 0 110 % 03.0 9%
设苯的总转化率为xT，则
xT1 10 0 6 6 0 00 110% 0 9.7 5%
可见，对于某些反应，主要反应物的单程转
化率可以很低，但总转化率却可以提高。
间歇操作过程的物料衡算
一、物料衡算的理论基础
物料衡算—是研究某一个体系内进、出物料 及组成的变化，即物料平衡。所谓体系就是物 料衡算的范围，可以是一个设备或多个设备， 可以是一个单元操作或整个化工过程。
物料衡算的理论基础为质量守恒定律：
进入反应器的物料量－流出反应器的物料量－反 应器中的转化量＝反应器中的积累量
物料衡算有两种情况： ① 针对已有的生产设备和装置，利用实际
解：混酸配制过程可在搅拌釜中进行。以搅拌 釜为衡算范围，绘出混酸配制过程的物料衡算示 意图。图中 G H2SO4 为92.5%的硫酸用量， G HNO 3 为
98%的硝酸用量，G 废 为含69%硫酸的废酸用量。
G H2SO4 G HNO3 G废
混酸配制 搅拌釜
硝化混酸 1000kg
图1 混酸配制过程物料衡算示意图
例如，磺胺对甲氧嘧啶（sulfametoxydiazine，磺胺5-甲氧嘧啶，5-10）的合成
甲氧基乙醛缩二甲醇（5-11），氯乙醛缩二甲醇 （5-12）
CH3CHO Cl2/CH3OH Cl
BaSiO3-H2SiO3 CH3O
OCH3 CH3ONa/CH3OH CH3O
OCH3
OCH3
OCH3
(5-12)
五、物料计算的步骤 1)收集和计算所必需的基本数据。 2)列出化学反应方程式，包括主反应和副反应；根据给定
条件画出流程简图。 3)选择物料计算的基准。 4)进行物料衡算 5)列出物料平衡表
（1）输入与输出的物料平衡表 （2）三废排量表 （3）计算原辅材料消耗定额（kg）
物理过程的物料衡算
例1 硝化混酸配制过程的物料衡算。已知混酸 组 成 为 H2SO4 46%( 质 量 百 分 比 ， 下 同 ) 、 HNO3 46%、H2O 8%，配制混酸用的原料为 92.5%的工业硫酸 、98%的硝酸及含 H2SO4 69%的硝化废酸。试通过物料衡算确定配制 1000kg 混 酸 时 各 原 料 的 用 量 。 为 简 化 计 算 ， 设原料中除水外的其它杂质可忽略不计。
3.收率（产率） 某重要产物实际收的量与投入原料计算
的理论产量之比值，也以百分率表示。
产物实际得量 Y按某一主要原料 理计 论算 产的 1量0% 0
产物收得量折算成量原料
Y
原料投入量 100%
4.选择性 各种主、副产物中，主产物所占分率。
主产物生成量折算成原 料量
反应掉原料量
100 %
例 甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反应制备三甲氧苯 甲酸工序，测得投料没食子酸（1)25.0kg，未反应的没食子酸 2.0kg，生成三甲氧苯甲酸（2）24.0kg，求选择性和收率
NO2
NHOH
电解还原
or H2/Pt-COΒιβλιοθήκη NH2 HOAcHN
CH3
OH
OH
(5-7)
2. 设备材质与形式的选择
3. 搅拌器形式与搅拌速度的考查
例: 由儿茶酚与二氯甲烷和固体烧碱在含有少 量水分的DMSO存在下，反应合成小檗碱 （berberine，黄连素，5-8）中间体胡椒环（5-9）
4. 反应条件的进一步研究
测定的数据，计算出一些不能直接测定的物料 量。利用计算结果，对生产情况进行分析和判 断，提出改进措施；也可用于检查原料利用率 和“三废”处理情况。
② 为了设计一种新的设备或装置，根据设 计任务，先作物料衡算，再经能量平衡求出设 备或过程的热负荷，从而确定设备尺寸及整个 设备流程。
二、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间
中试放大的内容是研究在一定规模设备中的操 作参数和条件的变化规律，验证实验室工艺路 线的可行性，解决在实验室阶段未能解决或尚 未发现的问题。
中试放大研究的基本方法
经验放大 经验放大是根据已有的操作经验，所建立的一些
规律，通过摸索反应器的特征，从实验室装置到 中试装置、再到车间大型装置，实现逐级放大。 这些规律大多是半定性的，是简单和粗放的定量。 经验放大是基于空时得率相等的原则，即虽然反 应规模不同，但单位时间、单位体积反应器所生 产的产品量(或处理的原料量)是相同的，通过物 料平衡，求出为完成规定的生产任务所需处理的 原料量后，得到空时得串的经验数据，即可求得 放大反应所需反应器的容积。
解：以连续精馏塔为衡 算范围,绘出物料衡算示意 图。图中F为混合液的进 料流量,D为塔顶馏出液的 流 量 ,W 为 塔 底 釜 液 的 流 量,x为苯的摩尔分率。
图中共有3股物料，3个 未知数，需列出3个独立 方程。
D, xD
F=200kmol.h-1
精 馏
xF=0.4
塔
W, xW=0.01
图2 苯和甲苯混合液精馏 过程物料衡算
HO
OH
OH
+ NaOH
3(CH3)2SO4
MeO 2
OMe OMe
+ 3CH3OSO2OH
COOH
COOH
188
212
X2.0 52.010 % 08.2 9% 2.0 5
Y25.204.021210% 083.1% 188
24.0188
21210% 093.1%
25.02.0
四、车间总收率 车间总收率为各个工序收率的乘积。
物料 流量 摩尔组 名称 /kmolh-1 成/%
物料 流量 摩尔组 名称 /kmolh-1 成/%
输 苯和
甲苯
入
混合 液
输 馏出液
80
200 苯：0.4
甲苯：0.6 出 釜液
120
苯： 0.985 甲苯： 0.015
苯：0.01 甲苯： 0.99
总计 200
总计 200
化学过程的物料衡算
例3 甲苯用浓硫酸磺化制备对甲苯磺酸。 已 知 甲 苯 的 投 料 量 为 1000kg ， 反 应 产 物 中 含对甲苯磺酸1460kg，未反应的甲苯20kg。 试分别计算甲苯的转化率、对甲苯磺酸的 收率和选择性。
物料 名称 硝酸 输
硫酸 入
废酸
总计
工业品 质量组 量/kg 成/%
469.4 HNO3：98 H2O：2 输
399.5
H2SO4：92.5
H2O：7.5 出
131.1 H2SO4：69
H2O：31
1000
物料 名称
硝化 混酸
总计
工业品 质量组 量/kg 成/%
1000
H2SO4：46 HNO3：46
1.物料衡算的基准
通常采用的基准有：
1)以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或 定型设备的物料衡算，化学制药产品的生产间歇操作 居多。
2)以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡 算。
3)以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额。
2.每年设备操作时间
车间每年设备正常开工生产的天数一般以330天计 算，其中余下的36天作为车间检修时间。
药物合成研究的三个阶段
药物合成按研究阶段大致可分为3个阶段， 其一为实验室小试阶段，即在实验室规模研究克级(到公
斤级)的产品的合成方法； 其二为中试放大阶段，对实验室的工艺进行50~100倍的