化学制药工艺学全套
化学制药工艺学——第4章
第一节 概述 第二节 外消旋体拆分 第三节 利用前手性原料制备手性药物 第四节 利用手性源制备手性药物
1
第一节 概述
一、手性药物与生物活性 手性(chirality) 一个物体不能与其镜像重 合。 手性物体与其镜像被称为对映异构体。
2
1 手性分子的构型标记法-1
①R/S (绝对构型) • 顺时针：R1>R2>R3 R构型 • 逆时针：R3>R2>R1 S构型
4
2 手性药物
定义：以单一异构体存在并注册的药物 特点：毒副作用小、使用剂量低和疗效高
5
例1 L-多巴 (L-Dopa)
活性药物是L-多巴在多巴脱羧酶催化下经脱羧 反应形成的无手性化合物多巴胺。 多巴胺不能透过血脑屏障进入作用部位，因此 L-多巴作为多巴胺的生物前体发挥作用。 多巴脱羧酶具有立体专一性，只对L-多巴发挥 脱羧催化作用。 另外D-多巴不能被人体酶代谢，在体内蓄集， 可引起粒细胞减少等严重不良反应。
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•由等量对映异构体组成的外消旋混合物是一种 低共熔混合物，两种对映异构体互相作用，使 得外消旋混合物的熔点低于任一对映异构体。 •只有外消旋混合物才能利用直接结晶法进行拆 分。
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一、结晶法拆分外消旋混合物
1 结晶法拆分外消旋混合物
在一种外消旋混合物的过饱和溶液中，直接加 入某一对映体晶种，即可得到该对映体，这种结 晶方法叫做直接结晶法。
实际工作中，损失一点产率以获得高光学纯 产物是经常采用的策略。
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例 氨基酸的拆分(生物酶催化)
动力学拆分的不利之处是需要一步额外的反 应，完成非目标立体异构体的消旋化。 在动力学拆分过程中实现非目标异构体自动 消旋化，动力学拆分的最高产率为 100% ，而 不是 50% ，那么，动力学拆分可与其它拆分方 法以及不对称合成相媲美。
化学制药工艺学
化学制药⼯艺学1、化学制药⼯业的特点。
⑴朝阳⼯业；⑵制药⼯业的发展速度往往⾼于整个⾏业的平均⽔平；⑶以新药研究与开发为基础的⼯业；⑷化学制药⼯业是利润⽐较⾼、专利保护周密、竞争激烈的⼯业。
2、什么是化学制药⼯艺学？化学制药⼯艺学是药物开发和⽣产过程中，设计和研究经济、安全、⾼效的化学合成⼯艺路线的⼀门科学；也是研究⼯艺原理和⼯业⽣产过程，制定⽣产⼯艺规程，实现化学制药⽣产过程最优化的⼀门科学。
它是培养从事化学合成药物研制、⼯艺研究及⼯业⽣产的专门⼈才的主⼲课程。
1、药物合成⼯艺路线设计的五种⽅法及特点。
P15-34⑴类型反应法：利⽤常见的典型有机化学反应与合成⽅法进⾏合成路线设计的⽅法。
类型反应法既包括各类化学结构的有机合成通法，⼜包括官能团的形成、转换或保护等合成反应。
对于有明显结构特征和官能团的化合物，可采⽤这种⽅法。
⑵分⼦对称法：对某些药物或者中间体进⾏结构剖析时，常发现存在分⼦对称性，具有分⼦对称性的化合物往往可由两个相同的分⼦经化学合成反应制得，或可以在同⼀步反应中将分⼦的相同部分同时构建起来。
⑶追溯求源法：从药物分⼦的化学结构出发，将其化学合成过程⼀步⼀步逆向推导进⾏追溯寻源的⽅法，也称倒推法。
⾸先寻找药物合成的最后⼀个结合点，考虑它的前体是什么和⽤什么反应得到，如此反复追溯求源直到最简单的化合物，即起始原料为⽌。
起始原料应该是⽅便易得、价格合理的化⼯原料或天然化合物，最后是各步反应的合理排列与完整合成路线的确⽴。
⑷模拟类推法：对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可模拟类似化合物的合成⽅法进⾏合成路线设计。
主要借鉴类似化合物合成经验和合成策略，由设想到查阅⽂献，然后经过试验改进的设计概念从⽽得到药物合成⼯艺。
⑸逐步综合法：对于较为复杂的基本⾻架结构和多功能的药物，可⽤逐步综合法。
2、平顶型反应和尖顶型反应。
P38平顶型反应：⼯艺操作条件要求不甚严格，稍有差异也不⾄于严重影响产品质量和收率，可减轻操作⼈员的劳动强度。
化学制药工艺学课件-药物合成工艺路线的设计和选择
安全风险评估与控制
进行安全风险评估，制定相应的安全 措施和应急预案，确保生产安全。
03
药物合成工艺路线的发展趋势
绿色化学合成技术
绿色化学合成技术是一种旨在减少或消除化学品生产和使用 过程中对人类健康和环境影响的合成方法。它强调使用无毒 或低毒性的原料、催化剂和溶剂，并采用节能、减排和资源 化的工艺。
化学制药工艺学课件-药 物合成工艺路线的设计和 选择
• 药物合成工艺路线的设计 • 药物合成工艺路线的选择 • 药物合成工艺路线的发展趋势 • 药物合成工艺路线实例分析
01
药物合成工艺路线的设计
药物合成工艺路线的概念
01
药物合成工艺路线：指在化学制 药过程中，将原料转化为药物的 合成途径。
02
设备需求与投资
分析不同工艺路线所需的设备和投资，选择 适合企业实际情况的工艺。
药物合成工艺路线的实施与控制
工艺流程图与操作规程
制定详细的工艺流程图和操作规程， 确保生产过程规范可控。
设备选型与维护
根据工艺需求合理选择设备，并定期 进行设备维护和保养。
质量监控与检测
建立严格的质量监控体系，对生产过 程和产品进行实时检测和质量控制。
药物合成工艺路线是药物生产的 核心，涉及原料的来源、反应条 件、操作步骤、分离纯化等多个 方面。
药物合成工艺路线的设计原则
01
02
03
04
安全性
选择对人体无害或危害较小的 原料和试剂，避免使用有毒、
有害的物质。
有效性
确保合成工艺能够高效地生产 出目标药物，具有较高的收率
和纯度。
经济性
考虑原料成本、反应条件、能 源消耗等因素，降低生产成本
计算机辅助药物设计包括：分子动力学模拟、量子化学计算、药效团模型等技术 。这些技术能够预测化合物的性质和药效，为药物设计和优化提供重要的参考依 据。同时，计算机辅助药物设计还可以降低新药研发的成本和时间，提高研发效 率。
制药工艺学第一章
制药工艺学的任务是研究药物制造过程中的基本原理、方法和技术，优化生产 工艺，提高药物质量，降低生产成本，为药物研发、生产和应用提供科学依据。
制药工艺学发展历史及现状
发展历史
制药工艺学起源于古代医药实践，随着化学、生物学、工程 学等学科的发展，逐渐形成了独立的学科体系。现代制药工 艺学经历了从经验到科学、从手工到自动化的发展历程。
制药工艺学第一章
目录
• 绪论 • 药物合成路线设计与优化 • 化学反应原理及其在制药工艺中应用 • 原料药生产工艺流程及质量控制 • 制剂生产工艺流程及质量控制 • 现代制药工艺发展趋势与挑战
01 绪论
制药工艺学定义与任务
制药工艺学定义
制药工艺学是研究药物制造过程及其相关技术的科学，涉及药物原料的提取、 合成、纯化、制剂、质量控制等方面。
原料药的定义与分类
原料药是指用于生产各类制剂的原料药物，包 括化学合成原料药、天然药物原料药等。
生产工艺流程简介
原料药的生产通常包括原料准备、化学反应、 分离纯化、干燥、包装等步骤。
工艺流程中的关键操作单元
包括反应釜、分离设备、干燥设备、包装设备等。
原料药生产关键质量控制点识别与监控
关键质量控制点的定义
可行性原则
合成路线应符合化学反应原理和实验 条件，确保反应的可行性和可重复性。
选择性原则
针对目标化合物的结构和性质，选择 合适的反应类型和条件，提高目标产 物的选择性和纯度。
经济性原则
考虑原料、试剂、溶剂等的成本和来 源，选择经济合理的合成路线。
药物合成路线优化方法与技术
反应条件优化
通过调整反应温度、压力、时间、浓度等条 件，提高反应速率和产率。
制药工艺学习题集答案
制药工艺学习题集答案Happy First, written on the morning of August 16, 2022制药工艺学一．名词解释1. 全合成：由结构较简单的化工原料经过一系列的化学合成过程制得化学合成药物;称为全合成2. 半合成：由具有一定基本结构的天然产物经过结构改造而制成化学合成药物;称为半合成..3. 邻位效应：取代基与苯环结合时;若一取代基的分子很大时;可将其邻位掩蔽;因而在进行各种化学反应时;邻位处的反应较其他位置困难..4. 药物的工艺路线：具有工业生产价值的合成路线;称为药物的合成路线..7.相转移催化剂：相转移催化剂的作用是由一相转移到另一相中进行反应..它实质上是促使一个可溶于有机溶剂的底物和一个不溶于此溶剂的离子型试剂两者之间发生反应..常用的相转移催化剂可分为鎓盐类、冠醚类及非环多醚类等三大类..8. 固定化酶：固定化酶又称水不溶性酶;它是将水溶性的酶或含酶细胞固定在某种载体上;成为不溶于水但仍具有酶活性的酶衍生物..9．“一勺烩”或“一锅煮”：对于有些生产工艺路线长;工序繁杂;占用设备多的药物生产..若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不大时;往往可以将几步反应合并;在一个反应釜内完成;中间体无需纯化而合成复杂分子;生产上习称为“一勺烩”或“一锅煮”..二．简答题1、化学制药工艺学研究的主要内容是什么答：一方面;为创新药物积极研究和开发易于组织生产、成本低廉、操作安全和环境友好的生产工艺；另一方面;要为已投产的药物不断改进工艺;特别是产量大、应用面广的品种..研究和开发更先进的新技术路线和生产工艺..3.简述鎓盐类相转移催化剂的反应机理..N+Z—结构中含有阳离子部分;便于与阴离子形成有机离答：这类催化剂R4子对或者有与反应物形成复离子的能力;因而溶于有机相;其烃基部分的碳原子数一般大于12;使形成的离子对具有亲有机溶剂的能力;其作用方式为：4.简述冠醚催化固液两相的反应机理..6.简述外消旋混合物;外消旋化合物;外消旋固体溶液的定义及其理化性质的差异..如何区分以上三种外消旋体答：外消旋混合物：纯旋光体之间的亲和力更大;左旋体与右旋体分别形成晶体外消旋化合物：与右旋体分子之间有较大亲和力;两种分子在晶胞中配对;形成计量学上的化合物晶体外消旋：纯旋光体之间;与对映体之间的亲和力比较接近;两种构型分子排列混乱三者的理化性质差异：熔点、溶解度不同区分：加入纯的对映体1熔点上升;则为外消旋混合物2熔点下降;则为外消旋化合物3熔点没有变化;则为外消旋固体溶液7.用硝基苯甲酸为原料制备盐酸普鲁卡因;单元反应有两种排列方式..判断采用那种路线有利于生产;说明原因..答；先酯化再还原..B法好..A路线中的还原一步若在电解质存在下用铁粉还原时;这芳香酸能与铁离子形成不溶性沉淀;混于铁泥中;难以分离..下一步酯化时用酸;则消耗大量的催化剂酸;使得酯化反应収率降低..B路线反应物具有酸性;有利于酯化反应速度的增加;同时2步的总収率也大大提高一．名词解释1.选择性：即各种主、副产物中;主产物所占的比率或百分数;可用符号φ表示..2. 转化率：对于某一组分A来说;生成产物所消耗掉的物料量与投入反应物料量之比简称为该组分的转化率;一般以百分率表示..3. 中试放大：中试放大是在实验室小规模生产工艺路线确定后;将以上小规模实验放大50~100倍;以验证放大生产后原工艺的可行性;保证研发和生产时工艺的一致性..4.放大效应：在未充分认识放大规律之前;由于过程规模变大造成指标不能重复的现象称为“放大现象”..一般来说;放大效应多指放大后反应状况恶化、转化率下降、选择性下降、造成收率下降或产品质量劣化的现象..5. 生化需氧量：是指在一定条件下微生物分解水中有机物时所需的氧量..常用BOD5;即5日生化需氧量;表示在20 ℃下培养5日;1L水中溶解氧的减少量..6. 化学需氧量：是指在一定条件下用强氧化剂K2Cr2O7 KMnO4使污染物氧化所消耗的氧量7. “尖顶型”反应：反应条件要求苛刻;稍有变化就会出现收率下降;副反应增多..8.“平顶型”反应：工艺操作条件要求不甚严格;稍有差异也不至于影响产品质量和收率;可减轻工人的劳动强度..9.潜手性：当一个碳原子连有两个相同和两个不同的原子或原子团时;这个碳原子则具有潜手性特征;也叫潜手性碳原子..二、简答题1、溶剂对化学反应的影响有哪些方面..答：溶剂具有不活泼性;不能与反应物或生成物发生反应；溶剂是一个稀释剂;有利于传热和散热;并使反应分子能够分布均匀、增加分子间碰撞和接触的机会;从而加速反应进程；溶剂直接影响反应速度;反应方向;反应深度;产品构型等2、中试放大的意义及目的及中试放大的主要方法..答：意义：进一步研究在一定规模的装置设备中各步反应条件变化规律;并解决小型实验所不能解决或未发现的问题..目的：验证、复审和完善实验室工艺所研究确定反应条件及研究所选定的工业化生产设备结构;材质;安排和车间布置等;为正式生产提供数据;以及物质质量和消耗等..主要方法：经验放大法;相似放大法;数学模拟放大法4. 比较活性污泥法和生物滤池法处理废水的异同点..活性污泥：活性污泥是一种绒絮状小泥粒;它是由好氧微生物及其代谢的和吸附的有机物和无机物组成的生物絮凝体..生物膜：生物膜是由废水中的胶体、细小悬浮物、溶质物质及大量微生物所组成..微生物群体所形成的一层粘膜状物即生物膜;附于载体表面;经历一个初生、生长、成熟及老化剥落的过程..生物膜吸附和氧化废水中的有机物并同废水进行物质交换;从而使废水得到净化的另一类好氧生物处理法..相同点：不同点：一、名词解释1、微生物发酵制药：通过微生物的生命活动产生和累积特定代谢产物即药物的过程称为微生物发酵制药2、细胞培养：从动物有机体中取出相关的组织;将它们分散成单个细胞;然后放在适宜的培养液中;让这些细胞生长和繁殖..3、吸附：当流体与固体颗粒;尤其是多孔性颗粒接触时;由于流体分子与固体表面分子之间的相互作用;流体中的某些组分便富集于固体表面..4、离子交换：利用离子交换剂能吸附溶液中一种离子同时放出另一种相同电荷的离子的特点;使这种交换剂和溶液之间进行的同号离子相互交换现象叫离子交换5、反应器：是用来进行化学反应或生物反应的装置;是一个为反应提供适宜的反应条件;以实现由原料转化为特定产品的设备..6、分子对称法：一些药物或中间体的分子结构具对称性;往往可采用一种主要原料经缩合偶联法合成;这种方法称为分子对称法..7、类型反应法：是指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行药物合成设计的思考方法..8、过滤：是指以某种多孔物质作为介质;在外力的作用下;流体通过介质的孔道;而使固体颗粒被截留下来;从而实现固体颗粒与流体分离目的的操作..9、离心：是利用旋转运动的离心力以及物质的沉降系数或浮力密度的差异进行分离、浓缩和提纯的一种方法..10、清浊分流：所谓的“清污”分流是指将清水一般包括冷却水、雨水、生活用水等、废水包括药物生产过程排出的各种废水分别经过各自的管路或渠道进行排泄和贮留;以利于清水的套用和废水的处理.. 二、简答题1. 氢化可的松的生产过程中;制备16α;17α-环氧黄体酮时;环氧化反应为何发生在△16双键上答：环氧反应是在碱性条件下进行反应..双烯醇酮分子结构中因C 16;C 17间的双键与C 20上羰基形成一共轭体体系;它较C 5;C 6间的双键更为活泼.. 2. 制备 17α-羟基黄体酮时;氢解除溴为什么要加入吡啶和醋酸铵 答：加入吡啶：为了防止△45双键和C 3酮基的还原;因为双键的电子易被活性镍的表面吸附而促使双键氧化;而吡啶分子中氮原子上具有未共享电子对可起到保护作用..加入醋酸铵：反应中生成的溴化氢对活性镍来说是一种毒化剂;可阻碍反应进行;醋酸铵一方面可以中和溴化氢;另一方面一边与醋酸组成缓冲溶液;调节反应pH;维持反应顺利进行..3. 拆分外消旋药物有几种方法 分别举例加以阐述..4. 写出制备氢化可的松过程中;碘代反应的机理..答：属于碱催化下的亲电取代反应..即C21位上的氢原子受C20位羰基的影响而活化..在氢氧根离子HO-作用下;C21位的α-氢原子易于离去并与HO-形成水;碘溶解在极性溶剂氯化钙-甲醇溶液中;易极化成I+-I-形式;其中I+与C21位碳发生亲电反应;生成17α-羟基-21-碘代黄体酮6. 二氯喹啉的制备;酯基的脱除和羟基的氯代哪一步先行为什么7.氯喹分子中有三个氮原子;碱性强弱次序是为什么为何制备成二磷酸盐答：N1>N3>N2对N1来说;两个乙基及异戊基的给电子诱导效应使N1上的电子云密度大为丰富;虽具有一定位阻但仍具有较强碱性；从N3来看;氮上的孤电子对不与芳杂环系共轭;且芳杂环系统的π-π共轭效应又集中于氮原子上虽有一定位阻但氮原子上电子云密度也较大;因而碱性也较大；就N2来说;氮原子的孤电子对与芳杂环系统共轭;使氮原子上电子密度降低..如将氯喹制成单磷酸盐;其溶液为碱性;不适药用；如制成三磷酸盐;因N2的碱性弱;使溶液偏酸较多;也不适合药用..故药用品为二膦酸盐..8. 氯霉素的生产工艺原理中;合成对硝基-α-溴代苯乙酮的过程中为何会出现一段诱导期在这个阶段体系中能否允许有水的存在为什么答：溴代反应产生的溴化氢是烯醇化的催化剂;由于开始反应时其量尚少;只有经过一段时间产生了足够的溴化氢后;反应才能以稳定的速率进行..不允许水存在;因为羰基与水分子缔合阻碍了酮式向烯醇式的转移;也会使诱导期延长甚至不起反应..9.简述交叉诱导结晶拆分氯霉素的原理..10. 对硝基-α-溴代苯乙酮为何不能直接用氨化法制备对硝基-α-氨基苯乙酮5.针对当前我国化学药品生产所面临的问题;如何提高我国医药企业的研发能力答：1仿制创新是必经阶段..针对当前我国化学药品生产所面临的新形势;首先在战略上要把化学药品研究从仿制为主转变到以创新为主的轨道上来..2改进创新是主要途径..目前非专利化学原料药国际市场竞争日趋剧烈;要在这一市场上取得一席之地;必须提高劳动生产率;拥有创新的先进技术路线、生产工艺和高效率的生产线;具备经济合理的生产规模;才能立于不败之地..3完全创新是发展方向..自主创新;发挥优势;有条件的领域实现原始创新;有的是在引进消化吸收基础上实现再创新;也包括用先进技术改造传统产业..。
《化学制药工艺学》教学大纲
《化学制药工艺学》教学大纲Methodology on Chemical Pharmaceutics课程编码：27A22401学分：2.0 课程类别：专业必修课计划学时：32 其中讲课：32 实验或实践：0适用专业：制药工程推荐教材：赵临襄，《化学制药工艺学》（第一版），中国医药科技出版社，2003年参考书目： 1.元英进，《现代制药工艺学》，化学工业出版社，2004年2.计志忠，《化学制药工艺学》，化学工业出版社，2002年3.陈建茹，《化学制药工艺学》（第一版），中国医药科技出版社，1996年4.张绗，杨艺虹，《绿色制药技术》，化学工业出版社， 2000年课程的教学目的与任务化学制药工艺学是药物开发和生产过程中，设计和研究经济、安全、高效的化学合成工艺路线的一门科学；也是研究工艺原理和工业生产过程，制订生产工艺规程，实现化学只要生产过程最优化的一门科学。
本课程的教学目的，是使学生在通过学习有机化学、药物合成等基础课程的基础上，学习化学合成药物生产工艺原理，工艺路线的设计、选择的基本方法和依据；了解利用多种化学设计和选择化学合成药物工艺路线，制定生产工艺规程，掌握化学合成药物生产工艺研究的基本理论和方法。
通过本课程的学习培养学生分析、推理和解决实际问题的能力，为后续专业课的学习以及日后参加实际工作打下坚实基础。
课程的基本要求1.了解制药工业的现状和化学制药工业的特点；2.熟悉化学合成药物工艺路线的设计方法及选择与评价；3.熟练掌握化学合成药物工艺研究技术，反应条件与影响因素；4.了解手性药物的发展动向，掌握手性药物的制备技术；5.掌握中试放大的研究方法和研究内容，了解生产工艺规程的内容和作用；6.了解化学制药与环境保护的关系，掌握“三废”处理的常规方法。
各章节授课内容、教学方法及学时分配建议第一章：绪论建议学时：2 [教学目的与要求] 了解化学制药工艺学的研究对象和化学制药工业的特点；化学制药工业在化学工业中的地位和国内外发展现状、趋势。
化学制药工艺学ChemicalPharmaceuticalTechnology
化学制药工业的特点
品种多，更新快； 生产工艺复杂，原辅料多，而产量小； 质量要求严格； 间歇式生产方式为主； 原辅材料和中间体易燃、易爆、有毒性； “三废” 多，且成份复杂，危害环境。
Section 1 CPT 的研究对象和内容 一、 二、 三、 四、 什么是化学制药工艺学 化学制药工艺学研究的内容 化学合成药物的生产特点 本课程学习应掌握的内容
4、制定产品的生产工艺规程
在车间试生产若干批号，稳定后；
制定出该产品的 生产工艺规程。
三、合成药物的生产特点
1. 2. 3. 4. 5. 品种多、更新快； 生产工艺复杂； 需要的原辅材料多； 产量一般不大，基本采用间歇生产方式； 产品质量要求严格。
为保证药品安全性和有效性，世界卫生组织提出一 个原则性实施方案：《药品生产和质量管理规范》
二、我国化学制药工业现状、发展
和前景
（一）我国医药工业的发展进程与成就回顾 2000年医药工业总产值为2332亿元，医药商业销售 总额完成1509亿元。 我国能生产化学原料药达1500余种24大类，总产量 达43万吨，化学原料药产量仅次于美国占世界第二 位。 医药制剂生产发展迅速，规格品种繁多，能生产 34 个剂型4000余个品种。
新药研究和开发的主要内容－2
4）应用生物技术开发新的生化药品；
5 ）现有药物的药剂学开发（新辅料、新剂型、 新的给药系统和复方制剂）；
6）新技术路线和新工艺的开发。
新药：医药市场的支撑点
近年开发成功的可获得巨额利润的新药。 Eg: 抢仿药物的研制。 新药：未在本国上市的药物 包括：新化学实体, 新剂型, 新组方, 新用 途, 新化学实体（new chemical entities， NCEs）, 具有特定生物活性的新化合物
化学制药工艺学
单元反应的分类-3
• 根据反应机理分类： • 单分子反应（一级反应）：只有一个分子参与反应。公式：-
dc/dt=kc如：热分解反应、异构化反应和分子重排反应 • 双分子反应（二级反应）：两分子碰撞时相互作用发生的反应。
公式：-dc/dt=kCACB如：加成反应、取代反应和消除反应 • 零级反应：反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它因素影响的
• 中试放大是确定生产工艺的重要环节； • 工业化考察实验室工作报告、优化； • 生产车间的设计、施工安装， • “三废处理” • 中间体质量控制； • 制定产品质量要求和工艺操作规程；
4、制定产品的生产工艺规程
• 在车间试生产若干批号，稳定后； • 制定出该产品的 生产工艺规程。
三、合成药物的生产特点
写出——调查报告， 并进行信息搜集工作，
创造性的设计 及选择出工艺路线。
2、实验室工艺研究
考察
单元反应；
操作方法；
工艺技术条件；
设备要求；
劳动保护；
安全生产及“三废”防治；
分析 数据的分析、优化和整理，
完成各项工作指标；
总结 最后形成——实验室工作报告。
单元反应的分类-1
• 基元反应：反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反 应。
二、化学制药工艺学研究的内容
1、制定出药物及其工艺路线(包括仿制药物和创新 药物) 研究方案；
2、开展实验室工艺研究； 3、中试放大确定生产工艺的工业化生产线； 4、制定出该产品的生产工艺规程。
内容
研究方案
实验室研究
中试放大
生产工艺规 程
1、制定出药物及其工艺路线研究方案
依据—— 遴选药物周密的调查研究
CPT 的相关学科
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卤甲基化 胺甲基化
羟甲基化
1 2
3
第一步：氯甲基化 第二步：克莱门森还原
方法1：卤甲基化
一勺烩法
Mannich反应
方法2：胺甲基化
方法3：羟甲基化
羟甲基化生产成本比 其他两种方法要低， 收率也比较高，可以 达到90%以上是国内 外主要采用的生产路 线。
1 ⊙概述
2 ⊙混合生育酚的提取工艺
内
二、VE的生理作用与应用
1、VE的生理作用
2、VE的应用
药品
·心脑血管 ·肿瘤 ·内分泌 ·妇女疾病
食品
·抗氧化剂 ·食品添加剂
化妆品
·美容护肤 ·预防衰老
三、生育酚的提取方法 1、生育酚的分布与来源
2、提取工艺
食用油精炼
提取方法 脱臭馏出物
转型反应 混合生育酚
α-生育酚
立体构型保持 生物活性保持
3 ⊙转型反应工艺原理及其过程
容
4 ⊙精制工艺
5 ⊙副产物的综合利用与溶剂的回收
第四节 精制工艺
一、液固制备色谱体系的理论基础
1、色谱装置的大小分类
1）分析规模制备色谱 2）实验室规模制备色谱 3）大型工业色谱
建立在实验室分析仪器之上 色谱柱在超负荷条件下工作
2、相平衡常数
1）溶质在固定相和流动相间不断的分配并达到平衡，属于动态平衡，反映 各组分在固定相中的保留能力。 2）溶质与固定相亲和力小，保留时间短，反之，就长。
2 ⊙混合生育酚的提取工艺
内
3 ⊙转型反应工艺原理及其过程
容
4 ⊙精制工艺
5 ⊙副产物的综合利用与溶剂的回收
第三节 非a-生育酚的转型反应工艺原理及其过程
5
CH3
HO
H3C
7
CH3
O CH3
H CH3
H CH3
CH3 CH3
将其他类型的生育酚5或者7为上引入甲基，转换成a-生育酚
一、转型方法及其选择
(2) 薄层层析色谱 薄层色谱摸索的条件未必一定能适合制备色谱。
CH3 CH3
VE (生育三烯酚)
一、结构特征与生物活性
1、天然提取的生育酚仅含d-构型，有旋光性。 2、人工合成的生育酚都是dl-α-生育酚，无旋光性，且生物活性不如天然提取物。 3、d-α-生育酚是维生素E类物质中生物活性最高的一种。 4、它们结构的差别在于苯环上甲基数目不同和脂肪链上不饱和双键。 5、自然界中以含饱和碳链的生育酚占大多数。
4、分离度、分离速度和分离样品量之间的关系
1）分析型液相色谱 分离度和分离速度是其主要要求，应尽量降低进样量。
2）制备色谱 进样量大，同时损失了分离度和分离速度。
二、固定相和流动相的选择
1、固定相的选择
硅胶是最为常用的吸附剂，因其价格低廉而应用最广。
2、流动相的选择 (1) 溶剂的溶剂强度参数（表示溶剂分子与固定相的亲和能力）
第9章 d-α-生育酚的生产工艺原理
1 ⊙概述
2 ⊙混合生育酚的提取工艺
内
3 ⊙转型反应工艺原理及其过程
容
4 ⊙精制工艺
5 ⊙副产物的综合利用与溶剂的回收
第一节 概 述
背景介绍
CH3
HO
H CH3
H3C
CH3
O CH3
α-生育酚
H CH3
CH3 HO
CH3
O CH3
H CH3
H CH3
β-生育酚
CH3 HO
H3C
CH3
O CH3
H CH3
CH3 HO
α-生育三烯酚
H CH3
CH3
O CH3
β-生育三烯酚
H CH3 H CH3
CH3 CH3
CH3 CH3
VE (生育三烯酚)
HO
H3C
CH3
O CH3
H CH3
H CH3
γ-生育三烯酚
HO
H CH3
CH3
O CH3
δ-生育三烯酚
H CH3
CH3 CH3
精制提纯
1 ⊙概述
2 ⊙混合生育酚的提取工艺
内
3 ⊙转型反应工艺原理及其过程
容
4 ⊙精制工艺
5 ⊙副产物的综合利用与溶剂的回收
第二节 混合生育酚的提取工艺
1、溶剂萃取法
（1）工艺原理
（2）工艺流程
植物油脱臭馏出物
生育酚
脂肪酸
甘油酯
甾醇
热的石油醚 溶解
用甲醇进行萃取
分液
石油醚层
甲醇层
冷却 过滤
析晶 甾醇和游离脂肪酸
滤液
蒸馏
混合生育酚
（3）工艺评价 ① 该方法的优点是什么？ ② 该方法的缺点是什么？
2、化学预处理法
生育酚的提取工艺
酯化法
化学预处 理法
皂化法
酶法 络合法
（1）酯化法
脱臭馏出物中脂肪酸与醇反 应转变成酯，利用其酯的沸 点与生育酚沸点的差异，采 用真空蒸馏的方法进行分离， 以达到除掉馏出物中脂肪酸 的目的。
（2）皂化法
在碱性条件下，脱臭馏出 物中游离脂肪酸及甘油酯 发生皂化反应，使之转化 为脂肪酸盐，从而除去大 部分游离脂肪酸及甘油酯。
（3）络合法
循环使用
脱臭馏出物
加尿素 乙醇
游离酸-尿素络合物
加水
除去大量的脂肪酸！
水相 尿素
油相 脂肪酸 回收
（4）酶法
①工艺原理
②工艺评价
3、蒸馏法
（1）真空蒸馏（属于普通蒸馏，压力低于660Pa）
3、进样量
制备色谱与分析色谱相比，最突出的特点是进样量大。
1）对峰形的影响
2）对分离度的影响
① 热力学平衡
容量因子和分离因子反应了组分的保留性质和色谱峰的 相对位置，其取决于组分、流动相、固定相的性质以及 温度条件
② 动力学因素
在热力学上认为可行的色谱分离，由于色谱峰在通过色谱柱时的 扩展，组分有可能分不开。色谱峰的扩展反映了动力学因素， 导致分离度下降。理论塔板数控制了色谱峰的扩展程度。
用于经化学处理后的料液，比如脂肪酸酯、甘油酯等,提高生育酚的 含量。 （2）分子蒸馏（0.13Pa下，低温蒸馏）
可以处理经酯化或者不经酯化后的脱臭馏出物。
4、吸附和离子交换法
酯化—蒸馏法处理后的物料
含生育酚52.6%
正己烷溶解 加入硅胶
生育酚吸附在硅胶上
加乙醇 解吸
生育酚粗提物
蒸出乙醇
常用的吸附剂有： 硅胶 活性炭 活性氧化铝
CH3 CH3
CH3 CH3
VE (生育酚)
通常所称的生育酚包含自然界 存在的生育酚和生育三烯酚。 一共八种同系物。
它们都是苯并二氢吡喃醇， 即色满醇的衍生物。
VE (生育酚)
HO
H3C
CH3
O CH3
H CH3
γ-生育酚
H CH3
HO H CH3
O
CH3
CH3
δ-生育酚
H CH3
CH3 CH3
CH3 CH3
讨论：它们的吸附原理？
生育酚浓缩物
纯度98%，回收率92%
菜籽油脱臭馏出物150g
甲酯化反应
甲酯化产物
强碱性离Байду номын сангаас交换柱
乙酸-甲苯解吸
含生育酚5.6%
讨论： 1）强碱性离子交换树脂的吸附原理？ 2）为何要对馏出物进行甲酯化？
生育酚产品
回收率73.6%
5、层析法
6、超临界萃取法
实例分析：
1 ⊙概述